硝酸酯类药物.ppt

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1、,硝酸酯类药物在冠心病中的应用 (硝酸酯在心血管疾病中应用的专家共识),1846年：意大利的化学家Ascanio Sobrero首先合成NTG -1867年： 瑞典的化学家和实业家Alfred Nobel建立自己的化工厂 -1867年 爱丁堡的T.Lander Brunton报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛 作用（Lancet July27,1867） - 1879年： 伦敦的William Murrell第一个用NTG在临床治疗心绞痛 （Lancet Jan128,1879） 1947年：第一个ISDN在瑞典上市 1978年：第一个5-ISMN ”elantan ” long 上市 1987年：才

2、发现此类药物是通过释放NO来介导药理学作用,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制: 外源性的NO供体,有机硝酸盐,R-O-NO2,NO,R-S-N=O,L-精氨酸,NO,（内源性）,NO受体,鸟苷酸 环化酶,GTP,cGMP,与巯基-SH结合,血管平滑肌细胞内Ca2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制 Ca2+ 内流 减少细胞内 Ca2+释放 增加细胞内 Ca2+排出,血管腔,内皮细胞,平滑肌 细胞,硝酸盐,硝酸盐,各种肽类,可溶性 鸟苷酸环化酶,硝普钠,乙酰 胆碱,组胺,5-羟色胺,代谢物,聚集的血小板,Nitrates are endotheli

3、um-independent vasodilators 硝酸酯类药物是非内皮依赖性的血管扩张剂 - 正常血管 - 内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，LVEDP - 回心血量下降 - 心室容积下降 - 左心室灌注压、收缩压下降 - 心室壁张力下降（心肌需氧量的决定因素） - 心肌前负荷下降 心肌氧需求量（MVO2）,硝酸酯: 剂量依赖性的血管舒张效应,中剂量：选择性扩张心外膜下大的冠脉输送血管 - 心肌缺血区小动脉因代谢产物堆积而极度扩张 - 有利于血液向缺血区的流动，增加灌注与供氧 - 扩张侧枝血管 - 有利于血液经侧枝更

4、多地分流至缺血区 - 避免“窃血”现象 血流的重新分布: 改善缺血区灌注,硝酸酯剂量依赖性的血管舒张效应,大剂量：阻力小动脉扩张 BP - 心脏后负荷下降 - 心肌氧需求量进一步下降（MVO2） 伴随的负效应 - 反射性心动过速和心肌收缩力增加 - 增加氧耗量,硝酸酯的有益临床作用,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷 促进血流向易于缺血的心内膜下分布，改善缺血区血供 改善中心动脉的顺应性 改善LV 重塑 抑制血小板聚集 抑制白细胞黏附于血管内皮 降低血管内皮细胞的氧化张力 抗LDL脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G. et al: 120 years of Nitrate Therap

5、y,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,硝酸甘油（nitroglycerin, NTG）： 二硝酸异山梨酯（isosorbide dinitrate, ISDN）：消心痛，异舒吉 单硝酸异山梨酯（isosorbide mononitrate, ISMN）：依姆多 鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定 戊四硝酯（pentaerythrityl tetranitrate, PET）：已很少应用,常见硝酸酯类药物的药理学特性,药物名称 常用剂量(mg) 起效时间(min) 药效维持时间 舌下含服NTG 0.3-0.6 2-5 20-30 min 舌下含服ISDN 2.5-10.0

6、 5-20 45-120 min 口服ISDN 10 - 60 bid, tid 15-45 2-6 h 口服ISDN-SR 80 -120 qd 60-90 10-14 h 口服ISMN 20 bid 30-60 3-6 h 口服ISMN-SR 60 -120 qd 60-90 10-14 h,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位 - 急性冠脉综合征（ACS） - 稳定性心绞痛,临床治疗的着眼点,Immediate goal: 急性期治疗 Longer-term goal: 长期治疗,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物的在急诊治疗时的I 类推荐： - 进行

7、性缺血：舌下含服 NTG: 0.4mg 0.4mg 0.4mg 然后评估静脉用药的必要性 - 对进行性缺血、高血压和肺充血的病人予以NTG静脉治疗 起始剂量：5-10g/min(非吸附性输液器)； 25g/min(聚乙烯输液器) 递增剂量：5-20g /min（每3-5min递增一次） 剂量调整的参考：缺血症状的改善及血压效应,AHA/ACC Guidelines,5min,5min,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量； - 若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应； - 一旦出现部分血压效应，则增加剂量幅度

8、减小并延长增加剂量时限； - 既往血压正常患者，SBP降至110mmHg；或基础为高血压者， 平均MBP下降已超过25%，则不应再递增剂量； - 常用的最大剂量200g/min； - 若缺血症状或体征消失达12-24小时，即应逐渐减少静脉剂量， 并向口服药过渡,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项： - 连续静脉给药24小时，即产生耐药性； - 若需连续24小时以上静点，则应小剂量间断给药 - 若缺血症状或体征消失，持续静脉使用NTG是不正确的； - 若在连续使用静脉NTG过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可 恢复药物反应；症状

9、控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期 - 对稳定的患者，持续静脉NTG24小时内，即过渡为非耐药制剂的 口服药,AHA/ACC Guidelines,AHA/ACC的ACS 治疗指南,急性期的抗缺血和抗心绞痛治疗 硝酸酯药物在住院治疗中的推荐： - 最初48小时内，对持续缺血、高血压和心衰的病人予以静脉治疗， 但应同时合用降低病死率的药物-阻滞剂和ACEI等（I-B） - 48小时后，对复发缺血、持续心衰的病人仍应予以静脉、口服或局部 的硝酸酯药物，但仍需与-阻滞剂和ACEI等合用（II-B） - 24小时或48小时后，对无缺血复发或持续缺血及心衰的病人， 使用硝酸酯仍可能获益，只是也许获益

10、幅度较小, 在目前实践中难于 确定（II-b） - SBP90mmHg、右室梗死者不宜使用硝酸酯 (III-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯治疗可否改善心梗预后,J Am Coll Cardiol, 2004; 44:632-634,支持 1988年Yusuf等.荟萃分析死亡率降低35%. GISSI-3亚组分析70岁老人和妇女死亡率降低,不支持 GISSI-3 ISIS-4 死亡率降低无统计学意义 但是： 对照组硝酸酯60% 频繁给药 观察时间5周,77000例,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 2003-2006-2007,ACC/AHA/ESC/中华医学会心血管学分会/中

11、华心血管病杂志编委会,AHA/ACC的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防MI和死亡，减轻症状的药物推荐 - 无禁忌症使用阿斯匹林（I-A） - 无论之前有无MI，只要无禁忌症，-阻滞剂作为首要选择 (I-A) - 糖尿病和/或LV失调的所有CAD病人，用ACEI (I-A) - 有CAD的病人，使用降LDL-胆固醇的药物（I-A） - 舌下含服或喷用NTG，用于即刻终止心绞痛发作 (I-B) - -阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状 (I-B) - 单用-阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯 (I-B) - 若-阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代 (

12、I-C),AHA/ACC Guidelines,硝酸酯类的作用： - 血管扩张效应：心脏前、后负荷和LV舒张末期容积 下降，心肌氧耗量下降 - 扩张冠脉，改善侧枝循环 硝酸酯类的副作用 - 增加交感紧张度 - 引起反射性心动过速,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,-受体阻滞剂的副作用： - 显著减慢心率后，可能增加LV容量 舒张末期压力和室壁张力 - 心肌需氧量增加,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,www.americanheart.org,稳定性心绞痛诊疗指南(ESC 2

13、006),降低症状和缺血的药物 - 短效/长效硝酸酯类 (IB) - - 受体拮抗剂 (IA) - 钙通道阻滞剂 (IC) - 钾通道开放剂/窦房结阻滞剂 (IIa) 改善预后的药物 - 阿司匹林(IA)、 - 他汀类(IA)、 - ACEI(IA)、 - 口服-受体阻滞剂(IA),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007),使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(I-B) 使用-受体阻滞剂并逐步增加至最大耐受剂量，选择的剂型及给药次数应能24小时抗心肌缺血(I-A) 当不能耐受-受体阻滞剂或-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，可使用钙拮抗剂(I-A)

14、、长效硝酸酯类(I-C)或尼可地尔(I-C)作为减轻症状的治疗药物 当-受体阻滞剂作为初始治疗药物效果不满意时，联合使用长效二氢吡啶类钙拮抗剂或长效硝酸酯(I-B) 合并高血压的冠心病患者可应用长效钙拮抗剂作为初始治疗药物(I-B),当使用长效钙拮抗剂单一治疗或联合受体阻 滞剂治疗效果不理想时，将长效钙拮抗剂换用或加用长效硝酸酯类或尼可地尔，使用硝酸酯类，应注意避免耐药性产生 (IIa-C),慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007),无症状性心肌缺血（SI）的临床意义,缺少胸痛不能排除缺血性心脏病 无症状缺血可以由生理或心理压力诱导，也可以无任何明显激发因素

15、 无症状性缺血的临床意义与症状性缺血相似 Framingham 研究显示约一半的心梗患者为无症状或未被患者所识别 常见于老年、糖尿病、女性和/或既往有心衰 无症状性MI住院期死亡率比有症状者高2.2倍 高度警惕无法解释的呼吸困难,冠心病普遍存在心绞痛和无痛缺血,欧洲心脏调查 European Heart Journal 2006 5619例冠脉造影明确诊断冠心病：53%有稳定心绞痛 无症状心肌缺血（SI)：大约一半心绞痛病人有SI 经过治疗的心绞痛病人：大约1/3或1/4有SI,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,200,400,600,800,1000,1200,1400,S

16、I,无SI,无心血管死亡生存概率,至Holter,P=0.002,SI 患者心血管死亡率增加,International Journal of Cardiology 71 (1999) 167178,慢性稳定性心绞痛诊断与治疗指南 (2006 ESC/中华心血管分会2007),对无症状冠心病患者使用无创方法进行诊断与危险 分层的建议同慢性稳定性心绞痛 对确定的无症状冠心病患者应使用药物治疗预防心 肌梗死或死亡，并治疗相关危险因素，其治疗建议 同慢性稳定性心绞痛 对慢性稳定性心绞痛患者血管重建改善预后的建议 也可适用于无症状冠心病患者，但目前尚缺乏直接 证据,硝酸酯类临床应用中的主要问题 -头痛

17、 - 耐药性,硝酸盐的头痛问题,发生率20-30%，头痛是硝酸盐起作用的一个标志 头痛与剂量有关，长期使用可逐渐消失。因此，初始治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量 阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用 为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益 头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失,NEJM 98, 338:520 Physicians Desk Reference. 50 ed, 1996:1323-5,每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval” - 偏心给药，如

18、: 消心痛 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00 - 11:00 - 15:00 - 19:00 - 7:00 5-ISMN普通剂型（欣康 20mg bid）：两次给药间隔7 h 第一天 间隔 14 h 第二天 8:00 - -14:00 - - 8:00 - 或采用更先进的剂型,如何克服硝酸酯类药物的耐药性,心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高/青光眼 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 血管迷走反射：低血压、晕厥,临床其他需注意的问题,