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1、第三篇 中枢神经及 传入神经药理学,第14章 镇静催眠药和抗焦虑药,镇静催眠药是指对中枢神经 系统具有选择性抑制作用，能引 起镇静和催眠的药物。,能引起近似生理睡眠的药 物叫做催眠药，小剂量催眠药 仅引起安静或嗜睡状态，表现 为镇静作用，二者之间无明显 界限，不同的只是剂量。,抗焦虑药是指能解除兴奋、 不安等焦虑症状以及相应的躯 体症状的药物。,常用药物有三类：苯二氮卓类、巴比妥类、其他类。,苯二氮卓类 benzodiazepines,BDZs,氯氮卓 chlordiazepoxide 氯硝西泮 clonazepam 地西泮 diazepam 氟西泮 flurazepam 硝西泮 nitraz
2、epam 三唑仑 triazolam,地西泮（diazepam） 又称安定（valium） 作用及应用 1.抗焦虑 小于镇静剂量即有，可消除焦虑以及因其而引起的胃肠功能紊乱或失眠等症状。,2.镇静催眠 缩短入睡时间， 延长睡眠时间。 对睡眠时相的影响是：缩短快 动眼睡眠和深睡眠，与巴比妥类比 较，其缩短快动眼睡眠的作用弱， 故停药后的 “反跳” 现象轻。,可用于麻醉前和心脏电击复律 前给药，以消除恐惧，利于治疗。,BDZs 的优点： 安全。对呼吸影响小，大剂量也不引起麻醉； 对肝药酶无诱导作用，耐受性轻； 停药后快动眼睡眠的反跳现象轻； 嗜睡、运动失调等不良反应轻。,3.抗惊厥抗癫痫 iV是治
3、疗癫痫持续状态的首选；治疗破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热惊厥。 4.中枢性肌松作用 可用于脑血管意外或脊髓损伤时的肌强直；也用于缓解关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查所致的肌肉痉挛 。,作用原理 脑内有地西泮结 合的位点 BDZ 受体，其分布与 GABAA 受体一致，GABAA 受体与CI- 通道偶联，GABAA 受体兴奋时 CI- 通道开放，CI-内流使膜电位超极 化，产生突触后抑制效应。,BDZs 与 GABA 结合于同一 GABAA 受体CI- 通道复合物，使 GABA与结合部位的亲和力增加，使 CI- 通道的开放频率加速，从而增 加了突触后抑制效应。,致焦虑肽DBI （地西泮结合抑制因子
4、 diazepam binding inhibitor） DBI 结合在 GABAA 受体 BDZ 结合部位，产生的效应与 BDZs 的 效应相反，是抑制 GABA 开放 CI- 通道，引起焦虑和惊厥。又称 BDZ 受体的反相激动剂。,体内过程吸收好，血浆蛋白结合率 高，经肝药酶转化为具有活性的代谢产 物，且半衰期长，连续应用注意药物及 其活性代谢产物在体内蓄积。 不良反应 嗜睡、乏力、头昏， 可影响技巧性操作和驾驶安全； 静脉注射过快能抑制呼吸和循环 功能，老年人和心肺功能低下者慎用；, 长期用药可产生依赖性，突然 停药有戒断症状：失眠、兴奋、焦虑、 震颤，甚至惊厥； 过量急性中毒引起运动功
5、能失 调，谵语、昏迷和呼吸抑制，一般不 会危及生命；但应用地西泮期间过量 饮酒或应用其他中枢抑制药则加重中 毒症状，招致死亡。,氯氮卓（chlordiazepoxide） 也称利眠宁（librium） 其活性代谢产物的 t也长，为60 小时，久用有蓄积，用于焦虑症、神 经官能症、失眠和戒酒后症状的控制。 氟西泮（flurazepam） 其活性代谢产物的 t40100 h， 属长效类。,硝西泮（nitrazepam） 除用于失 眠外，可治疗癫痫，尤适用于婴儿痉 挛及肌阵挛性发作， 氯硝西泮（clonazepam） 是最强的 抗癫痫药物之一，主要用于治疗癫痫 和惊厥。iV治疗癫痫持续状态。 艾司唑
6、仑（estazolam）也称舒乐安 定，咪达唑仑（midazolam）也称速安 眠，二药均用于失眠、焦虑和麻醉前 给药。,三唑仑（triazolam） 镇静催眠作 用显著，在BDZs中其效价强，代谢快。 作用特点：速效、强效、极少蓄积。,BDZ受体拮抗剂氟马西尼 （flumazenil） 与BDZs竞争BDZ受体，也拮抗DBI 的效应。口服吸收好，首过效应明显， F 仅 20%，通常 iV 给药。临床主要用 于BDZs 过量引起的中枢深度抑制。,巴比妥类（barbiturates）,代表药： 苯巴比妥（phenobarbital ） 长效 异戊巴比妥（amobarbutal） 中效 司可巴比妥
7、（secobarbital） 短效 硫贲妥（thiopental） 超短效,体内过程 在巴比妥类中，以 phenobarbital 脂溶性低，故吸收慢、 显效慢、主要经肾排出，持续时间长； Thiopental脂溶性最高，快速吸收入脑 发挥作用，并快速再分布到全身，尤其 是脂肪组织，使血药浓度迅速降低，作 用持续时间短。 phenobarbital为弱酸性药，碱化 尿液可加速其排泄。是中毒抢救的措施。,药理作用 特点：巴比妥类药随着用 药剂量的逐渐增加，其对中枢抑制的程度 和范围逐渐加深和扩大，相继出现镇静、 催眠、抗惊厥、麻醉，直至麻痹生命中枢 而致死亡。 催眠作用：缩短入睡时间，减少觉醒
8、次数。对睡眠时相的影响：缩短快动眼睡 眠作用明显，故 久用停药后“反跳”现象 明显。,作用机制 与GABAA 受体CI- 通道复合物上的 结合位点相结合，促进 GABA与受体结合， 延长 CI- 通道开放时间，使CI-内流 膜电位超极化 兴奋性； 在麻醉浓度抑制 Na通道； 在镇静催眠剂量选择性抑制脑干网 状结构上行激活系统，降低皮层兴奋性。,应用 1. 镇静催眠 主要作为配伍应用。如拮 抗氨茶碱、麻黄素的中枢兴奋作用；增强 镇痛药的疗效； 2. 抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫、 药物中毒所致惊厥； 3. 抗癫痫 4. 麻醉和麻醉前给药 thiopetal作为麻 醉和诱导麻醉。,不良反应和注意
9、事项 1.作为催眠药应用时，有“宿醉”现象。 偶见过敏反应，如剥脱性皮炎； 2.是肝药酶的诱导剂，加速自身代谢， 也加速其他伍用药物的代谢； 3.严重肺功能不全、支气管哮喘、颅 脑损伤致呼吸抑制者禁用。,其他镇静催眠药和抗焦虑药,水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收快，催眠作用强，无宿 醉现象。主要用于顽固性失眠，大剂 量用于抗惊厥。口服刺激性大，恶心、 呕吐。用时稀释成10%溶液，肛门灌肠 给药。,丁螺环酮（buspirone） 新型抗焦虑药。 与 BDZs 相比，无催眠、抗惊厥和 中枢肌松作用，需用一周的时间方能有 稳定的抗焦虑作用。其作用机制与GABA 系统无直接关系，是5-HT1A受体的部分 激动剂。,佐匹克隆（zopiclone） 化学结构 非BDZ类，具有镇静、催眠、抗焦虑和 抗惊厥作用。作用于 GABAA 受体CI- 通道复合物，其结合位点与 BDZs 不 同。催眠的特点是入睡快，延长睡眠 时间，轻度减少快动眼睡眠，显著增 加深睡眠。哺乳期禁用，肝肾功能低 下者慎用。,