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1、,消化道肿瘤合并恶性腹水诊治新进展,哈尔滨医科大学附属肿瘤医院 白玉贤,恶性腹水为进展期恶性肿瘤侵袭和转移的一个突出临床表现，严重影响患者的生存质量、危及患者的生命，一旦形成，预后很差。尤其是消化道肿瘤合并恶性腹水，中位生存期大约数周至数月，其治疗也成为临床医生很为棘手的问题。近年来，对于腹水的形成机制及诊断治疗倍受关注。,主要内容,恶性腹水形成原因及机制 恶性腹水的诊断与鉴别诊断 恶性腹水的治疗 展望,恶性腹水 形成原因及机制,恶性腹水,肿瘤病人的免 疫力下降,低蛋白血症,膈下淋巴管被肿瘤细胞阻塞，淋巴丛引流下降,VEGF（vascular endothelial growth factor
2、） 血管内皮生长因子,VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管生成最重要、作用最强的促进因子之一。 恶性腹水为肿瘤细胞腹膜腔浸润和转移突出的临床表现，而肿瘤的生长与发展取决于血管生成。 Yeo等在动物模型中发现,恶性腹水的生成量与腹水中VEGF 质量浓度呈正相关. 同时，有研究显示：VEGF的表达可显示肿瘤生物学特性,许多肿瘤的腹膜转移依赖于VEGF水平,抑制VEGF及其受体(受体FLT-1和KDR/F1k-1)表达可以抑制肿瘤生长、转移和腹水形成。,这些实验表明VEGF与腹水形成有一定关系，作用机制可能如下： 1）VEGF通过与血管内皮细胞的直接作用，发挥强大的血管活性效应，增加微血管的通透性，致使
3、液体滤过增加及腹腔胶体渗透压增加； 2）VEGF促使新生血管形成，使滤过面积增加；前者为促使腹水形成的基本因素。,MMPS（the matris metalloproteinase） 基质金属蛋白酶,MMPS是具有高度同源性的能降解基底膜的水解酶类，是一类锌离子依赖的细胞外蛋白水解酶; 它可降解细胞外基质这一阻滞屏障，继而引发肿瘤的侵袭转移，并诱导新生血管形成; 孙晓敏等3研究发现肝硬化腹水与结核性腹水均未检测到MMP-2和MMP-9;恶性腹水MMP-2检出率为87. 0%显著高于腹水常规检查( P 0.01)。,有报道MMP-2 在肿瘤细胞腹膜入侵中起明显作用； MMPs抑制剂抑制恶性腹水形
4、成可能与其抑制肿瘤的腹膜转移、血管形成及血管入侵有关 。,临床上，引起腹水的恶性肿瘤30%54%为卵巢癌,胃肠道肿瘤，胰腺癌，肝癌，腹膜间皮瘤等引起亦常见，15%20%原发灶不明。原发灶不同，其作用机制及治疗有很大不同。故恶性腹水的诊断与鉴别诊断很重要。,诊断与鉴别诊断,确定腹水的存在已非难事，而要对腹水尽早作出正确的病因诊断,必须掌握熟练的腹水诊断程序和正确的诊断基本思路。,对于通过详细询问病史，仔细体格检查，腹水常规检查仍难以诊断的腹水，一直是困惑临床医生的难题.,众所周知，腹水的脱落细胞学检查是诊断恶性腹水的“金标准”,特异性100%，而其敏感性不足50% 。,鉴于此，近年来多种生化指标
5、的检测，流式细胞仪，腹腔镜的联合使用，增加了腹水的诊断率，有助于寻找判断恶性腹水形成来源。,生物学分子指标检测,MMPS VEGF CD44 整合素 端粒酶 TNF CEA CA199,腹膜转移是一个多步骤复杂的过程，包括细胞粘附，基质降解及新的转移灶的形成。腹膜转移发生的初始阶段, CD44和整合素介导的黏附过程发挥了重要作用。 VEGF是调控恶性胸腹水发展的关键介质, 它能特异性地作用于血管内皮细胞, 促进血管内皮细胞的增殖, 并增加微血管与小静脉血管的通透性。,国内外已有多项研究表明联合检测血清和/或腹水和/或术中腹腔灌洗液多项肿瘤标志物及酶类可提高诊断恶性腹水的敏感性,尤其对那些影像学
6、阴性及未能行病理检查的患者,更有临床意义。但是敏感性高、特异性强、诊断准确的鉴别腹水性质的标记物尚在进一步探索中。,流式细胞仪,流式细胞仪用于腹水检查主要在DNA含量分析、肿瘤细胞抗原的测定、淋巴细胞的免疫表型分析三个方面。DNA含量分析现研究应用的比较多。 研究发现DNA异倍体用于恶性胸腔积液诊断的特异性较高,大多数在90%以上,而敏感性为51% 80%。,与细胞学检查联合应用的敏感性和特异性能分别为98. 5%和100%。而且,DNA图像细胞术还有助于区分恶性间皮瘤细胞和反应性间皮胞。 翟志敏应用流式细胞术检测腹水中DNA 含量,发现其敏感性、特异性和准确性均优于腹水CEA 和CA199诊
7、断。,腹腔镜的应用,腹腔镜检查对腹水病因的诊断具有非常重要的价值,尤其对腹腔肿瘤的诊断,腹腔镜检查是一种极其有效的方法。 腹腔镜具有直观、高清晰度，创伤小的特点。 腹腔镜可以直接观察腹腔内组织,在无损伤钳的帮助下基本可以暴露整个网膜及肠系膜面,腹腔镜的放大作用,能发现直径12mm 的粟粒样结节,对微小病灶分辨率较B超、CT、MR高。,Agresta F认为即使单纯腹腔镜直视下观察,确诊率也高达74.3%.。另外腹腔镜还可以直视活检，不但能发现微小病灶,准确切取可疑组织，大大提高了确诊率,而且还可以避免损伤正常的脏器。 有文献报道,对不明原因的腹水,诊断性腹腔镜确诊率高达82 % ,特别对于结核
8、和肿瘤不能依靠常规手段加以鉴别时。 因此,可以说腹腔镜探查术是一种安全、有效的诊断方法。,恶性腹水的治疗,消化道肿瘤的病人，一旦形成腹水，通常被认为疾病的终末期。基于此，大多临床医生认为控制腹水的主要目的为减轻病人的痛苦，提高生活质量。目前，临床上常见的治疗手段如：穿刺排液，利尿剂的使用，腹腔静脉分流术（PVS），相对早期的姑息手术，腹腔内化疗，热化疗，免疫治疗等,腹水治疗,常规治疗,腹腔静脉分流术,全身化疗,腔内化疗,相对早期的姑息手术,射频透热治疗，热灌注,腹水的治疗手段,判断的标准包括以下几点： 腹水的减少量 脱落细胞的转阴; 通过摄片观察治疗前后腹膜瘤 最长径缩小50。,评估腹膜肿瘤反
9、应性,（一）常规治疗：利尿，限制钠、水，穿 刺排液,恶性腹水患者出现腹内压增高症状后可以给与利尿，穿刺排液使其腹胀、恶心、呼吸困难症状暂时缓解。 Gough et al.指出对于腹水病人，反复穿刺排液在延长患者的生存期和提高生活质量方面，可以达到腹腔静脉分流术的效果。,但是反复查穿刺排液可能引起感染，电解质紊乱，有效循环血容量，低蛋白等风险 所以我们在临床上更推荐超声引导下中心静脉导管置管引流，根据患者全身情况调整排液量，排液速度，同时监测电解质及补充白蛋白等。,（二）腹腔内化疗 (intraperitoneal chemotherapy),腔内化疗应用于临床治疗的理论基础: 选择分子量大，亲
10、脂性低的化疗药物，其通过血-腹膜屏障的扩散率低，药物的清除率降低,从而在腹腔内有较高、恒定、持久的药物浓度且分布均匀; 药物经门静脉入肝脏,可以预防和杀伤肿瘤的肝转移; 药物经淋巴管吸收对腹腔内有残留的转移淋巴结发挥抗癌作用； 药物经肝脏的首过消除作用，入体循环量减少,全身毒副作用轻微,从而可以酌情加大药物剂量。,目前应用于腔内化疗的药物很多： DDP；5-Fu； 新型的紫杉醇系列； 草酸铂； 盐酸依立替康,（三）腹腔热灌注治疗、射频透热治疗,其应用的理论基础是： 多数肿瘤细胞致死温度的临界点为43，当温度41通过其物理作用直接破坏肿瘤血管,导致癌细胞死亡; 热疗可明显提高腹腔内药物对细胞膜的
11、通透性, 对肿瘤组织穿透能力较单纯腔内化疗要高，增强药物的细胞毒作用； 热疗可以明显改善机体细胞免疫功能,增强NK细胞活力,提高CD4 + / CD8 + 比例,明显提高生存率。 热疗可杀伤G0期(静止期)细胞,而G0期细胞对化疗不敏感,加温改变了细胞膜的稳定状态,增强了细胞膜对药物的吸收和渗透, 热疗与化疗在杀伤肿瘤细胞上有互补作用。,（四）腹腔免疫化疗,免疫治疗因具有独特的抗肿瘤免疫活性应用于癌性腹水的控制,已在大量的基础研究和临床研究得到广泛的证实。 目前临床较多且证明是有效的有：IL-2、TNF、肿瘤浸润性淋巴细胞TIL（Tumor infiltration lymphocyte）、沙培林等。,随着免疫制剂的使用，人们发现联合免疫化疗要优于单纯的免疫治疗或是腔内化疗，二者有协同增效作用。可能机制： 抗肿瘤生物免疫调节剂可增强化学药物的抗肿瘤免疫活性,并提高机体对化学药物毒副作用的耐受性； 改变了肿瘤细胞对化学药物的通透性和肿瘤抗原对BMR的敏感性。,展 望,寻找理想的肿瘤标志物 探索更加有效治疗方案 更早期的预测腹膜微转移及腹水形成 寻找一些针对性的靶点药物,Thank You !,