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1、常见自身免疫性疾病的药物治疗,自身免疫性疾病是指机体对自身抗原产生免疫反应而导致自身组织损伤所引起的疾病。 共同特点： 病因大多不明，女性多于男性； 血液中存在高效价自身抗体和/或致敏的自身免疫反应淋巴细胞； 病程反复，呈慢性迁延的过程； 有明显的家族倾向性； 可在实验动物中复制出疾病模型。,类风湿关节炎 (Rheumatoid Arthritis RA),概 述,RA：一种主要侵犯周围关节的全身性自身免疫性疾病 临床特征：慢性、对称性、多关节炎，严重时可造成关节畸形 基本病理改变：滑膜炎（ synovitis）,患病率0.320.36%, 低于欧美白人1 好发于中年女性 成人任何年龄均可发病
2、， 3045岁最常见 男女之比 1：24,概 述,尚未完全明确 遗传易感性: 同卵孪生共同患病机会为27%左右,双卵孪生为5%； HLA-DR4，DQ 感染因素： 改变滑膜或淋巴细胞的基因表达及其性能 活化各种免疫细胞产生抗体并释放细胞因子 分子模拟学说 3 性激素：,病因,发病机制,某种抗原,吞噬 消化,递呈 T细胞,巨噬细胞,B细胞,IL-1 TNF,IL-2 r-干扰素,类风湿因子,激活,IL1 促进花生四烯酸代谢、激活胶原酶和破骨细胞 TNF a 直接参与炎症过程，破坏关节软骨和骨 IFN-r和IL2 促进巨噬细胞的增殖 IL2 促进淋巴细胞的增殖,CD4+T细胞,浆细胞,诱发炎症,1
3、、关节表现 ( Articular Manifestations) 2 、关节外表现 (Extra-Articular Manifestations),临床表现（clinical manifestion）,、关节表现,表现在一些特有关节 关节受累呈对称性（symmetric ） 主要侵犯腕（wrists） 、掌指关节metacarpophalangeal (MCP) joints 、近端指间关节proximal interphalangeal (PIP) joints ， 其次是足趾(feet)、膝(knees)、踝(ankles) 、肘(elbows)、髋、肩、颞颌关节等。 远端指间关节di
4、stal interphalangeal (DIP) joints 很少受累,、关节表现,1. 晨僵 (Morning Stiffness) 出现于95的RA患者中，晨僵持续的时间和关节病变的程度成正比，可作为观察疾病活动性的指标之一。,、关节表现,1.2 肿胀和疼痛 (Swelling and Pain) 呈持续性、对称性、反复发作性，疼痛关节常伴有压痛 关节肿 关节腔积液、周围软组织炎、滑膜炎 软组织肿胀为早期表现，在近端指间关节典型的呈梭型肿胀（fusiform or spindle-shaped enlargement ） 关节活动受限,呈梭形肿胀,由于关节积液和滑膜炎引起的, 是类风
5、湿关节炎的特征性改变,关节表现-肿胀(Swelling),、关节表现,1.3 关节畸形 （Deformity） 尺侧偏斜和半脱位（ Ulnar deviation andsubluxation） 天鹅颈 （Swan-neck deformity） 纽扣花 （boutonniere deformity） 肌肉萎缩（Muscle atrophy ）,关节表现-畸形(Deformity),左手MCP尺侧偏斜、半脱位, 双手背肌有肌肉萎缩,第、手指关节天鹅颈样畸形 第 纽扣花样畸形,关节表现-畸形(Deformity),关节表现-畸形(Deformity),、关节表现,1.4 关节功能障碍 级：能照常
6、进行日常生活和各项工作 级：可进行一般的日常生活和某种职业工作， 但对参与其它项目活动受限。 级：可进行一般的日常生活，但参与某种职业 工作或与其它项目活动受限。 级：日常生活的自理和参与工作的能力均受限。,、关节表现,1.5 关节X线检查 对诊断、分期、监测病情变化以及疗效的判定均有重要意义。 期 关节端骨质疏松 期 关节间隙狭窄 期 出现骨质破坏 期 关节半脱位、纤维性或骨性强直,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 类风湿结节 (2030) （rheumatoid nodules）,出现于2030的患者，主要出现于关节隆突部位和受压部位之皮下，如
7、前臂、肘鹰嘴突附近、枕和跟腱。表明疾病活动。,类风湿结节 （rheumatoid nodules）,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 血管炎（Vasculitis） 重症RA表现之一,Episcleritis is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.,Vasculitis,vasculitis,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),. 肺,pulmonary interstitial fibrosis,Large
8、nodules are seen in the pulmonary,关节外表现(Extra-Articular Manifestations),2. 其它系统 如：心、肾、胃肠、神经、血液等 干燥综合征 约3040，口干、眼干不著,实验室检查,血象 轻中度贫血、疾病活动时血小板可升高 血沉、C反应蛋白 疾病活动时升高，无特异性。 类风湿因子、抗角蛋白抗体（AKA）、抗环氨酸多肽抗体（CCP）,治 疗,控制关节炎症，缓解症状 保持关节功能，防止畸形 促进关节修复，改善关节功能 早期诊断，早期治疗 联合用药 功能锻炼,治疗目的,治疗原则,药物治疗,改善症状抗风湿药 （symptom modifyi
9、ng anti-rheumatic drugs, SM-ARDs) 非甾体抗炎药(nonsteroidal anti-inflammatory drugs NSAIDs ) 糖皮质激素（glucocorticoid） 慢作用抗风湿药 （ DMARD /免疫抑制剂） 控制疾病的抗风湿治疗药 （disease controlling anti-rheumatic therapy，DC-ART） 迄今尚无有效的DC-ART药物,药物治疗机制及选用,、非甾体抗炎药（NSAIDs） 机制：环氧化酶抑制剂 具有退热、止痛、抗炎、消肿作用。 不良反应：胃肠反应（糜烂、溃疡、出血穿孔） 外周血细胞减少 出血
10、肾、肝损害 哮喘等。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与传统的NSAIDs比，能明显减少胃肠道不良反应 目前常用：布洛芬、双氯芬酸、美洛昔康、 COX-2选择抑制剂等。 重要原则：不联合应用，只有在一种NSAIDs足量使用12周无效后才更改为另一种。 对症治疗 可缓解关节疼痛及晨僵，不能更改病程和预防关节破坏,NSAIDs作用机制,感染或理化因素,细胞膜,花生四烯酸,磷脂酶A2,皮质激素,脂氧合酶,白细胞,血小板,羟基二十四碳四烯酸,白三烯,环氧合酶,NSAIDs,内过氧化物酶 (PGG2 PGH2),前列环素 (PGI2),前列腺素 (PGE1、PGE2),血检素A2 （TXA2）,维护肾及
11、血小板功能,保护胃、十二指肠粘膜,炎症、疼痛,抗炎 镇痛 胃肠毒性肾毒性,90年代初对COX-1和COX-2的认识：,花生四烯酸,COX-2产生,COX-1生成,内毒素 细胞因子 分裂素,糖皮质激素NSAID s,炎症部位 巨噬细胞 滑膜细胞 内皮细胞 软骨细胞 肠癌细胞,胃粘膜 小肠 肾脏 血小板,炎症反应,生理作用,激活,抑制,近期发现提示：,COX-1：a.不仅是生理酶，也是诱导酶；b.它参与炎症并有加重炎症的作用；c.它不是唯一产生胃保护性酶，单纯缺乏也不足以引起胃病变；d.COX-1对正常的生长和发育不是主要的。 COX-2：a.不仅是诱导酶，同样是胃肠、肾和心肺组织的生理酶；b.维
12、持粘膜的完整性及对受损粘膜的修复；c.维护肾的正常发育、稳定肾内环境，维持肾血流和调节水钠平衡；d.维护心肺功能。e.同时有致炎和抗炎的功能。,药物治疗机制及选用,、糖皮质激素 抗炎 迅速减轻关节肿痛，不能阻止病情进展。 适应症 .改善生活质量（小剂量泼尼松每日10-15mg） .严重血管炎 .局部应用。 （重症患者，剂量视病情而调整） 桥梁 可作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或疗效不满意时的短期措施。 重视副作用 须纠正单用激素的倾向，不能长期大量应用。,糖皮质激素作用机理,、慢作用抗风湿药（SAARD / DMARD /免疫抑制剂） 作用机制较复杂 较NSAIDs发挥作用慢，临床症状
13、的明显改善大约需1-6个月，故又称慢作用药(SAARD) 目前控制RA的主要药物，有改善、延缓和阻止病情进展作用，故又称改变病情药 （disease modifying anti-rheumatic drugs ，DMARD) 通过影响RA的不同病理过程，有控制病情进展的可能。 一般首选甲氨蝶呤（MTX）,药物治疗机制及选用,机理：抑制二氢叶酸还原酶，影响DNA合成。 起效：23周 用法：每周一次，每次1015mg。 副作用：不大，个别人恶心、过敏,甲氨蝶呤MTX ： 是治疗RA的首选药物,SAARD的重要作用机制,DMARDs联合用药方案,MTX+柳氮磺吡啶 MTX+羟氯喹 MTX+环磷酰胺
14、 MTX+青霉胺 MTX+金诺芬 MTX+硫唑嘌呤 MTX+植物药（雷公藤多甙、白芍总苷） 如MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs 早期DMARDs联合治疗是减少致残的关键,金字塔方案 下台阶桥方案 锯齿模式,RA常用药物治疗方案,金字塔方案（Therapeutic pyranid）,RA滑膜炎及关节损害主要集中在疾病最初两年内发生，此方案不仅不能治愈疾病，反而延误治疗时机。,下台阶桥方案,锯齿模式,治疗药物的相互作用,糖皮质激素与MTX合用可加重后者的毒性作用 糖皮质激素联用可提高免疫抑制作用 NSAIDs可抑制MTX肾排泄，增加MTX毒性,生物制剂及展望,TNF-拮抗剂 ： i
15、nfliximab（Remicade）单克隆抗体 etanercept（Enbrel）可溶性受体融合蛋白 IL-1拮抗剂：Anakinra 受体拮抗剂 CD20：单抗 Note：感染、停药后反复 展望：干细胞移植 基因治疗,系统性红斑狼疮 (Systemic Lupus Erythematosus ,SLE), 概 念 病因和发病机制 病 理 临床表现 实验室检查 诊断与鉴别诊断 治疗与预后,是一种累及全身多个系统的自身免疫性疾病， 血清中出现多种自身抗体。 发病率 70/10万 男女之比 1：710,概 念,二、病因和发病机制 (Pathogeny and Pathogenesis),免疫学
16、异常,病因和发病机制 ?,环境,多种自身抗体,雌激素,遗传,病 因 （） 遗传因素（多基因病）,1.遗传易感性 同卵双胎，共患SLE几率25% 70%， 5 10倍于异卵双胎。 SLE患者的第一代亲属，发病率 5，8倍于正 常人家庭。 2.基因与自身抗体、临床亚型及疾病严重程度有关： HLA-DQB1与抗ds-DNA有关 HLA-DQW6与抗Sm抗体相关,病 因 （二） 环境因素,1. 紫外线 光敏感现象：皮疹加重，疾病复发或恶化 上皮细胞凋亡 新抗原暴露自身Ab 2.药物性狼疮 芳香族胺基团或联胺基团 如肼苯达嗪、青霉胺、磺胺 等SLE应慎用之。 3. 感染 尤其是病毒感染 分子模拟或超抗原
17、，破坏自身耐受,病 因 （三） 性激素,女性占90 好发于育龄期女性，雌激素水平增高，泌乳素水平增高，导致妊娠后期和产后哺乳期病情加重 高峰年龄为2040岁,T cells活化 异常Th1 Th2 ？,B cells 活化 增殖,自身抗体(ANA Anti-dsDNA,等),免疫复合物形成和沉积,血管炎,注：Th2 产生大量刺激 B细胞的细胞因子,发病机制,抗原,尚不清楚，上述原因引起体内免疫功能异常,三、临 床 表 现 (Clinical situation),临床表现复杂多样 可损害任何系统、脏器、组织 起病情况: 隐匿起病 轻型突变重型 多系统受累 (多种自身抗体 免疫复合物介导的血管炎
18、),(一)全 身 表 现,发热： 低中度热 (病情活动与感染鉴别) 疲乏、体重下降： 常见，但临床常被忽视 往往早于其它症状 常是狼疮活动先兆,（二）皮肤与粘膜损害 （出现）,颊部蝶形红斑 盘状红斑 光敏感 口腔或鼻溃疡 脱发 甲周红斑,结节性红斑 网状青斑 雷诺现象,颊 部 红 斑 (Malar rash),SLE最具特征性改变 30%-60% 红色或暗红色， 过鼻梁，不侵犯 鼻唇沟。有光过敏。,盘 状 红 斑 (Discoid rash),SLE中15%-30% 圆形或椭圆型， 边缘凸起，有鳞屑。,光 敏 感 (Photosensitivity),日晒后 发病 复发 系统损害加重,口腔溃疡
19、 (Oral ulcers),口腔溃疡或粘膜糜烂伴明显水肿，提示SLE进行加重 免疫抑制剂和/或抗生素治疗后，注意真菌感染,脱 发,指 趾 端 红 斑 掌红斑,手足血管炎 (vasculitis),手指坏疽(gangrene),手足血管炎,甲周红斑,（三）关节和肌肉,95关节痛/关节炎，但非侵蚀性、非畸形 有时可酷似RA 注意无菌性股骨头坏死 肌痛 肌无力 肌酶增高,（四）肾脏损害(LN) SLE最具有特征受累的脏器,临床发生率5070 肾活检显示几乎100 不少患者以肾炎为首发表现 肾功能衰竭为主要死因之一,狼疮性肾炎（ lupus nephritis， LN）,持续蛋白尿为最常见临床表现、
20、 血尿、管型尿、肾功能衰竭 肾炎型： 水肿、蛋白尿、血尿、高血压 肾病综合征：大量蛋白尿、高度水肿、 高脂血症、低蛋白血症 晚期尿毒症,（五）心血管病变（5）,常有心包炎 可有心肌炎、心律失常，重者可伴心功能不全，为预后不良指征 疣状心内膜炎，可脱落引起栓塞 可有冠状动脉受累， 表现为心绞痛、 甚至心肌梗塞,（六）肺部病变,胸膜炎 狼疮肺炎：发热、干咳、ARDS 肺间质性病变,（七）神经系统（） 神经精神性狼疮 （ neuropsychiatric lupus,NP-SLE）,轻： 头痛 性格改变 记忆力减退 或认知功能障碍,重： 脑血管意外 昏迷 癫痫持续状态 脊髓横贯性损伤,脑血管炎是病变
21、的基础 多表现为癫痫和精神症状,（八）消化系统病变,恶心、呕吐、腹泻、腹痛、便秘 肝酶增高常见 肠系膜血管炎，表现类似急腹症 蛋白丢失性肠炎，引起低蛋白血症 可并发胰腺炎,(九)血液系统（50%）,三系均可减少 以白细胞常见约占40 血小板减少（20%），可为首发或严重表现 贫血：溶血性贫血,（十）SLE与妊娠,SLE不影响生育能力。 易发生流产、早产、死胎和胎儿宫内发育迟缓。 妊娠期和产后易使病情复发或加重。 应在病情缓解且停用免疫抑制剂一年后妊娠；并加强监护。,实验室检查,ESR ，Ig，C3、C4。 ANA、抗ds-DNA、抗Sm、ACA阳性。 尿蛋白、红细胞、管型尿等。 血常规：贫血、
22、白细胞减少、血小板减少等。,SLE分型, 轻型：实验室检查符合狼疮表现，症状较轻，无重要脏器损伤者。 重型：活动程度较高，脏器损伤明显，实验室检查明显异常，病情较重者。 急性暴发性危重SLE：病情突然恶化，持续高热，有急性肾衰竭、狼疮脑病癫痫发作、心肌损害、血液危象等表现。,四、治 疗 （Treatment ）,治疗原则, 不能根治，合理治疗可缓解；宜早诊断、早治疗。 治疗目的：维持重要脏器功能，防止重要器官损伤。 个体化用药，权衡风险/效益,药物治疗,不同药物作用机制不同。 主要有：控制炎症反应 免疫抑制 免疫调节 对症治疗,治疗机制,药物治疗,轻型SLE： 皮疹、关节症状： 泼尼松软膏外用
23、 羟氯喹 200400mg，qdBid 非甾体抗炎药：双氯芬酸、美洛昔康等。 中小剂量糖皮质激素口服（泼尼松0.5mg/kg/d） 必要时免疫抑制剂：CTX、AZA、LEF等。,治疗药物选用,药物治疗,重型SLE 诱导缓解：迅速控制病情，阻止或逆转内脏损害，力求疾病完全缓解。可用大剂量泼尼松或泼尼松龙联合以下药物： 环磷酰胺 0.51.0g/，q34W6次，以后每3月一次. 硫唑嘌呤 2mg/kg/d，口服 环孢素 5mg/kg/d，分2次服用 其他：MMF、LEF、雷公藤多甙等。,治疗药物选用,药物治疗,重型SLE 巩固治疗：用最少剂量的药物防止疾病复发，尽可能使病人维持在“无病状态”。 小
24、剂量糖皮质激素（泼尼松7.520mg）和硫唑嘌呤 50100mg 维持；亦可用HCQ、MTX等。,治疗药物选用,药物治疗,暴发性危重SLE 激素冲击疗法：甲泼尼松龙 1000mg ivgtt qd3 环磷酰胺冲击疗法：CTX 1016mg/kg，每24W冲击 1次，6次后改为每3月1次，至活动静止后1年。 静脉丙种球蛋白冲击疗法：400mg/kg/d，静脉滴注， 35d。 对症治疗：抗癫痫，抗心衰，透析治疗等。,治疗药物选用,环磷酰胺（Cyclophosphamide,CTX）,治疗重症SLE的最有效药物之一。 有效诱导疾病缓解，阻止和逆转病变发展，改善远期预后，尤其对肾损害。 用法：0.51
25、.0/m2 ，34周一次，可联合其他免疫抑制剂治疗（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、长春新碱等 ），定期检测血常规（WBC3.0109/L时，暂停使用）。 不良反应：胃肠道反应、脱发、肝损害、骨髓抑制、性腺损害等。,药物治疗,特殊患者的用药： SLE合并妊娠： 忌用含有雌激素的避孕药。 有习惯流产或ACA阳性者：阿司匹林、IVIG。 可用泼尼松，但慎用地塞米松和倍他米松。 必要时可用HCQ， AZA ；禁用CTX、MTX、MMF。,治疗药物选用,FDA发布了妊娠期抗风湿药的分类标准。 A类: 经过大量严格控制的试验而未发现对胎儿有不良影 响。 B类: 动物研究提示有风险,但人体观察未见不良反应,或 动物研
26、究虽为阴性,但缺乏足够的人体观察资料。 C类: 缺乏人体观察资料,动物研究为阳性或缺如。 D类: 调查资料或药物上市后资料表明有胎儿毒性。 X类: 动物研究或人体观察或调查资料或上市后资料表明 对胎儿的毒性明显超过对妊娠妇女的益处。,狼疮肾炎患者妊娠期药物使用,药物 妊娠期用药是否安全 用药建议及可能的风险 糖皮质激素 是 , B 可致妊娠糖尿病和羊膜早破发病率增高 环磷酰胺 否 , D 流产和胎儿发育异常发病率升高 硫唑嘌呤 是 , D 妊娠前应用硫唑嘌呤替代麦考酚酯可使 患者病情获得很好的控制 吗替麦考酚酯 否, C 可致胎儿唇、腭和耳发育异常，患者需 于妊娠前6周停药 羟氯喹 是 , C
27、 撤药引起疾病复发 环孢素 是 , C 可能与产妇胆汁淤积发生有关 他克莫司 是 可能引起妊娠糖尿病发病率增高 利妥昔单抗 否 , C 可清除胎儿正常B细胞；目前尚缺乏相 关研究数据,注：硫唑嘌呤能通过胎盘,但胎肝缺乏次黄苷酸焦磷酸化酶,不能将硫唑嘌呤转化为活性产物,因此胎儿应不受影响。因此,若妊娠妇女确实需要硫唑嘌呤治疗控制病情活动,可以谨慎使用。,药物治疗,特殊患者的用药： 老年SLE患者的用药 并发消化道、肾疾患，慎用NSAIDs，如必要宜选COX-2抑制剂。 糖皮质激素易出现继发性糖尿病、高血压，应及时监测血糖、血压。,治疗药物选用,特殊治疗,血浆置换 干细胞移植 治疗展望：生物治疗：利妥昔等。 基因治疗：如将编码人类白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1ra）的逆转录病毒载体导入患者 体内，在体内进行大量表达IL-1ra起到治疗作用。,thank you,