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1、H型高血压的防治进展,徐希平 深圳大学生物医药研究所 美国伊利诺伊大学公共卫生学院,2007年,脑卒中发生率以每年8.7%的速度增加,亚太NO1,2020年,脑卒中280万,脑卒中达370万,脑卒中：我国重大的公共卫生问题,8.7%/年,2008国际“卒中”杂志上发表的中国-MONICA-北京调查结果,从 “单纯追求降压达标” 到 “优化联合控制多重危险因素”,从 “降压是硬道理” 到 “减少心脑血管事件是硬道理”,有效控制“H型”高血压-预防卒中新思路 胡大一，徐希平 (中华内科杂志2008；vol.47;No.12),伴有同型半胱氨酸升高的高血压患者定义为”H型”高血压。 Hyperten
2、sive patients, co-morbid with elevated plasma homocysteine (Hcy) levels, are defined as H-type hypertension.,OUTLINES,Hcy与脑卒中的关联 补充叶酸与脑卒中预防 北美国家强化叶酸预防脑卒中的证据 大型RCT研究引起的争议 Meta分析和争议的化解 高血压和高Hcy在增加脑卒中风险中的协同作用 脑卒中多重危险因素的控制 中美在心脑血管疾病预防策略上的差异性 MTHFR与脑卒中风险预测和个体化预防医学 依那普利叶酸片预防脑卒中的大型四期临床研究,Hcy 与脑卒中和冠心病事件显著相关
3、,BMJ,2002;325;1202-1206,HCY与心血管事件线性相关,JAMA.2004；7；11-24,在我国安庆的研究：高Hcy增加中国人群心脑血管事件、脑卒中的风险,研究目的： 评价我国人群高Hcy与心脑血管事件的关联 高血压与高Hcy对心脑血管事件的联合作用 MTHFR基因型、高Hcy血症对心脑血管事件发生的修饰作用 方法： 巢式病例对照（1995-2006） 人群：安庆地区，39165人 平均随访期：6.2年 病例：随访中发生心脑血管事件存活或死亡的病人 对照：按照年龄、性别、入组时间进行配对,Li J et al. 2009 (paper under review),谷物中叶
4、酸强化研究,强制执行叶酸强化的国家 美国、加拿大。开始时间：1998年 无叶酸强化但其他条件相当的国家/地区作为对照 英格兰、威尔士 美国卒中死亡率 1990 1997年 每年下降0.3； 1999 2002年 每年下降2.9（P0.0005）； 加拿大卒中死亡率 1990 1997年 每年下降1.0； 1999 2002年 每年下降5.4（P0.0001）。 英格兰和威尔士卒中死亡率变化不明显 结论：叶酸强化、降低Hcy能够降低脑卒中死亡,Circulation. 2006;113:1335-1343.,北美食品中强制添加叶酸 显著降低脑卒中死亡率（女性）,Circulation. 2006
5、;113:1335-1343.,NORVIT 研究: 主要终点事件（复合心血管事件）,Bnaa KH et al. N Engl J Med 2006; available at: http:/www.nejm.org.,NORVIT 研究结论:补充叶酸可能增加心血管事件风险,HOPE-2 研究 主要终点事件（复合心血管事件） Folic acid, vitamin B6 and B12 supplementation vs placebo,The Heart Outcomes Prevention Evaluation (HOPE) 2 Investigators. N Engl J Med
6、 2006; available at: http:/www.nejm.org.,HOPE2研究结论:补充叶酸不能够降低心血管事件风险,Comments on NORVIT Study （The Norwegian Vitamin Trial） 2X2 Factor Analysis Folic acid + B12 B6 Folic acid +B6+B12 Placebo Follow-up duration: 40 months in average Major Endpoint : Non-fatal and fatal myocardial infraction and stroke
7、 events Findings: In follow-up study, placebo group showed similar probabilities in major endpoints to those in folic acid group and In folic acid plus B6 group, major end-points showed increasing trend than that in placebo group,N Engl J Med 2006;354:1578-88.,NORVIT 研究剖析,关于NORVIT的点评 22析因设计 叶酸B12 B6
8、 叶酸B6+B12 安慰剂 随访时间: 平均40月 主要终点: 非致命性和致命性的心肌梗死以及卒中的复合事件 结果 在随访中，安慰剂组主要终点事件与叶酸组及维生素B6组相似 在叶酸加B6组，主要终点事件与安慰剂组比较有增加的趋势,NORVIT研究结果讨论,结果提示将B6与叶酸/B12同时服用可能有副作用 主要终点发生率组间没有差异 整个试验期间只观察到98例脑卒中，而且分成四组，试验把握度严重不足 加用叶酸的两组脑卒中发生率（49/1872, 2.6%）低于安慰剂组（27/943, 2.9%），但没有统计学差异 （右图是复合终点）,NORVIT 数据再分析研究结论： 没有依据表明单纯补充叶酸会
9、增加心血管事件风险 大剂量叶酸/B12与B6长期联用有可能增加心血管事件风险,N Engl J Med. 2006;355:207-209,HOPE2主要结果,N Engl J Med 2006;354.,5522例有心血管疾病史或糖尿病/动脉粥样硬化等危险因素 随机、双盲、安慰剂对照，随访5年 治疗组： 2.5mg 叶酸、50-mg VB6和1mg VB12 主要结果： 主要终点复合事件两组间无显著差异 治疗组卒中发生的相对风险较安慰剂组降低25%（p=0.03）,补充叶酸预防脑卒中疗效:荟萃分析,目标研究的标准筛选流程,308项备选相关目标文献 PubMed (1966Jan-2006Ju
10、ly-2007Apr),15项全文评选目标文献 Randomized Controlled Trails,8 项纳入荟萃分析目标文献,文献摘要审查 除外293 项 （非随机对照试验设计、非心血管观察结局、 干预措施没有叶酸（盐）,终点例数审查 除外7项 重复报道项；非脑血管病终点报道项； 中风发病例数过少项,Liem et al 593,Lonn et al 5522,Bonaa et al 2815,Zoungas et 315,Wrone et al 510,Righetti etal 88,Mark et al 3318,Toole et al 3680,荟萃分析确认叶酸预防脑卒中有效,
11、Wang et al. Lancet 2007; 369: 1876-82,荟萃分析确认 补充叶酸与降低脑卒中发病风险存在因果关系,补充叶酸干预时间-降低脑卒中发病风险有线性特征 在没有实行谷物强化叶酸地区，补充叶酸和预防中风疗效明显好于强化地区 补充叶酸降低同型半胱氨酸效果与中风发生风险呈负相关关系；这种剂量-反应关系进一步证明，同型半胱氨酸下降可以作为中风风险下降的一个中间环节（surrogate）的生物标记物 对于无中风史的研究对象，补充叶酸可以显著降低其中风发病的风险补充叶酸可以用于脑卒中一级预防,HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义,全部卒中,25%,Stro
12、ke. 2009;40 (4):1-9,致残性卒中,HOPE2数据再分析确认 叶酸对各类脑卒中一级预防的重大意义,Stroke. 2009;40 (4):1-9,最新报道,3318例受试者， 治疗组：每日叶酸800gVB6 6mgVB1218 g其他维生素多种金属元素 对照组：安慰剂 随访 6年 治疗组脑血管疾病死亡减少37 RR=0.63, CI 0.37-1.07,Am J Epidemiol. 1996;143:658,我国林县RCT研究结果,37%,亚太地区脑卒中发生率 (2002),脑卒中预防在我国的重大公共卫生意义,1.Hcy与叶酸水平数据分别来自HOPE-2和依叶注册临床试验,2
13、.N Engl J Med 2006;354.,3.JAMA. 2003;289:2363-2369,4. 北京大学学报(医学版) 2007;(39) 614-618,与HOPE2基线叶酸水平比较,HOPE2基线血清叶酸水平均值为27.6 nmol/L 佛力II期基线血清叶酸水平均值为13.6 nmol/L 二者相差一倍以上,与HOPE2基线Hcy水平比较,HOPE2基线tHcy均值12.2 mol/L 佛力II期基线tHcy均值15.1 mol/L， 差距为2.9 mol/L,HOPE2基线tHcy水平 12.1,我国Hcy平均水平高于西方人群,基于强制性补充叶酸，北美许多研究中患者HCY、
14、叶酸、B12、B6基本处于正常水平； Indians：血浆同型半胱氨酸水平19.8mol/L; 高同型半胱氨酸率77%; Chinese：血浆同型半胱氨酸水平15.1mol/L; 高同型半胱氨酸率74.8%,N Engl J Med. 2006； 13:206,Hcy升高加重高血压病人 心脑血管并发症危险,Graham IM et al. JAMA. 1997;277:1775-1781,中国人群研究同样表明： HCY +高血压 双重危险因素显著增加国人脑卒中事件,Huo Y et al. 2008 (paper under review),绝大部分高血压患者伴有其它危险因素,4 or ove
15、r 12%,3: 20%,None: 17%,1: 27%,Woman,2: 24%,4 or over 8 %,3: 22%,None: 19%,1 :26%,Man,2: 25%,Am J Hypertens 2000; 13 (Suppl 1):S3S10,我国高血压患者75%伴有HCY增高,91%,63%,75%,中华内科杂志2008；vol.47;No.12 北京大学学报（医学版）2007；（39)614-618,降压，降脂在预防 心血管事件中的协同作用,“Because CVD risk factors interact with each other, moderate redu
16、ctions in several risk factors can be more effective than major reductions in one” ,Eur Heart J. 2004;25:484-491. Lancet. 2005;365:434-441.,降压+降低Hcy是预防卒中的最佳策略,来自Polypill的概念 不同危险因素对IHD和卒中的作用强度不同 降压药与叶酸的复方，可以减少卒中72%,BMJ 2003;326;1419,ACEI与叶酸在心脑血管事件 预防中的协同作用,JAMA. 2008 May 7;299(17):2027-36.,WAFACS, n=
17、5442，7.3 yrs of follow-up； The combination of ACEI and folic acid further reduced CVD events by 19%.,Responders,Non-Responders,Toxic Responders,Individual Difference of Drug Responses,Patients Treated with the Same Medication,Often Unpredictable!,药物基因组学研究,Genes? Environment?,Adverse Drug Reaction,MT
18、HFR C677T Genotypes Frequency and Relation with Hcy in Chinese,Cell Biochem Funct. 2008;26:352-8; Hypertens Res 2007; 30: 585592; Arch Med Res. 2008;39(1):125-30.; Mol Genet Metab. 2001 Jun;73:188-95,MTHFR C677T TT Genotypes,Li et al, under review (2008),Effect of The Enalapril/Folic Acid Tablets on
19、 Hypertension or HHcy by the MTHFR C677T Genotypes,The greatest reduction was in TT group.,CC CT TT MTHFR C677T Genotypes,Percent reduction in hypertension or HHcy,Li et al, under review,依那普利叶酸片,降低tHcy水平,降血压,升高叶酸水平,显著降低,脑卒中,MTHFRC677T,依那普利叶酸片与依那普利用于 伴随同型半胱氨酸升高的原发性高血压病人脑卒中预防的 多中心随机双盲对照研究,China Stroke
20、 Prevention Trial (CSPT) 胡大一 MD， FACC,Enalapril-folic-acid or Enalapril for Essential Hypertension with Hyperhomocysteinemia in Stroke Prevention, a Multi-center, Double-blind RCT in China.,简介 针对我国自主研发创新产品和当前最热门的临床课题， 我国有自主知识产权创新药上市后RCT里程碑式的研究 拟全国300家三甲医院，开展依那普利叶酸片多中心IV期临床评价研究 入选15000例H型高血压(伴随Hcy升高的
21、原发性高血压)受试者 以临床脑血管事件硬终点为主要疗效标准，观察期间约4年（发生1000例脑血管事件为止） 评价依叶长期服用对中国人群预防其它CVD终点的优势 严格RCT设计，依照国际规范实施 主要论文将在国际最权威医学杂志发表 为中国人群心脑血管病多重防治干预策略提供循证医学证据 为ACEI类药物联合用药研究、修订我国CVDs防治指南提供依据,临床试验设计方案,15,000例中轻度 高血压患者 （tHCY10mol/L) (男性50岁+，女性55岁+) 既往确诊为原发性高血压，并符合2005年中国高血压防治指南原发性高血压诊断标准。若病人当前正在服用降压药物，则当前血压正常不作为排除标准 自
22、愿参加并签署知情同意书,A 7500例依那普利 10mgqd,B 7500例依那普利叶酸片 10mg/0.8mgqd,出现1,000例 脑卒中干预试验终止,依那普利导入期 2-4周,2y,4y,3y,1y,依那普利及其叶酸片 双盲期 4年,0y,除外（1） 严重躯体疾病，估计无法完成随访者（2） 已确诊的继发性高血压 （3） 已知患有先天或后天性器质性心脏病者；（4）不除外既往发生过心脑血管事件的患者,Strategy for Stroke Prevention in 21 Century 21世纪心脑血管病控制的策略 Predictive, Preventive, Personalized
23、Medicine,确定高危人群 多重危险因素控制 预防窗口前移,从 “单纯追求降压达标” 到 “优化联合控制多重危险因素”,从 “降压是硬道理” 到 “减少心脑血管事件是硬道理”,刘力生 胡大一 霍勇 孙宁玲 王拥军 李小鹰 李建平 王继光 赵峰,致谢,XB Wang BY Wang XH Qin H Demirtas S Venners HX Xing GY Mao Xin Xu P Liu,Thank you 谢谢,北美食品中强制添加叶酸 显著降低脑卒中死亡率（男性）,Circulation. 2006;113:1335-1343.,（男性）,我国男性强化叶酸治疗 脑卒中事件显著获益,治疗组男性卒中致死率下降58% (RR = 0.42, 95%CI: 0.2-0.93）， 女性的卒中致死率影响下降7% (RR = 0.93, 95%CI:0.44-1.98) 由于我国Hcy水平高，脑卒中发生率高，叶酸的预防作用也更强。,Am J Epidemiol. 1996;143:658,58%,