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1、抗菌药物概论,化学治疗：应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学治疗。,一、相关概念,病原体包括： 病原微生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、病毒） 寄生虫 恶性肿瘤细胞,化疗药物：化疗过程中所用的药物,抗微生物药： 抗菌药：抗生素：天然抗生素 人工半合成抗生素 人工合成抗菌药 抗真菌药 抗病毒药 抗寄生虫药 抗恶性肿瘤药,二、抗菌药物发展简史,1928年，弗来明 (Alexander Fleming) 发现青霉素。 194O年，弗劳雷 (Florey) 分离提纯青霉素成功。 1950年: 链霉囊、氯霉素、多粘霉素、土霉素。 60年代: 1959年英国 Beecham
2、 研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核6氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。 70年代: 头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。 80年代: 第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。 90年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。,机体,细菌,药物,致病力,抗病力,吸收、分布、代谢、排泄,不良反应,抑制、杀灭,耐药性,三、药物-机体-细菌之间的关系,四、抗菌药物基本概念,抗菌药：对细菌有抑制或杀灭作用的药物。包括抗生素和人工合成抗菌药。 抗生素：由各种微生物（细菌、真菌和放线菌属）产生的，
3、能杀灭或抑制其他微生物的物质。包括天然抗生素和人工半合成抗生素两类。 抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。分为广谱（四环素、氯霉素）和窄谱（异烟肼、青霉素）。 抑菌药：是指仅具有抑制细菌生长繁殖而无杀灭细菌作用的抗菌药物。如大环内酯类、四环素类、磺胺类等。 杀菌药：是指具有杀灭细菌作用的抗菌药物，如青霉素类、头孢菌素类、氨基苷类等。,抗菌活性：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。常用最低抑菌浓度（MIC）和最低杀菌浓度（MBC）表示。 最低抑菌浓度（MIC）药物能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度。 最低杀菌浓度（MBC）药物能够杀灭培养基内细菌的最低浓度。 包括抗生素在内的大多数抗菌药物，
4、低浓度时为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。,四、抗菌药物基本概念,化疗指数：是评价化学治疗药物有效性与安全性的指标， 常以化疗药物的半数动物致死量LD50与治疗感染动 物的半数有效量ED50之比来表示：LD50/ ED50， * 或者用5%的致死量LD5与95%的有效量ED95之比来表 示：LD5/ED95。 * 化疗指数越大，表明该药物的毒性越小，临床应用 价值越高。 * 对青霉素类药物，化疗指数大，几乎对机体无毒 性，但可能发生过敏性休克这种严重不良反应。,四、抗菌药物基本概念,抗菌后效应(PAE)：细菌与抗生素短暂接触，抗生素浓度下降，低于最低抑菌浓度或消失后，细菌生长仍受到持续抑制的效应
5、。 氨基甙类、碳青霉烯类、喹诺酮类和万古霉素都有明显的抗菌药物后效应。 首次接触效应：是抗菌药物在初次接触细菌时有强大的抗菌效应，再度接触或连续与细菌接触，并不明显地增强或再次出现这种明显的效应，需要间隔相当时间(数小时)以后，才会再起作用。（氨基苷类抗生素有明显的首次接触效应。 ）,四、抗菌药物基本概念,五、抗菌药物的作用机制,（一）抑制细菌细胞壁合成 如青霉素类，头孢菌素类，万古霉素 细胞壁成分：肽聚糖（粘肽），细胞壁缺损后，丧失屏障作用，使细菌细胞肿胀、变形、破裂而死亡。,五、抗菌药物的作用机制,（二）增加细胞膜通透性 如多粘菌素，制霉菌素，两性霉素 B 细胞膜的通透性增加后，细菌内的蛋
6、白质、氨基酸、核苷酸等外漏，造成细胞死亡。,五、抗菌药物的作用机制,（三）抑制细菌蛋白质合成 如氨基糖苷类,四环素类，大环内酯类，氯霉素 细菌核糖体沉降系数：70S（50S、 30S亚基） 人体核糖体沉降系数：80S（ 60S、 40S亚基） 抑制核糖体30s亚基功能：四环素类； 抑制核糖体50s亚基功能：氯霉素、大环内酯类。,五、抗菌药物的作用机制,（四）影响核酸和叶酸的代谢 （1）抑制细菌核酸合成：喹诺酮类抗菌药（DNA）、利福平（RNA）； （2）影响细菌叶酸代谢：磺胺类药物。,五、抗菌药物的作用机制,六、细菌的耐药性（抗药性）,1.细菌耐药性产生的原因 细菌耐药性(bacterial
7、resistance)又称抗药性是细菌对 抗生素不敏感的现象。 * 天然抗生素是细菌产生的次级代谢物，用以 抵御其它微生物，保护自身安全的化学物质。 * 人类将细菌产生的这种物质制成抗菌药物用 于杀灭感染的微生物，微生物接触到抗菌 药，也会通过改变代谢途径或制造出相应的 灭活物质抵抗抗菌药物，形成耐药性。,六、细菌的耐药性（抗药性）,2.耐药性的种类（固有耐药和获得性耐药） * 固有耐药（intrinsic resistance）固有耐药性又称天然耐药性，如链球菌对氨基苷类抗生素天然耐药。 细菌固有耐药性的特点： 是由细菌染色体基因决定； 代代相传； 不会改变。,六、细菌的耐药性（抗药性）,2
8、.耐药性的种类 * 获得性耐药（acquired resistance）。获得性耐药是由于细菌与抗生素接触后，由质粒介导，通过改变自身的代谢途，使其不被抗生素杀灭。如金黄色葡萄球菌产生-内酰胺酶而对-内酰胺类抗生素耐药。 细菌的获得性耐药特点： 因不再接触抗生素而消失； 也可由质粒将耐药基因转移给染色体而代代相传，成为固有耐药。,六、细菌的耐药性（抗药性）,交叉耐药性（cross resistance）细菌对某种抗菌药产生耐药性后，对其他从未接触的抗菌药也产生耐药性。 如林可霉素和克林霉素存在交叉耐药性,六、细菌的耐药性（抗药性）,3耐药的机制 产生灭活酶 抗菌药物作用靶位改变 改变细菌外膜通
9、透性 影响主动流出系统,（1）产生灭活酶 水解酶：-内酰胺酶使-内酰胺类抗生素的-内酰胺环裂解而失去抗菌活性； 氨基苷类抗生素钝化酶使氨基苷类抗生素失去抗菌作用； 氯霉素乙酰转移酶使氯霉素失去抗菌作用。,细菌耐药机制,细菌耐药机制,（2）抗菌药物作用靶位改变 由于改变了细胞内膜上与抗生素结合部位的靶蛋白 如青霉素结合蛋白（PBPs）改变导致对-内酰胺类抗生素的亲和力下降。 细菌与抗生素接触之后产生一种新的、原来敏感菌没有的靶蛋白 靶蛋白数量的增加,细菌耐药机制,（3）改变细菌外膜通透性,细菌接触抗生素后，可以通过改变通道蛋白（porin）的性质和数量来降低细菌细胞膜的通透性，使抗菌药物无法进入
10、到细菌菌体内。,细菌耐药机制,（4）影响主动流出系统,主动流出系统由三个蛋白组成，即转运子、附加蛋白和外膜蛋白，又称三联外排系统。,六、细菌的耐药性（抗药性）,4获得性耐药的转移方式 基因突变垂直传递传给子代 耐药基因水平转移：转导、转化、结合等细菌间传递,概念：细菌对多种抗菌药物耐药称为多重耐药(multi-drug resistance MDR)，又名多药耐药。,5.多重耐药的产生与对策,避免耐药性产生的措施 严格掌握抗菌药物预防应用、局部使用的适应症，避免滥用。 可用一种抗菌药物控制的感染决不使用多种抗菌素联合。 窄谱抗菌药可控制的感染不用广谱抗菌素药。 医院内应对耐药菌感染的患者应采取
11、相应的消毒隔离措施，防止细菌的院内交叉感染。 对抗菌药物要加强管理，抗菌药物必须凭医生处方购买。,5.多重耐药的产生与对策,七、抗菌药物合理应用,（一）存在的问题：,滥用,我国抗生素滥用现象十分严重 A.住院患者抗菌药物费用过半(国外15-30%) B.住院患者抗生素使用率80%以上(国外30%) C.销售量前十五位药品中有十种抗菌药物 滥用抗菌药物的危害 最大的危害是产生耐药性 破坏人体微生态环境：菌群失调等 不良反应及药源性疾病的发生 A.肝、肾损害，耳毒等 B.抗菌药物的不良反应有渐进性，积累性,（二）抗菌药物合理应用原则,1根据致病菌和药物的特点选用抗菌药，病原菌鉴定和药敏试验。 2抗菌药的预防性应用：仅限于经临床实践证明确实有效的少数情况。如苄星青霉素，普鲁卡因青霉素或红霉素常用于风湿性心脏病患儿及常发生链球菌咽炎或风湿热的儿童和成人，以防风湿热的发作。 3抗菌药物的联合应用。目的：发挥协同抗菌作用以提高疗效；扩大抗菌范围；降低药物的毒副反应；延缓或减少细菌耐药性的发生。,本章主要学习了抗菌药物的常用术语、抗菌药物的作用机制、细菌耐药性和抗菌药物合理应用原则。 重点掌握：抗菌药物的常用术语；抗菌药物的作用机制。,小 结,