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1、吸入性平喘药物的药理机制,大连医科大学附属第一医院消化wgj,哮喘的两大机理,慢性气道炎症和支气管痉挛导致呼吸困难、喘息、胸闷和咳嗽,慢性气道炎症 管壁肿胀 粘液分泌增加 导致管腔狭窄,支气管痉挛 气道平滑肌收缩 引起管腔狭窄,两种成分以不同方式 影响哮喘的发病环节，作用互补,ICS,气道炎症,LABA,支气管痉挛,发展简史 作用机制 药理学特性,糖皮质激素,肾上腺皮质激素的历史,1855 : Thomas Addison 确定了肾上腺以及某些相关功能障碍的后果。,糖皮质激素发展简史,糖皮质激素50年代用于支气管哮喘治疗 全身糖皮质激素:可的松,氢化可的松,强的松(泼尼松),强的松龙(泼尼松龙
2、),甲强龙(甲泼尼龙),地塞米松(氟米松) 吸入糖皮质激素:二丙酸倍氯米松(BDP),布地奈德(BUD),丙酸氟替卡松(FP),吸入与周身糖皮质激素的相关参数比较,*以地塞米松的强度为1,理想的吸入激素,1.与受体有高度的亲和性 2.局部抗炎活性强 3.口服生物利用度低 4.最小的全身不良反应,常用吸入激素的特点,1.脂溶性依次为FPBDPBUD 2.吸入剂量几乎不引起全身副作用 3.对下丘脑垂体肾上腺轴很少抑制 4.对上皮损伤的修复和支气管纤毛的生长有促进作用 5.吸入激素需连续、规律吸入1周后方能 奏效 6.局部副作用：口咽和食道的霉菌生长、咽喉疼痛,糖皮质激素的二种作用机制,经典机制基因
3、组机制 (genomic mechanism) 胞内受体需要数日或周起效，持续控制气道炎症 非经典机制非基因组机制 (non-genomic mechanism) 膜受体介导的特异性作用快速起效，几分钟控制急性喘息、咳嗽和呼吸困难等症状,为什么布地奈德在气道滞留时间长？,原因： 有一定水溶性，14mg/ml，因此在粘液中浓度高，与粘膜上皮结合多 独有的酯化作用，可与脂肪酸形成结合物，延长半衰期,小 结,ICS优化，增强了脂溶性并保留了一定的水溶性 ICS可以通过非基因途径对哮喘产生快速的有益作用，这种作用呈剂量依赖性 BUD具有亲水性，易在粘液的水样层溶解，快速与粘膜接触，起效更迅速 BUD独
4、特的酯化作用，气道粘膜滞留时间长 BUD分布容积小，半衰期短，长期用药的安全性较好,发展简史 作用机制 药理学特性,2受体激动剂,2受体激动剂发展的里程碑,麻黄,肾上腺素 (注射),肾上腺素 (雾化),麻黄素 （口服）,异丙肾上腺素 (人工合成),特布他林、 沙丁胺醇等,确定2受体,选择性2受体 激动剂发展,长作用2受体激动剂药 （福莫特罗、沙美特罗）,公元前 3000,1900,1920,1930,1960,1980,2000,2受体激动剂的分类(Politiek法),从临床应用按作用持续时间分：,短时间2受体激动药(short acting 2 agonists, SABA)包括特布他林，
5、沙丁胺醇 长作用2受体激动药(Long acting 2 agonists, LABA)包括口服：班布特罗; 吸入：福莫特罗，沙美特罗,临床上常用的选择性2受体激动剂,2受体激动剂的受体选择性,*以异丙肾上腺素作用强度为1.0比较（Ball,1991）,福莫特罗是2受体完全激动剂(full agonist) 沙美特罗是2受体部分激动剂(partial agonist),什么叫部分激动剂(partial agonists)?,部分激动剂是受体激动剂的一种，它对受体的亲和力(receptor affinity)较强，与受体结合较牢固。但内在活性(intrinsic activity)很小，在与受体
6、结合后只产生较弱的效应。与其他激动剂同时存在，可阻碍其他激动剂与受体结合，起到拮抗激动剂的效应。,完全激动剂与部分激动剂 占领受体与效应的不同,100 50 0,Kenakin 1987,空闲受体(spare receptor),作用强的激动剂不需要完全占领全部受体，即可引起最大效应，未被占领的受体即称为空闲受体。有空闲受体存在，受体的调度范围大，即使用阻断剂时仍能产生效应。,部分激动剂与完全激动剂的不同,辛醇/水分布系数（Octanol / water，pH7.4）,福莫特罗与沙美特罗的药理特性比较,吸入性平喘药物的研究进展,长效2受体激动剂与激素作用于哮喘不同环节,LABA+ICS吸入治疗
7、的疗效依赖于,单一组份的药理学特性 组份间的分子相互作用 剂型吸入装置,首先，吸入激素与吸入长效2受体激动剂作用机制完全不同，它们作用于不同细胞，可以分别作用于哮喘的不同环节。 长效2受体激动剂可以解除支气管痉挛，降低气道高反应性，减少平滑肌增生，阻止肥大细胞等炎症细胞释放介质。 吸入激素可以阻止炎症细胞的浸润和活化，减少气道粘膜水肿，减少细胞增长，减少上皮损伤，减少基底膜增厚。 两种药物还有互补作用，其中吸入长效2受体激动剂还可以通过减少粘膜水肿而帮助抗炎，吸入激素也可以通过降低气道高反应性，协助减轻气道平滑肌的痉挛。两者的共同作用减轻了哮喘症状，防止了哮喘的恶化。这正是二者细胞水平的协同作用。,ICS +LABA 总结,总结,1、哮喘有两大生理病理基础：支气管的慢性炎症与支气管痉挛。 2、吸入性长效2受体激素剂有福莫特罗和沙美特罗，其中福莫特罗是完全受体激素剂，沙美特罗是部分受体激素剂。 3、糖皮质激素联合2受体激素剂治疗有112的疗效，信必可不仅有112的疗效，并且能在3分钟快速起效，满足哮喘患者既要维持治疗，又要按需治疗的需求。 4、雾化吸入糖皮质激素适应哮喘患者急诊入院治疗的需要，其非经典途径使他能快速起效，因细胞膜受体mGR的有限性，足剂量能保证它快速起效。 5、2006版GINA强调LABA不应单独用于哮喘治疗。,谢谢,