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1、风湿病的免疫及生物治疗进展,一：细胞因子相关的治疗 1.1抑制促炎细胞因子抗TNF-amAb，抗IL-6-mAb，抗IL-12，抗IL-15，抗IL-17或抗IL-18 阻断促炎细胞因子受体抗改形（anti-reshaping）人IL-6mAb 可溶性细胞因子受体sTNFR如接受重组的 rTNFR：Fc融合蛋白p75 细胞因子受体拮抗剂IL-1ra,2019/8/12,1,1.2免疫调节细胞因子IL-4和/IL10有调节Th1/Th2平衡和 抗炎作用；IL-13/IL-11也被认为有抗炎和免疫调节作用；IFN-具有抗增生和免疫调节作用但疗效令人失望。但TNF- 在胶原诱导鼠关节炎（collag
2、en inducedarthritis，CIA）和RA中取得一定疗效。 1.3抑制趋化因子（chemokine） RANTES是T细胞和单核细胞的趋化因子。针对它的多克隆抗体能缓解佐剂诱导的鼠关节炎（adjuvant-inducedarthritis，AIA）,2019/8/12,2,1.4抑制细胞因子合成 VX740/HMR3840是通过抑制ICE（IL-1转换酶）来阻止IL-1和IL-18成为活性分子。抑制NF-B转录因子通道可减轻炎症。 二：针对炎性介质的治疗 2.1阻断黏附分子（adhesion molecules）用ICAM-1-mAb（鼠细胞间黏附分子-1）抗体 2.2抑制基质金属
3、蛋白酶MMPs,2019/8/12,3,三：针对细胞的治疗 3.1抑制T淋巴细胞功能抗细胞表面分子的-mAb：如 CD4，CD5等。 抑制细胞激活的共刺激分子如应用CTLA-4：Ig（cytotoxic T lymphocyte antigen 4）和抗CD40的受体（抗-gp39-mAb）能预防CIA 3.2针对MHC/TCR的治疗 T细胞受体肽免疫接种 自体T细胞接种 MHC的拮抗剂 诱导滑膜细胞凋亡 现在抗-Fas嵌合mAb已应用于RA试验,2019/8/12,4,抗原特异性耐受： 口服耐受（即口服抗原诱导减弱的特异性免疫反应） 胶原或降解产物被怀疑是引起RA的自身抗原。有人报道口服II
4、型胶原对RA有效。 五：免疫抑制剂 1.抑制细胞信号传导的FK506，CsA；2.抑制核苷合成LRFLUNMIDE；3.影响淋巴细胞分化的15-deoxyspergualin；4.NO合成酶抑制剂，如2-甲基精氨酸。 六：干细胞移植HSCT 七：抑制血管生成 八：其他：全身淋巴照射；淋巴引流；大剂量Ig.,2019/8/12,5,LEFLUNOMIDE（来氟米特） 一种小分子化合物，半衰期8.80.77小时，在体内迅速转变为活性形式A77 1726。它通过抑制二氢乳清酸脱氢酶及酪氨酸激酶减少嘧啶的形成，导致DNA合成障碍，进而抑制淋巴细胞的增殖，而对白细胞和血小板影响较少。它主要作用于细胞分裂
5、的早G1期，MTX则在晚G1期起效。 治疗范围：RA SLE等。 副作用：乏力，消化道症状，皮肤症状和可逆性肝酶升高。,2019/8/12,6,ENTANERCEPT（依坦奈塞）,恩利（Enbrel）是一种可溶性TNFa受体融合蛋白。含943个氨基酸，分子质量为1.510，半衰期为115小时。可结合血清中的可溶性TNFa及TNF，并阻断其与细胞表面TNF受体的结合，抑制由TNF受体介导的异常免疫反应及炎症过程。 适应症：RA（10-25mg，2次/周）,2019/8/12,7,INFLIXIMAB（CA2）,Remicade是一种人鼠融合TNFa单克隆抗体。其可变区（Fab）为小鼠蛋白，而Fc
6、则为人的蛋白序列，可特异性地结合可溶性及膜结合型TNFa，抑制其引起的免疫及炎症反应。 适应症：RA（活动性1-10mg/kg，4周一次。对MTX无效的用3-10mg/kg，隔1-2月1次）。AS。 副作用：上呼吸道感染及头痛增加， 也有腹泻和头晕的报道。,2019/8/12,8,ARTODAR（安必丁）,DIACEREIN（双醋瑞因）是一种IL-1抑制剂。为小分子，属蒽醌类大黄属二乙酰衍生物，分子量为368.3，半衰期.2.7-6.6小时。 安必丁通过抑制IL-1的活性及滑膜组织中的IL-1合成。抑制软骨细胞中IL-1受体的表达。阻遏胶原酶，基质溶解素等金属蛋白酶和过氧化物的形成。刺激胶原及
7、氨基多糖的合成。抑制白细胞的趋化作用和稳定溶酶体。 适应症：OA，RA。（ 其作用缓慢而持久，这与它的药物储存效应Carryover有关。另外对磷脂酶A，COX及脂氧酶无影响。对胃黏膜有保护作用。故NSAIDS常见的副作用减少。,2019/8/12,9,TACROLIMUS他克莫司,FK506是真菌的代谢物，结构与大环内酯类抗生素相似。半衰期8.7小时。免疫抑制作用比环孢霉素A强。 作用于淋巴细胞，是淋巴细胞活化的抑制剂，具有强大的抑制细胞因子，炎性介质及组胺释放的作用。 适应症：RA，Crohn disease，BS及器官移植等。（用于RA剂量为2-6mg/天。用6月以上）。,2019/8/
8、12,10,AS治疗新药,PAMIDRONATE 帕米膦酸盐。是一种二膦酸盐类药物，有抑制骨再吸收作用，用于治疗代谢性骨病（Paget disease ，MultipleMyelome，转移性骨病等）。它还可以抑制IL-1，TNFa，IL-6等细胞因子的产生并抑制关节炎动物模型的炎症反应。60mg/月 THALIDOMIDE 沙利度胺，反应停有特异性免疫调节作用，抑制单核细胞产生TNFa，协同刺激T淋巴细胞和辅助T细胞应答，还可抑制血管形成和黏附分子活性。可用于感染性疾病，恶性疾病，炎性和自身免疫性疾病（RA，AS，Crohn disease等）。 AMITRIPTYLINE 阿米替林是三环类
9、抗抑郁药物。有5-羟色胺和抗胆碱酯酶活性作用。小剂量并辅助NSAIDs可治疗纤维肌痛，AS等，减轻疲劳感 。,2019/8/12,11,其他即将上市或正在研究中,TCR。 RAPAMYCIN。 CD28单抗。 CII胶原多肽。 HLA-DR4/1多肽。 基因治疗和疫苗等等。,2019/8/12,12,基因治疗,基因治疗就是将外源基因（目的基因），通过一定载体导入靶（受体）细胞纠正基因缺陷或靶细胞的蛋白分泌水平。也可通过转基因的蛋白产物封闭靶细胞的某种受体，使靶细胞获得新的生物学行为和功能达到治疗目的。 基因治疗根据其导入方式分为直接和间接体内二种。1.直接即将目的基因DNA修饰或包裹后注入，目
10、的基因被组织吸收后于宿主细胞内完成DNA的复制和表达。2.间接即通过载体携带目的基因，并将其导入培养状态的体细胞再植入体内，表达相应蛋白。 根据其导入途径分为局部（导入病变部位 -如关节腔）或全身（导入靶细胞，如肝或骨髓细胞，使表达产物进入血液循环。）基因治疗。,2019/8/12,13,目的基因的获得：目的基因指通过转染使细胞获得新的生物学行为。一般可通过以下方式：1.从生物体基因组中通过机械剪切和内切酶酶解后分离出。2.通过mRNA合成cDNA。3.人工合成DNA片段。4.用PCR扩增特定基因片段。 载体选择：载体是携带目的基因并将其转移到体细胞内复制和表达的运载体。一般分为原核和真核系统
11、基因载体。要有具备在宿主中进行复制的信号，适当的单一酶切点和筛选标志。常用的有RV，AV，AAV和HSV等。,2019/8/12,14,重组DNA 的构建：将目的基因DNA分子用 DNA 连接酶插入载体中，形成新的杂合DNA 分子，重组DNA技术或重组载体或基因构建（gene construction）。 重组DNA导入体细胞：重组DNA导入体细胞也叫细胞转染，分为病毒（用病毒载体携带目的基因，转染体细胞）和非病毒导入系统（用磷酸钙沉淀，DEAE-葡聚糖，阳离子脂质体等等）。 总之基因治疗是一种迅速发展而且有很大前途的治疗手段。但其安全性，转染效率及稳定表达，体内转染问题和转基因调控等尚有待进一步完善。,2019/8/12,15,