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1、中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识 ,化 疗,2009年,近年来国际上的大组随机对照研究（RCT）提示辅助的化疗能增加病人的生存时间1 国内学者也报道成人恶性胶质瘤患者在手术后同步放化疗组生存率明显优于单纯放疗组2 化疗在恶性胶质瘤治疗中的作用目前越来越被重视3,1.Stupp R, et al. N Engl J Med 2005;352:987-96. 2.翟小明, 等.中华放射医学与防护杂志 2007;27:152-154. 3.Wen PY, et al. N Engl J Med 2008;359:492-507.,前 言,在保留脑功能的前提下，尽量在化疗前减轻肿瘤负荷 术后尽
2、早开始化疗 ( 与放疗同步, 联合化疗 ) 合理的化疗疗程，并注意保护患者的免疫力 根据化疗药物敏感试验或分子病理试验结果，指导化疗药物的选择 注意化疗药物、抗癫痫药物之间的相互影响 对于癫痫患者，应对其抗肿瘤药物的剂量进行调整,胶质瘤化疗的基本原则,胶质瘤化疗药物的概况,目前，美国FDA批准用于恶性胶质瘤的化疗药物为：,亚硝脲类药物 、替莫唑胺,近年来，随着新型烷化剂替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）的出现， 恶性胶质瘤患者的治疗已取得很大进展,新型烷化剂-替莫唑胺 的药理学特性,生理pH自发水解，通过DNA甲基化诱导肿瘤细胞调亡 口服方便，生物利用度接近100% 有效透过血脑屏
3、障，迅速进入脑脊液，直达肿瘤病灶 无蓄积性毒性 耐受性良好，不良反应可预测,代表药物为洛莫司汀（ Lomustine, CCNU），卡莫司汀（Carmustine, BCNU），以及欧洲及日本常用药物尼莫司汀（Nimustine, ACNU） 具有高脂溶性及良好的中枢神经系统穿透力 使肿瘤细胞DNA在多位点烷基化，导致DNA交联并发生单链或双链断裂以及谷胱苷肽耗竭，最终抑制DNA修复及抑制RNA合成 主要毒副作用为骨髓抑制，具有延迟性和蓄积性，且有不可逆的肺毒性（肺纤维化）,亚硝脲类（Nitrosoureas）,是一种口服烷化剂，在肝酶的代谢下生成中间体再生成活性产物氧化偶氮甲基化合物，后者使
4、DNA甲基化从而抑制细胞分裂 可做单药化疗，但多为联合化疗PCV 的组成部分 主要毒副作用为骨髓抑制，恶心，疲乏和皮疹,丙卡巴肼（Procarbazine, PCBZ）,天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物,长春碱类 主要来源于长春花植物（夹竹桃科），其的代表药物有长春新碱（Vincristine，VCR）和长春碱（Vinblastine VLB） 细胞周期特异性化疗药物，本药主要作用于微管蛋白，阻止聚合作用和诱导细胞分裂中期停顿 常用于联合化疗，PVC化疗方案的化疗药物之一 具有一定的外周神经毒性,鬼臼毒类化疗药 代表药物为依托泊甙，其作用机理是通过干扰DNA拓扑异构酶II使得DNA单链和
5、双链断裂，诱导肿瘤细胞停滞在G2期，另外该药还与微管蛋白结合阻止微管形成 由于该药透过血脑屏障能力较弱，故本药多作为联合化疗的一部分 该药的主要毒副作用为消化道和血液毒性,天然类抗肿瘤药物:长春碱及鬼臼毒类药物,分子靶向药物:贝伐单抗,多形性胶质母细胞瘤细胞具有表皮生长因子受体（EGFR）和血管内皮生长因子（VEGF）的过表达 贝伐单抗（bevacizumab）是人源化抗VEGF 单克隆抗体；利用贝伐单抗+伊立替康( 拓扑异构酶I型抑制剂 )治疗至少在常规化疗一程后复发的恶性胶质瘤的研究表明上述治疗能使6个月无疾病进展生存达到46%，6个月平均生存率84%，平均生存时间12.6月 贝伐单抗引起
6、胃肠穿孔的发生率为1-2%,支持推荐意见的证据,新诊断恶性胶质瘤 复发的恶性胶质瘤,化疗与放疗同步进行,化疗和放疗同步进行可以为病人带来生存益处 目前没有足够的证据表明联合治疗中采用多药化疗方案要比单药方案要好,新诊断的多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗（一个I+证据，一个I-证据）1,2 新诊断的间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺（IIB证据）3,4,替莫唑胺,1.Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10
7、(5):459-66. 2. Athanassiou H, et al. J Clin Oncol. 2005;23(10):2372-7. 3. Wen PY, et al.N Engl J Med. 2008;359:492-507. 4.NCCN CENTRAL NERVOUS SYSTEM CANCERS 2008,替莫唑胺用于恶性胶质瘤病人主要有以下益处：（1）延长生存时间；（2）延长肿瘤无进展期；（3）对生活质量没有明显的负面影响；（4）较低的早期不良事件发生率 对于高龄的恶性胶质瘤病人，替莫唑胺也有益处（级证据）1,2,替莫唑胺,1.Brandes AA, et al.Cance
8、r 2003b;97: 657-662. 2.Glantz M, et al. Cancer 2003;97: 2262-2266.,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,EORTC-NCIC 试验介绍,（I+级证据）,EORTC-NCIC 试验:试验设计,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987-96,年龄 18 70 岁 组织学证实 GBM 多中心、对照 WHO 体能状态 2 无立体定向或近距离放疗,总生存 无进展生存 安全性 生活质量,替莫唑胺 同步放化疗,巩固化疗,随机,单用放疗,替莫唑
9、胺: 75 mg/m2/天，口服，共6周；随后150 200 mg/m2，第1 5天，每28天重复,0,6,10,14,18,22,26,30,周,放疗: 每天 30 x 200 cGY，总剂量 60 GY,（n=573）,EORTC-NCIC 试验: 总生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组的总生存率均显著优于放疗单用组,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,替莫唑胺联合放疗组的中位总生存期显著优于放疗单用组,EORTC-NCIC
10、试验: 总生存曲线,EORTC-NCIC 试验: 无进展生存率,Stupp R, et al. Lancet Oncol. 2009;10(5):459-66.,在整个随访期间，替莫唑胺联合放疗组的无进展生存率均显著优于放疗单用组,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,EORTC-NCIC 试验: 无进展生存曲线,替莫唑胺联合放疗组的中位无进展生存期显著优于放疗单用组,EORTC-NCIC 试验:安全性,胃肠道反应：恶心、呕吐（轻中度，自限性） 血液学毒性：血小板减少症、中性粒细胞减少症 替莫唑胺同步化放疗期间3-4度血液学毒性：7% 替莫唑胺同步化
11、放疗并未增加严重感染、疲劳等毒性,Stupp R et al. N Engl J Med 2005;352:987,对于新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者，替莫唑胺联合同步放疗可显著改善无进展生存和总生存 随访至5年的结果显示，该治疗方法可为患者带来长期的生存益处 替莫唑胺联合同步放疗的安全性和耐受性良好,EORTC-NCIC 试验:研究结论,对高级别胶质瘤患者使用亚硝脲类化疗药物，可以延长患者的生存期(+级证据) 1 具体用法 ：（1）PCV方案；（2）ACNU方案2,1.Stewart LA, et al. Lancet 2002; 359:1011-8. 2. 1.Andreas von D
12、eimling eds. Gliomasrecent results in cancer research. Springer. 2009.,亚硝脲类化疗药物,1965-1997年进行的12项RCTMeta分析,Stewart: 所应用的抗肿瘤药物谱中均有亚硝脲类药物 单独应用BCNU者3项 BCNU联合其他抗肿瘤药物者4项 单独应用CCNU者2项 CCNU联合其他抗肿瘤药物者3项（其中PCV方案1项） 研究结果表明对高级别胶质瘤患者进行化疗，可以延长患者的生存期(+级证据)。,Stewart LA Chemotherapy in adult high-grade glioma:a syste
13、matic review and meta-analysis of individual patient data from 12 randomised trials. Lancet 2002; 359:1011-8.,1976-2002年间进行的364项的亚硝脲类药物治疗高级别胶质瘤的临床试验进行了回顾性分析,Wolff等 研究包括504个队列研究，共24193例患者 72%为GBM，22%为间变性星形细胞瘤 研究结果表明 Nimostine（ACNU）生存受益为8.9个月 Lomustine(CCNU) 生存受益为5.3个月 结果提示以ACNU及CCNU为基础的化疗效果优于以BCNU为基础
14、的化疗。,Wolff JEA，Berrak S， Webb SEK，et al. Nitrosourea efficacy in high-grade glioma: a survival gain analysis summarizing 504 cohorts with 24193 patients. Journal of Neurooncology 2008; 88: 57-63.,德国肿瘤协会神经肿瘤研究组的NOA-01随机对照临床试验,以亚硝脲类药物为主的联合化疗 ACUN+VM26以及ACNU+Ara C治疗GBM及间变性胶质瘤 GBM的全组mOS为16.5月 间变性胶质瘤为60
15、月 上述结果明显优于以往肿瘤放射治疗研究组（RTOG）结果 （I-证据），,Neuro-Oncology Working Group of the German Gancer Society Neuro-Oncology Working Group 01 Trial of Nimustine plus Teniposide Versus Nimustine plus Cytarabine chemotherapy in addition to involved-field radiotherapy in the first-line treatment of malignant glioma.
16、 Journal of Clinical Oncology 2003; 17: 3276-84.,PCV方案（洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱） 及 ACNU方案,PCV方案 8周为一个疗程，不超过6个疗程 D1 口服洛莫司汀（CCNU）110mg/ m2 D8-21每日口服甲基苄肼（PCB）60mg/m2 D8，D29静脉给药长春新碱（VCR）1.4mg/ m2（最大剂量为2mg） ACNU单药治疗方案 静脉用药100mg/ m2，每6周为一疗程，不超过6个疗程。,局部瘤腔植入的含卡莫司汀（BCNU）的生物可降解聚合物（Gliadel Wafer）显示出对新诊断的恶性胶质瘤病人的生存益处（+级证
17、据）1 长期随访发现有着较好的预后（级证据）2 该移植片尚未在我国上市，故还没有其对国人安全性和有效性的报道,化疗局部应用,1.Westphal M, et al. Neuro Oncol. 2003;5:79-88. 2.Whittle, I. R., et al. British Journal of Neurosurgery, 17: 352-354.,亚硝脲类动脉介入疗法的阳性结果尚无大规模的随机对照研究的结果支持，且费用和技术要求高，目前不建议推广 目前没有证据表明高剂量化疗时需要常规辅助自体骨髓移植 ，不推荐常规使用,动脉用药和骨髓移植,MGMT MGMT启动子甲基化的患者，其中位
18、生存时间明显长于无启动子甲基化的患者（级证据） 1 通过MGMT指导选择化疗方案，可以明显提高近期化疗疗效，毒副反应耐受性好（IV级证据）2 推荐有条件的单位尽快开展MGMT蛋白的免疫组化检测或MGMT启动子的甲基化PCR检查,基因标志物,1.Hegi ME, et al. N Engl J Med. 2005;352:997-1003. 2.张俊平，等.中华神经外科杂志.2007;23:96-98.,MGMT,MGMT 即O6甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶 以前也称为O6-烷基鸟嘌呤-烷基转移酶 O6-AGT 该酶可以移除鸟嘌呤O6位置上的甲基,(N Engl J Med 2000; 343:
19、1350-4.),MGMT是DNA修复蛋白,MGMT主要通过不可逆地将烷化基团从O6-mG转移到MGMT蛋白145位的半胱氨酸残基上而保护细胞免受烷化剂的损伤 在这一过程中，MGMT不需要辅助因子和其他蛋白质的参与，同一蛋白既作为甲基转移酶，又作为甲基受体蛋白。 同时，MGMT 蛋白反应位点被烷化基团不可逆结合而失活，故该反应又称为自杀反应,(N Engl J Med 2000; 343:1350-4.),MGMT,TMZ, 甲酸盐物质,MGMT 基因 位点CHR 10q26 内含DNA修复酶 去除鸟嘌呤 O6 位的甲基 与烷化剂治疗耐药相关,(N Engl J Med 2000; 343:1
20、350-4.),MGMT 启动子甲基化具有预后参考意义,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,months,总生存率,未甲基化 N = 114 (55%),甲基化, N = 92 (45%),N=206,未甲基化 甲基化 中位 OS, 月: 12.2 18.2 HR 95% CI: 0.45 0.32-0.61 对数秩检验: p 0.0001 死亡风险下降55%,Hegi et al. N Engl J Med, 352: 997-1003, 2005,MGMT 启动子甲基化 具有预测替莫唑胺疗效的参考意义,MGMT
21、启动子未甲基化,Hegi et al. N Engl J Med 2005, 352:997-1003,MGMT小结,MGMT 启动子甲基化的患者生存时间和生存率均高于MGMT 启动子未甲基化的患者 泰道（TMZ）同步放化疗在MGMT 启动子甲基化的患者中治疗效果更佳 无论患者MGMT启动子甲基化或未甲基化，泰道（TMZ）同步放化疗效果均优于单独放疗,染色体1p 19q 对于间变性少突胶质细胞瘤和间变性少突-星形细胞瘤来说，若有染色体1p 19q的联合缺失，则这些病人不但对化疗敏感，而且生存期也明显延长,基因标志物,Cairncross JG, et al.J Natl Cancer Inst
22、 1998;90:1473-9.,新诊断恶性胶质瘤 复发的恶性胶质瘤,复发的恶性胶质瘤化疗,既往未接受过化疗的患者： 多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗 间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物 (PCV或ACNU方案),既往接受过化疗的患者： 亚硝脲类药物方案或TMZ单药5/28天化疗后复发 肿瘤MGMT表达阳性： 不含亚硝脲类药物的方案（如DDP+ VM-26） TMZ非标准方案化疗（如DDP+TMZ）， 或小剂量单药TMZ
23、持续方案 TMZ+CPT-11 肿瘤MGMT表达阴性： 既往未采用过的化疗方案（不再选用亚硝脲类药物） 对既往用过亚硝脲类药物方案者，给予TMZ单药5/28天常规方案,复发的恶性胶质瘤化疗,既往接受过化疗的患者： 非亚硝脲类药物方案和非TMZ单药5/28标准化疗后复发 肿瘤MGMT表达阳性： 既往未采用过的化疗方案，但不能是亚硝脲类药物 或TMZ单药5/28天化疗 DDP+TMZ，或小剂量单药TMZ持续方案 肿瘤MGMT表达阴性： 既往未采用过的化疗方案，可以是亚硝脲类药物方 案（如ACNU+VM-26， PCV方案） TMZ单药5/28天方案,复发的恶性胶质瘤化疗,低剂量替莫唑胺持续方案治疗
24、复发的胶质瘤: 重要研究介绍,研究设计,90例复发性胶质瘤患者入组（其中包括9例低级别胶质瘤， 64例GBM，9例AA，2例AO）,TMZ 150mg/m2/d , d 1-7, d 15-21,q28天 12个周期,主要研究终点: GBM患者的6个月无进展生存率、 总体人群的毒性,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究结果:GBM患者的6个月无进展生存,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,64名GBM患者的6个月无进展生存率达43.8%，优于TMZ注册临床试验的6个月无进展生存率（2
25、1%）,研究结果: MGMT启动子甲基化状态和患者生存,36名GBM患者进行了MGMT启动子甲基化状态检测，但研究结果显示：在该给药方案下，MGMT基因启动子甲基化状态与PFS 无显著相关性（log-rank 检验，P=0.22）,Wick A, et al. J Clin Oncol 2007;25:3357-61.,研究结果:总体人群的安全性,总计13名（14.4%）患者出现4级血液学毒性，包括中性粒细胞减少，淋巴细胞减少和血小板减少，但未见4级贫血 治疗期间无机会性感染或毒性死亡 与其他更加密集剂量的TMZ持续给药方案相比，本方案的安全性可能更佳,Wick A, et al. J Cli
26、n Oncol 2007;25:3357-61.,研究结论,在复发性恶性胶质瘤患者中，低剂量替莫唑胺持续方案（d 1-7, d 15-21,q28天）是一种可行、安全和有效的治疗方法 本研究也初步证明，该剂量密集方案对MGMT 启动子非甲基化的患者也有活性,新诊断的多形性胶质母细胞瘤（WHO IV级）： 放疗同步替莫唑胺化疗(75mg/m2/d, 共6周) ，随后给予6个周期的替莫唑胺(150-200mg/m2, 5/28天)辅助化疗 新诊断的间变性胶质瘤（WHO III级）： 放疗联合替莫唑胺或亚硝脲类化疗药物(PCV或ACNU方案) 复发的恶性胶质瘤： 酌情选用含替莫唑胺或亚硝脲类的治疗方
27、案,小 结,胶质母细胞瘤常用化疗方案的疗效和安全性比较,作者：崔向丽 隋大力 贾文清 林松 项目基金：国家973计划专项课题资助项目 作者单位：首都医科大学附属北京天坛医院,恶性胶质瘤是最常见的致命性的脑肿瘤。 世界卫生组织1998年公布按死亡率顺序排位，恶性胶质瘤是34岁以下肿瘤患者的第2位死亡原因，是3554岁患者的第3位死亡原因。 在全球，每年恶性脑胶质瘤无情地夺去1860万中青年人的宝贵生命。 在中国，脑胶质瘤年发病率为3-6人/10万人，年死亡人数达3万人。,国际标准治疗方案：最大程度地安全切除+术后放疗联合替莫唑胺（TMZ）或亚硝基脲类药物辅助化疗。 效果：近5年来，胶质母细胞瘤的
28、平均生存周期仅有10个月延长到14个月，经手术切除辅助放化疗综合治疗后复发仍常见，中位生存期仅有12-15个月。 结论：临床上迫切需要新的有效手段治疗GBM。,三个途径,一、替莫唑胺 TMZ作为一种烷化剂，可口服，并且毒性作用和不良反应小，可以与放疗同步使用或放疗后使用。 二、新的手术方法 如荧光引导下的切除和神经内镜技术在恶性胶质瘤治疗中的地位越来越重要。 三、基础和转化研究将进一步改善恶性胶质瘤的疗效，其中包括阻断肿瘤异常增殖的一种或一种以上的信号通路，克服对目前治疗药物的耐药。例如抗血管生成药物，血管内皮生长因子抗体阿瓦斯汀在临床试验中已经显示出对GBM有良好的疗效。,标准化疗方案和安全
29、性比较,1、TMZ与亚硝基脲类药物比较：大量临床研究表明，TMZ对GBM和间变性星形细胞瘤具有确切的疗效和较好的安全性。 在TMZ上市之前，亚硝基脲类药物尼莫斯汀（ACNU）、卡莫斯汀（BCNU）、洛莫斯汀（C0NU）等是术后标准辅助化疗方案。 但是如今，在美国和欧洲，放疗与TMZ同步化疗已经成为恶性脑胶质瘤治疗的标准方案。 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）和加拿大国立癌症研究所（NCLC）临床试验组开展了一项随机、多中心期临床试验，比较了TMZ联合放疗方案与单一放疗疗效，共有573例高级别胶质瘤患者，结果显示，中位随访28个月后，放疗+TMZ组中位生存期为14.6个月，单纯放疗组为12.
30、1个月（P0.001），联合治疗使得患者2年生存率由10.4%提高至26.5%。,TMZ的奥秘,首先，大多数患者有较好的预后指标，例如年龄70岁，高的KPS评分，全切或部分切除； 第二，TMZ口服方便、耐受较好，适合年轻患者服用； 第三，TMZ是在放疗时同步使用，放疗可以短暂开放血脑屏障，促进药物进入脑肿瘤；此外，TMZ可能有增敏作用，开放其放疗增敏的体质，可能会改善研究成果。,不足：价格昂贵,通过德国癌症协会神经肿瘤工作组（NOA）与EORTC两项研究比较术后不同化疗方案治疗胶质瘤患者中位生存期的长短反映两种方案的疗效，结果显示ACNU联合替尼泊泔或阿糖胞苷组患者中位生存期19.1个月和17
31、.6个月较TMZ14.6个月长，并且比较1年，2年，3年生存率显示前者（69.7%,35.6%,23.6%）也优于后者(61.1%,27.2%,16%）。然后前者一个疗程（6个月）需花费1800欧元2400欧元，平均每次300400欧元；TMZ一个疗程需要花费16955欧元，平均每次花费14002000欧元。两种方案的花费相差57倍，而疗效相当。,不良反应发生率,据EORTC和NOA研究可知，三种化疗方案中，ACNU联合阿糖胞苷组不良反应发生率最高，ACNU联合替尼泊苷近白细胞减少的风险比TMZ方案高，其他不良反应无统计学意义。 TMZ组不良反应发生率最低。,2.亚硝基脲类药物疗效比较,结论：
32、1、为了评估胶质瘤患者的生存获益，将TMZ治疗的患者作为金标准。生存获益从高到低，依次为ACNU（8.9个月），雷莫斯汀（MCNU）（7.7个月），CCNU（5.3个月），福莫斯汀（2.0个月），PCNU（1.2个月）；BCNU（-0.1个月）、BCNU缓释剂（-2.3个月）并无生存获益。 2、ACNU或BCNU与其他化疗药物联合治疗与单药相比，患者生存期并未获益，而CCNU或MCNU与其他化疗药物联合治疗与单药相比，患者生存期可获益。,展望,GBM分子生物学特点可以指导临床设计个体化治疗方案。新的化疗方案包括多靶点药物与细胞毒性化疗及放疗联合来克服肿瘤的耐药性。 近10年来，分子神经肿瘤学研究进展迅猛，靶向分子化疗的时代开始。 未来恶性脑肿瘤的患者将利用基因芯片和蛋白组学技术常规进行分子生物学特征分析，鉴定原癌基因、抑癌基因等，根据分子生物学特点，进行鸡尾酒疗法，如单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和细胞毒性药物联合治疗，旨在可以同时阻断多种维持恶性表型的通路，从而达到延长恶性胶质瘤患者的无进展生存期和总生存期的最终目的。 随着胶质瘤基因测序图谱的完成，希望会有更多的信号通路及治疗靶点发现应用，新药的研发也会为胶质瘤患者带来希望。,谢谢！,