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1、1,孕产妇疾病治疗时的 药物选择,2,一、药物对孕产妇的影响,妊娠期药物吸收功能的变化。 孕妇体内药物分布的情况。 妊娠期药物代谢及排泄的变化。,3,1、妊娠期药物吸收功能的变化,雌孕激素的影响，早孕期妊娠反应减少了口服药物的吸收。 胃肠功能变化：胃酸分泌减少，胃肠蠕动减慢。,4,2、孕妇体内药物分布的情况,妊娠期血容量增加，使药物在血中含量相对降低。 妊娠期血浆蛋白比非孕期为低，与药物结合量相对减少，游离药物量增多。 孕妇髓管内静脉丛充血，使硬脊膜外腔缩小，在硬脊膜外腔麻醉时用药量明显减少。 肺潮液量和肺小泡交换量的增加，吸气量增加，故对吸入性药物的吸收也增加。,5,3、妊娠期药物代谢及排泄
2、的变化,药物在人体内的代谢和生物转化是消除药物的重要机理。生物转化的主要场所在肝脏，其微粒体酶系统在氧化、还原、水解和结合等过程中起重要的催化作用。妊娠后，体内酶系统发生一定变化，如葡萄糖醛酸转移酶的活性下降，使肝脏的解毒功能下降。 肾脏是药物的主要排泄器官，妊娠期肾小球滤过率加快，但肾小管吸收率增加，尤其某些疾病如妊高征、肾盂肾炎、糖尿病等影响肾功能，使药物排泄减少。 妊娠期脂肪组织增加，使药物在脂肪组织中潴留。,6,二、胎盘对药物的扩散转运,妊娠28周后几乎所有的药物均能通过胎盘到胎儿体内，也能从胎儿体内再回到母体。 药物通过胎盘的转运主要有以下几种方式：,7,1、简单扩散,经过血管合体膜
3、与胎儿血液进行物质（包括药物）交换。此种转运方式的速度可以下列公式表示： d = KAc dt x 如某些药物早孕时不能通过胎盘，但晚孕时则可通过胎盘而影响胎儿，如消炎痛。 又如一些药物常量使用时对胎儿无毒性，但大剂量使用时会影响胎儿。 简单扩散与药物分子大小、离解度及脂溶性有关。分子量小、不带电荷、脂溶性高的药物转运快。,8,2、易化扩散,膜蛋白与膜载体参与使扩散速度加快，如糖类的转运。,9,3、主动转运,是一种需消耗能量的转运方式，有酶系统参与，使一些非脂溶性、分子量大的物质也能迅速转运。如氨基酸。,10,4、特殊转运,先经胎盘代谢转变为能较快转运的物质，如核黄素、维生素c的转运。,11,
4、另外，胎盘除对药物有转运功能外，还有代谢功能，使胎儿的一些物质易于向母体排泄，如硫酸结合型雌激素。胎盘酶也可使某些药物失去活性而保护胎儿免受影响，如组织胺酶使组织胺破坏，单胺氧化酶使儿茶酚胺类药物失去活性。,12,三、药物在胎儿体内的代谢,1、胎儿对药物的代谢作用与胎儿各器官功能的发育成熟程度有关。药物的主要代谢器官是肝脏，胎儿肝细胞中的酶系统发育不成熟，如葡萄糖醛酸转移酶缺乏。 2、胎儿血脑屏障的渗透性高，药物易于在脑中积聚。 3、胎儿肾滤过率低，易蓄积中毒。（接下页）,13,（接上页）,4、胎儿器官对某些药物亲和力高，使药物在胎儿体内有特定的积蓄场所。如汞、砒、左旋多巴存在胎眼晶体体内；重
5、金属类、四环素在胎儿骨骼及牙齿内。 5、胎儿脂肪组织相对少，但胎儿体内含水量多，故水溶性药物易蓄积。 6、胎儿清除药物的主要途径是经过代谢后逆向经胎盘转运到母体，再由母体排出。,14,四、药物对胎儿作用的影响因素,药物作用的原理，大致可分为： 改变细胞周围环境的理化性质； 参与或干扰细胞物质代谢或生物合成过程； 酶的抑制或促进； 对细胞膜的作用； 改变生理递质的释放及其与受体的反应。,15,1、药物的生化、物理性质及药理、毒理作用,如前所述。,16,2、用药的剂量、给药途径及使 用时间,大部分口服药，可经肠道吸收入门静脉，在肝脏中解毒，毒性作用可减少。如静脉给药则可直接经血到胎盘而进入胎体，毒
6、性较大。 药物剂量大则毒性反应相对大。,17,3、孕妇的代谢状况,18,4、胎儿因素,药物对胎儿影响与胚胎发育时期有关。在受精卵着床前期服药影响较小，除非母体中毒，导致早期流产。受精后2-8周为胚胎期，此期是器官形成期，药物如杀伤了胚胎，可致流产，但如还不到此程度则可致畸。畸形的类别与胎儿接触药物时器官的发育阶段有关，如神经系统在妊娠15-26天，心脏在20-40天，眼24-39天，四肢在24-46天，外生殖器36-55天，致畸药物可造成相应器官的畸形，并常可造成多发性畸形。（接下页）,19,（接上页）,胚胎器官作为靶器官对不同药物的毒性反应也不相同。 相同的药物可致不同畸形，不相同的药物可致
7、相同的畸形。 并非接受致畸因素的胚胎均能致畸，与胚胎遗传素质对药物敏感性有关。 妊娠9周以后进入胎儿期，此时除中枢神经系统及生殖系统需进一步发育外，多数器官已形成，药物的反应主要不是致畸而是毒性反应。,20,五、新生儿的生理特点及对药物的反应,药物吸收：新生儿皮肤粘膜薄，皮下毛细血管丰富，体表面积相对比成人大，皮肤对药物吸收作用较强。新生儿胃肠吸收的个体差异大，病理情况下吸收快。 代谢：肝功能发育不成熟，氧化解毒功能差。 排泄：肾功能不成熟。,21,六、可能致畸或不良胎儿作用药,22,视黄醇类药 高剂量vitA 如15000IU/d 异维甲酸（异维生素A酸）isotretinoin 治疗痤疮药
8、 Etrnetinate 治疗牛皮癣、银屑病药物 Acitcetan 治疗皮肤病 激素 男性激素 二丙硫乙烯雌酚 丹那唑,23,抗凝血药 华法令 其他香豆素抗凝血药 抗肿瘤 氨喋呤 甲基氨喋呤 Methotrexate 氨甲喋呤 Burnlfan 马利蓝 抗白血病药 Cyclophorphancidl 环磷酰胺,24,抗惊撅药 苯妥类及其他海因药物 三甲双酮 trimuthadione 甲乙双酮 paramethadione 酰胺咪嗪 canbmanazlpine 丙戊酸 valproic actd 抗生素 四环素,25,其他 血管紧张素转换酶抑制剂 可卡因 锂制剂 甲巯咪唑 青霉胺 酞胺哌啶
9、酮反应停 放射性碘,26,反应停在受孕后，27-42天服用产生上下肢长骨缺如(海豹肢)。 在其他时期服用可造成外耳及心脏畸形。,27,应用Isotretinoin相关畸形, Microtia 小耳畸形 Anotia 无耳畸形 Micrognathia 小颌畸形 cleft palate 唇腭裂 heart anomalis 先天心脏病 Brain anomalis 脑畸形 Hydrocephalus 脑积水 Thymic agenesis 胸腺缺如 Limb nedncfion defects 短肢 eye anomalis 眼畸形,28,应用氨喋呤致畸形,短小身材 Craniosynosto
10、sis 颅缝早闭 calrarial ossification delay 颅骨骨化延迟 Hydrocephalus 脑积水 Hyper telorism 器官距离过大如眼距 Micrognathia 小颌畸形 cleft palate 唇腭裂,29,胎儿(海因)Hgdanhion综合征(Hansen smith),颅面异常 如唇腭裂 器官距离远 鼻梁宽 远端指(趾)骨及指甲发育不良 发育障碍 智力障碍,30,胎儿华法令综合征(Hall at al),鼻发育不良 点刻状骨骺 脊柱畸形 脑积水 小头畸形 眼畸形 生长发育迟缓 生后发育落后,31,酒精综合征,生长发育受限 行为异常 上红唇发育不良
11、 脑缺陷 小颌小颚 心缺陷,颅面异常 短眼睑 上唇宽 扁鼻梁 短鼻 人中缺如或发育不良,32,抗生素对胎儿、新生儿潜在危险(Gitstrap et al),四环素 黄棕斑牙 氨苯糖甙 听力损害(第8对颅神经损伤) 磺胺类 高胆红素血症、暂时性溶血性贫血 呋喃妥因 高胆红素血症、暂时性溶血性贫血 喹酮类如环丙沙星 不可逆关节病变 含MTT-头孢菌素 (Methylthio-tetrazole-甲基巯四唑） 睾丸发育不良 以上仅从动物观察,33,孕期服用二丙酸乙烯雌酚致畸形,女性子代 阴道或宫颈透明细胞腺癌 阴道腺病 “T”型子宫 子宫发育不良 卵巢囊肿 宫颈机能不全,男性子代 睾丸发育不良 附睾
12、囊肿 隐睾 cryptorchidism,34,可能对胎儿有不良作用的心血管药物,药物 华法令(wanfarin) 钙通道阻滞制(verapamil) 心得安及其他肾上腺能阻滞制 氯甲苯噻嗪(Diazoxide),潜在不良作用 胎儿华法令综合征 减少子宫血流，心肌抑制，胎心骤停 宫内生长受限 ，心动过缓，呼吸抑制或低血糖 高血糖、体色异常、脱发,35,硝普钠(Sodium nitroprusside) 速尿(Furosemide) 安体舒通(Spironolactone) 噻嗪类利尿剂(thiazide) 血管紧张素转换酶抑制剂ACE(Angiotensions converting enzy
13、me inhibitors),动物试验氰化物毒性 子宫血流降低、高胆红素血症 男性动物女性化 新生儿血小板减少 无尿和肾畸形，羊水过少，颅盖骨发育不良，肺发育不良、FGR、胎死宫内,36,七、药物对胎婴儿的影响,美国食品药物局FDA将药物分类如下： A类药：凡人类实验已证明在早孕期至晚孕期对胎儿无害的药物。 B类药：动物实验证实无害，未经人类早孕期实验之证实的药物。 C类药：动物实验证实有致畸或致胚胎死亡，而在人类未作对照实验；或在动物及人类均未作实验，此类药物应权衡利弊，慎重。 D类药：证实对人类胎儿有害，在无其他良好有效的治疗指导下，不得不冒险使用的药物。 X类药：人类或动物试验均显示可致
14、胎儿畸形，或对胎儿有害，孕妇应禁用的药物。,37,药物对胎婴儿的影响(1)抗生素类,38,39,药物对胎婴儿的影响(2)抗癌药,40,药物对胎婴儿的影响(3）镇静安定药,41,药物对胎婴儿的影响(4)解热镇痛药,42,药物对胎婴儿的影响(5)抗癫痫药,43,药物对胎婴儿的影响（6）降压利尿药,44,药物对胎婴儿的影响（7） 抗糖尿病药及抗甲状腺药,45,药物对胎婴儿的影响（8） 抗结核药及抗疟药,46,药物对胎婴儿的影响（9） 抗凝血、止血药,47,药物对胎婴儿的影响(10)维生素类,48,药物对胎婴儿的影响(11)激素类(1),49,药物对胎婴儿的影响(11)激素类(2),50,药物对胎婴儿
15、的影响（12） 烟酒及物理因素,51,八、合理用药的孕前咨询及指导,大部分妇女要等到月经过期才知道可能妊娠，但此时受精卵已开始进入胚胎期也即进入器官形成期或致畸敏感期，因此很容易在不知不觉中对早期胚胎忽略性伤害，因此从保健角度应提倡孕前咨询与指导，在有计划的情况下妊娠。孕前咨询的主要内容是对准备妊娠的夫妇体健康咨询及健康行为的指导，其中有关药物包括： ,52,(一)病史复习：,1.根据病史及体格检查及必要的辅助检查，了解有无急慢性病，如急性病应治疗后妊娠，慢性病者详细询句疾病历史，药物治疗情况，种类，用药方式，剂量，持续用药时间及接受离子或非离子辐射情况(如X、CT、B超检查)。应在病情稳定情
16、况下才能妊娠，否则疾病会对母婴结局产生不良影响，妊娠也会加重病情。如病情稳定应选用对精子、卵子和胚胎毒性较小的药物(B类药较好)维持，直到妊娠或哺乳结束。如糖尿病不用口服降糖药，可改用胰岛素，慢性高血压不用利血平、心痛定、卡托普利、复方降压片等，可改用、甲基多巴、柳胺苄心定等。,53,2.家庭病史，特别是遗传病史。 3.职业情况如职业毒物甲苯、苯、铅、电离辐射等及工作环境的有害物质浓度是否符合劳动保护法的规定。,54,(二)健康生活行为指导,1.嗜烟、酒精可影响精子、卵子质量，也可致胎儿异常，如长期饮酒可引起胎儿酒精中毒综合征，表现为小头、小眼裂，面部发育不全，特殊面容，生和迟缓及智力低下，主
17、动或被动吸烟可使胎儿发育迟缓等。在准备妊娠前至少三月应改变次习惯。,55,2.平衡合理营养及营养药物 某些营养素缺乏，如维生素、微量元素可引起先天异常，但如果摄入过多也可造成先天异常。因此在孕前指导合理的膳食应是：,56,(1)食谱广。可从蔬菜、水果、粮食、奶制品、瘦肉类、鱼蛋、豆类食物中获取各种营养素。 (2)饮料应低脂、低糖、低盐。 (3)孕前调整饮食，增加运动，使自己的体重指数体重(kg)/身长2(M)在18.523.9之间，即不胖不瘦，肥胖者以此法减轻体重，但不用减肥药，这样的体格可减少母亲并发症，胎儿正常发育。 (4)避免烟酒及咖啡因。 (5)对胎儿发育有利的营养物质补充如小剂量叶酸
18、0.4mg/天。碘酸钾(查尿碘，缺碘时补充)，应在医生指导下服用。,57,(三)关于疫苗,妊娠后不宜使用活疫苗，为减少某些疾病对胎儿的不良作用，在孕前可注射一些疫苗如查无风疹IgG抗体，可在孕前注射风疹疫苗，但必须注射后三个月以后才可怀孕。乙肝疫苗如为非乙肝携带者又无抗体时接种，产生抗体后再怀孕。,58,九、妊娠期用药原则,妊娠28周以后几乎所有的药物都能通过胎盘达胎儿体内，受精卵3-8周为胚胎期药物的危险为致畸或杀伤胚胎致流产。9周后进入胎儿期，药物的危险是毒性作用伤害器官的功能。因此用药的原则是：,59,(一)妊娠期的合并症、并发症不少见，疾病本身可对母儿发生不良影响，因此不能讳疾忌医而不
19、治疗、不检查。 (二)治疗用药应选用已肯定报道的对胚胎儿危害小的药物，如有B、C类药可用，则应选用B类药。在无A、B类药可选时慎用C类药。D类药只有无其他药可选且母亲病重急需用药时才选用。但需与家属说明，权衡利弊。对于未经动物实验及临床资料报道证实有无危害的药物尽量不用。无资料证实不等于无危险“Absence of evidence is not evidence of absence”。,60,(三)孕妇不要随便使用非处方药，一发药物应得到医生咨询后方可使用。 (四)药物使用时应以最小有效量，最短有效疗程。避免盲目大剂量，长期使用。 (五)非病情必需，尽量避免孕早期用药。 (六)药物在母血清
20、中浓度与经胎盘至胎儿的量有关。如可局部用药时尽量避免全身用药，如滴虫性阴道炎，甲硝唑阴道用药比全身用药要安全。,61,(七)用药前注意说明书中有无对孕妇血清药浓度，对胚胎胎儿毒性说明。尽量不用孕妇慎用药，不用孕妇禁用药。 (八)如母亲疾病使胎儿染病时应选用安全，胎儿及羊水药物浓充与母亲接近的药物，以达到母子同治，如母亲感染时青霉素族，头孢族抗生素可达到以上要求。为安全用药医务人员应跟纵围产期药物新信息。,62,十、分娩期用药原则,(一)分娩应是生理过程，尽量减少不必要的干预。如催产素催产，常规静脉滴注等。 (二)推荐非药物性分娩镇痛，减少麻醉，镇痛剂对胎儿影响。 (三)掌握好用药时间及剂量以减
21、少对新生儿的影响。如镇痛剂杜冷丁，吗啡，安定等应避免新生儿在血药浓度高时娩出，以免新生儿呼吸抑制，许多药物常量使用时无害，但过量使用时可有副作用如宫缩剂，镇静麻醉剂。,63,(四)分娩期用药要考虑新生儿近远期影响如氨基糖甙类抗生素可影响新生儿听神经及前庭功能喹诺酮类可影响软骨发育，氯霉素可抑制骨髓，致灰婴综合症，磺胺类可致血小板减少，溶血性贫血。大剂量缩宫素、双氢克尿塞、VitK可致新生儿黄疸。母亲使用过敏麻醉剂反应或中毒时可致胎儿、新生儿缺氧。,64,十一、哺乳期及新生儿期用药原则,(一)几乎能通过胚盘的药物均能通过乳腺进入乳汁，因此孕期不适宜用的药物哺乳期及新生儿期也不宜应用。 (二)哺乳
22、期用药时，哺乳时间应避开血药浓度高峰期，减少乳汁中的药物浓度。乳汁中浓度较高的药物有：抗甲状腺制剂，碘制剂，溴制制，抗凝剂，放射性药物，麦角制剂，通便药，阿托品，四环药，异烟肼，汞剂等。 乳汁中浓度较低，对婴儿影响不大的药物有：胰岛素，甲状腺素，安定，地高辛等。 乳汁中浓度不高，但对婴儿有害的药物有：类固醇激素，避孕药，利尿剂，磺胺类药物，茶啶酸、碳酸锂，巴比要类药物，苯妥英钠，抗组织胺类药物，利血平，水氯醛，咖啡因，水杨酸盐，丙咪嗪等。,65,(三)新生儿皮肤薄，皮下毛细血管丰富，体表面积大，皮肤对药物吸收作用较强，应注意外用药物中毒问题。 (四)新生儿肝、肾功能尚不健全，经物解毒及排泄功能
23、差，注意药物蓄积中毒。 (五)新生儿用药要有严格适应症，减少不必要用药包括氧气吸入。 (六)新生儿用药要掌握好剂量，按体重，日龄，病情而调整。按病情决定疗程长短，不可一用不停，也不要用药不足疗程而使病情反复。,66,十二、对孕期用药的咨询,介绍以下问题： 1.所用药是否是已知致畸药物 2.有无对胎儿及新生儿的潜在不良作用 3.使用之药物对母亲的危险 4.有无其他比药物更重要的因素影响母亲与胎儿 5.有无可能得到的所用药物地相关资料 6.如何对病人咨询,67,不注意用药后： 了解用药的正确资料包括妊娠周数 了解家族及本人病史 了解药物对胎婴儿危险的最新资料 强调背景危险 清楚告之已知信息，但缺乏
24、资料不等于无危险,68,继续用药指导 应用期望好处(通常指对孕妇而言)比危险(指胎儿)明显大的药物 尽量避免早孕期用药 使用已广泛在妊期使用的药，尽量少用新的未经试验的药物 使用起效的最小剂量 无明确资料不意昧安全,69,评估潜在致畸原,70,人类致畸原证据的标准,1.从处方、医院记录、资料证实在孕前胚胎发育的关键时刻接触过的因子。 2.至少2个高质量流行病学研究报告所证实。 3.对临床病例的详细描述也十分有助如有特殊缺陷或征候群。 4.少数环境因素与少见的缺陷相关，可能仅有3个病例，如口服抗凝血药与鼻发育不良，甲疏咪噻与头皮缺损，母风湿病与胎儿心脏传导阻滞。,71,5.动物试验肯定的致畸因子
25、很重要，但不是必要的。 6.相关因子必须有生物学意义 7.实验系统证据如某一因子作用没有改变状态，可作为预防的重要信息,72,证据的可靠性,1.缺陷必须是完全特征性的 不同因子可造成相同畸形不同病因造成相同畸形(Phenoeopies)如少见严重畸形发生至少3个以上与不常用药物相关，如Iso-taetinoin平时不常用，但与耳缺如有关.,73,2.因子必须通过胎盘 药物通过胎盘，有足够量才可能对胎儿发育或改变母体或胎盘代谢而间接影响胎儿，胎盘转运与母代谢有关，与蛋白结合程度，分子大小、电离度、脂溶度、胎盘酶，孕早期交换膜较厚转运慢等均影响。,74,3.外界不良因素暴露在关键发育期 植入前期，
26、受精后2W内(全或无)但如侵犯内胚层细胞，则可影响身材大小与长度(Iahnaccone,1987) 胚胎期从第3-8周 胎儿期：9周-足月 8周前为胚胎病,孕8周后为胎儿病 心脏结构主要在3.5-6W，8周前实成，胎儿期为成熟期主要是功能发育，如酒精影响脑，心血流改变可致左心发育不良主动脉缩窄(clank1986)如药物致羊水少(20-25W)肺发育不良。,75,4.因果关系必须符合生物学规律 如某些有害药物不通过胎盘或量较少，则不能与畸形相关。因环境因素与畸形是常存在的，如食物与饮料中常含致甜剂天门冬酰苯丙氨酸甲酯，可分解为天门冬氨酸，但不过胎盘。eethanol（甲醇）在果汁中有，但经胎盘
27、的量较少。,76,5.流行病学研究必须是一致的 如某一环境因素的暴露出现相同的先天缺陷，此因素就被怀疑为致畸原，开始通常用回顾性研究，但受许多因素影响结果不可靠，而且不能排除母疾病，家庭遗传因素等。因此需作高质量流行病学研究。,77,可为描述性的监测某些畸形在特别人群中的变化；可也用分析性的，探讨特殊畸形与某些因素的关系；或实验型的，研究某种因不与某种特殊畸形的联系。理想的流行病学研究必须控制混淆因素排除阳性成阴性偏差，前瞻性而且相对危险度要大于三倍以上才支持设想。,78,6.可疑致畸因素可引起动物畸形。 因某些动物对同一种药可产生不同反应，不同剂量也与人类不同，如反应仃不引起鼠与兔畸形(sh
28、epand,1998)而人类都可致海豹肢。皮质激素在啮齿类动物可致唇腭裂但人类使用无发现，(Czeize1997)。,79,小 结,尽管药物对胎婴儿有这样、那样的影响，但孕妇有病时仍应积极治疗，因为疾病本身对胎婴儿的影响比某些药物还严重，而且直接关系到母亲的生命及健康。治疗时应选择疗效好、毒副作用小的药物，选择合理剂量、用药途径及持续时间，是可以对胎婴儿有益而无害的。 在母亲疾病时胎婴儿常可被累及，因此常需进行胎儿疾病的治疗。主要途径是通过母亲用药、羊膜腔内给药或脐静脉给药。 合理安全用药不仅要有药物学知识，还需有围产生理病理、围产药理学的知识。,80,http:/ 众淘网 http:/ 返喜拿返利网 http:/ 孕妇装|防辐射服|防辐射孕妇装,