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1、口服降糖药的应用,内容,在诊断为2型糖尿病时， 胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足早已同时并存,2型糖尿病进程,Weyer C,et al. J Clin Invest. 1999;104(6):787-94,正常状态：没有胰岛素抵抗，胰岛功能正常 代偿期：患者存在胰岛素抵抗而胰岛细胞的功能又能代偿胰岛素抵抗，那么临床不出现糖尿 病的表现，血糖正常 失代偿期：一旦当胰岛功能分泌出现障碍，不能代偿胰岛素抵抗时，就出现血糖水平的升 高，临床诊断为2型糖尿病。,糖尿病治疗,维持生命 缓解症状，改善生活质量 防止微血管和大血管并发症 使血糖正常 使血脂正常 控制血压 戒烟,降糖治疗的收益 Kumamoto 研
2、究,强化治疗与常规治疗相比: 视网膜病变进展的相对风险降低 67% 临床神经病变的进展降低64% 肾病进展降低 66%,Kumamoto Trial. Diabetes Research and Clinical Practice. 2000; 48:201-210,降糖治疗的收益 UKPDS,糖化血红蛋白每下降1% 糖尿病相关死亡下降 21% 心梗的发生下降 14% 微血管并发症下降 37% 中风的发生下降 12% 心衰的发生下降 16%,UKPDS 35. BMJ 2000, 321:405-12,口服降糖药对糖尿病治疗的意义,在2型糖尿病人中，仅有15%30%的病人发病开始时单纯饮食运动
3、疗法可达到满意的血糖控制标准。但是，一年后，这部分中多半的病人血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的病人必须使用口服降糖药。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192.,糖尿病治疗药物学上的里程碑,磺脲类 1957 相继问世二代、三代磺脲类 双胍类 1957 - 糖苷酶抑制剂 1990 噻唑烷二酮类 1997 GLP-1类似物 2006 DPPIV抑制剂 2007,口服降糖药,（年）,餐时血糖调节剂 瑞格列奈 (1997), 那格列奈 (2000),朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大
4、学出版社，2000.1: 1-2.,中国2型糖尿病控制目标,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：北京大学医学出版社，2004.,选择降糖药物应注意的事项,肥胖、副作用、过敏反应、年龄及其他的健康状况如肾病、肝病可影响药物选择 联合用药宜采用不同作用机制的降糖药物 口服降糖药物联合治疗后仍不能有效地控制高血糖，应采用胰岛素与降糖药的联合治疗或单独胰岛素治疗 三种降糖药物之间的联合应用的安全性和花费-效益比尚有待评估 严重高血糖的患者应首先采用胰岛素降低血糖，减少发生糖尿病急性并发症的危险性。待血糖得到控制后，可根据病情重新制定治疗方案,中华医学会糖尿病学分会中国糖尿病防治指南.北京：
5、北京大学医学出版社，2004.,内容,Kobayashi M. Diabetes Obes Metab 1999; 1 (Suppl 1):S32S40.,口服降糖药物的作用位点,葡萄糖,胰岛素,I,I,I,I,I,I,I,I,G,G,G,G,G,G,G,G,I,G,G,G,脂肪组织,肝脏,胰腺,肌肉,肠,I,G,碳水化合物,胃,-糖苷酶抑制剂,胰岛素促泌剂,Michael T. Sheehan,et al. Clinical Medicine 1(3): 189-200,* 中国市场现有剂量,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷
6、二酮类,磺脲类促泌剂,细胞生成胰岛素 并储存在分泌小体中,电压门控钙通道,Ca+,Ca+,葡萄糖转运子,G,K+通道,K +,N,X,K+通道阻断细胞膜建立极性,S,R,K +,磺脲类药物作用机理,刺激胰岛细胞分泌胰岛素 与细胞膜上的SU受体特异性结合 抑制ATP依赖性钾离子通道。钾离子外流，细胞去极化，改变膜电位。 钙离子通道开启。钙离子内流增加，细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。 抑制磷酸二脂酶活性。 cAMP水平增加，促进B细胞内结合钙分解为游离钙，刺激胰岛素分泌。,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:192-193,格列本脲（Glibenclamide
7、，优降糖）,为第二代磺脲类的第一个品种。 半衰期较长，口服后与B细胞结合后缓慢释放 ，持续作用时间长。 降糖效果与其他磺脲类药物相当。 从小剂量开始，每日一次，按需要缓慢调整。 有胃肠道反应。 严重低血糖发生率高。 可使体重中度增加。 对不同KATP通道相对缺乏特异性。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列齐特（Gliclazide，达美康）,为中效磺脲类降糖类药 在血中持续作用时间可达10-15小时 对大多数患者，一日服用2次即可,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格列吡嗪（Glipizide，美吡达）,吸收迅
8、速、生物利用完全，为速效、短效制剂。 降糖效果等同于格列本脲。 应在餐前给药，摄食对其吸收有轻度延迟。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列吡嗪控释片（Glipizide XL，瑞易宁）,是较特殊的胃肠道控释系统设计的控释片。 每日一次，剂量为520mg,可使全天血药浓度维持在一个较稳定的水平。 降糖作用与速效格列吡嗪相似。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:717,格列喹酮（Gliquidone，糖适平）,迅速吸收。 口服后2-3小时出现血药峰值，属短效。 主要由肝脏代谢。 对轻度肾功能损害患者可考虑应用。,朱禧星
9、. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:194.,格列美脲（Glimepiride，亚莫利）,对细胞KATP通道的选择性更强。 不能恢复1相胰岛素分泌，可增加2相胰岛素分泌*。 口服后1小时浓度明显上升，2-3小时达峰值，但其降糖作用在24小时仍然存在。 在肝脏代谢，其代谢产物通过肾脏排泄。 每日一次给药，剂量范围18mg。 低血糖发生率低于格列本脲。,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718 * Van der Wal PS, et al. Diabet Med 1997;14:556-563,磺脲类药物的不良反应,磺脲类主要不良反应为低血糖
10、 老年人慎用，个体差异较大 体重增加（高胰岛素血症） 5%的胃肠道反应 皮肤瘙痒、斑丘疹 少数血液学反应，血小板减少、粒细胞缺乏等,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:195.,磺脲类药物的失效,原发性失效 继发性失效,口服降糖药物需要内源性胰岛素的存在 B细胞功能障碍是口服降糖药原发和继发失效的主要原因 补充外源性胰岛素是糖尿病治疗的重要手段,原发性口服药物失效,在使用口服药治疗的第一 个月内，无法达到满意的血糖 控制(FPG 14mmol/L)，这种情况称为原发性口服药失效或称为口服药无效。,继发性口服药失效,口服药治疗一年以上，曾经能有效控制 血糖， 最近2-3
11、个月内，口服药已使用到次 大日剂量但仍不能有效控制血糖，即： 空腹血糖 7.8mmol/L,口服降糖药物失效-糖尿病 进展的结果,约有30%的2型DM患者磺脲类药物原发性失效 每年大约有10%的2型糖尿病患者出现继发失效 糖尿病病程为5年时,50%2型糖尿病患者需用胰岛素 糖尿病病程为10年时,60%2型糖尿病患者需用胰岛素 糖尿病患者病程14年后，细胞功能衰竭,任何口服 降糖药均无法维持血糖控制,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,生理状态下葡萄糖刺激 胰岛素释放的模式,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙）,与磺脲类药物不同，
12、该药不进入细胞内，不抑制蛋白合成，不影响胰岛素直接分泌 口服后迅速吸收，15min起效，4550分钟达峰值 半衰期1小时左右，34小时后作用基本消失。模 拟胰岛素的生理性分泌 进餐时服药，发生空腹和餐后低血糖的可能性减小 主要通过肝脏代谢，形成 无降糖作用的产物由胆汁排出 老年及肾功能不全患者可以安全使用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:718-719,服药后时间(分钟),起效时间：030分钟 达峰时间：1小时 半衰期：约1小时 4-6小时被清除 8经肾排出,甲基甲胺苯甲酸衍生物（诺和龙 ）,参考SFDA批准的药品说明书,不同的胰岛素促泌剂的清除途径1,诺和
13、龙基本不经肾脏排泄，肾功能不全不会造成药物在体内的蓄积 2,1.中国药品手册年刊第八、九版，药品信息手册2003版 2. Eur J Clin Pharmacol 2001; 57: 147-152.,Eur J Clin Pharmacol (2001) 57:147-152,诺和龙 安全性 肾功能不全时可安全使用,半衰期1h，作用维持时间4-6小时 小于8%经肾脏排泄，药物不会蓄积 代谢产物无生物活性 诺和龙无“肾功能不全” 的药物禁忌症 ，因此即便“肾功能不全”的2型糖尿病患者仍可应用,瑞格列奈剂量及用法,餐前服用,餐前服用,1.,瑞格列奈的不良反应,瑞格列奈主要的副作用为轻度低血糖*，
14、通过给碳水化合物较容易纠正。,* 参考SFDA批准的药品说明书,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂噻唑烷二酮类,双胍类,双胍类药物,种类 二甲双胍 苯乙双胍 作用机理尚未完全阐明，包括 减少肝脏葡萄糖的输出 促进外周葡萄糖利用，尤其是肌肉 降低脂肪和葡萄糖的氧化 减少小肠葡萄糖的吸收 不刺激胰岛素分泌,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,苯乙双胍（phenformin，降糖灵）,欧美国家已被淘汰，仅少数亚洲国家在使用（包括中国），价格低廉。 每日剂量不超过100mg，易发生乳酸性酸中毒，老年患者
15、每日剂量不超过75mg为宜。,对血糖的控制主要由于对空腹血糖的降低，对餐后高血糖的降低作用不明显 轻度改善高甘油三脂血症，稍降低LDL胆固醇及 升高HDL胆固醇 不增加体重，可伴有体重轻度降低，可能与其轻度降低食欲有关,二甲双胍,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,双胍类药物不良反应,消化道反应 金属味、厌食、恶心、呕吐、腹胀、腹泻 乳酸性酸中毒 多发于老年人 缺氧，心肺、肝、肾功能不全的患者尤要注意 服用苯乙双胍的患者相对多见 长期使用二甲双胍的糖尿病患者30%存在维生素 B12吸收不良,Joslins Diabetes Mellitus.2007;4
16、1:722,二甲双胍的禁忌症,肾功能下降：肌酐清除率60ml/min，或血肌酐男性1.5mg/dl和女性1.5mg/dl 需要药物治疗的充血性心力衰竭患者 年龄80岁，除非肌酐清除率显示其肾功能还允许使用 肝脏疾患 长期酗酒者 脓毒血症或其他组织灌注下降的急性疾病 静脉注射造影剂期间,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:723,双胍类药物总结,由于其作用特点，故不增高血胰岛素水平， 不增加体重，临床适用于肥胖患者 乳酸性酸中毒在苯乙双胍相对多见，二甲双 胍在治疗剂量使用时少见 单独使用不会引起低血糖,二甲双胍剂量,二甲双胍: 常用剂量 1.5-2.0g/day
17、二甲双胍缓释片：起始剂量0.5g/day 最大剂量2g/day,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:721,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,-葡萄糖苷酶抑制剂,阿卡波糖 伏格列波糖 米格列醇,-葡萄糖苷酶抑制剂的作用机理,阿卡波糖特点,抑制-糖苷酶，延缓单糖吸收 减轻餐后高血糖 单独应用不引起低血糖 不增加体重,-糖苷酶抑制剂的临床应用,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,注意：1.进餐时服药 2.以低剂量开始，逐渐增加至满意剂量,阿卡波糖的不良反应,主要不良
18、反应为消化道反应，结肠部位未被 吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹 痛、腹泻 个别患者出现黄疸,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:728,a-糖苷酶抑制剂治疗的禁忌症,有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊乱者（包括炎症、溃疡、消化不良、疝等） 肝、肾功能损害者 妊娠期和哺乳期 对此药呈过敏反应者 18岁以下糖尿病患者慎用 严重贫血及有严重造血系统功能障碍者不能用,朱禧星. 现代糖尿病学. 上海：复旦大学出版社，2000.7:200.,口服降糖药分类,磺脲类促泌剂,非磺脲类促泌剂格列奈类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,噻唑烷二酮类,噻唑烷二酮类,Rosiglit
19、azone（罗格列酮） Pioglitazone（吡格列酮）,噻唑烷二酮类的作用机制,高选择性激活PPAR(peroxisome proliferator activated receptor, 过氧化物酶增殖体激活受体 ) 增加肌肉胰岛素介导的葡萄糖摄取 增强皮下脂肪组织的脂肪合成，而对内脏脂肪组 织的合成不起作用 增加外周组织对胰岛素的敏感性 增加肝脏的胰岛素敏感性,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:724,TZD的常用剂量,药物 常用剂量 罗格列酮 4-8 mg 吡格列酮 1545mg,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:
20、725,噻唑烷二酮类药物的作用特点,主要经过肝脏代谢,从肾脏和粪胆排出 罗格列酮的血浆半衰期为34小时，吡格列酮及其活性代谢物的半衰期在1624小时左右，每日服药一次即可 极少引起低血糖,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:725,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖 部分患者的体重增加 可加重水钠瀦留 可增加心脏负荷心功能不全患者禁忌使用 可引起贫血和红细胞减少,Joslins Diabetes Mellitus.2007;41:726,当前针对罗格列酮争论热点： 潜在的不良缺血性心血管事件 Steven E,et al.N Engl J Med 2007;356:1-15,Thank You !,