我国传染病病理学五十年来的发展.pdf

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1、专家论坛回顾与展望 作者单位： 710032 西安， 第四军医大学病理学教研室 （本刊第三 届编委， 第四、 五届副总编， 第七届特邀编审） 我国传染病病理学五十年来的发展 刘彦仿 在 中华病理学杂志 创刊 50 周年之际， 回顾这期间我 国传染病病理学的发展， 令人感到欣慰的有两点： 一是从实 际出发， 我国病理学者对传染病病理学的研究， 始终紧密地 与我国流行最广、 危害最重的传染病相结合，从乙型肝炎、 出血热直到非典型肺炎即严重急性呼吸综合征的暴发， 以及 EB、 HPV、 HIV 等致病因子的作用， 主要从事这些传染病的病 理学研究。二是紧跟免疫组织化学及分子生物学的发展， 不 断改进

2、方法， 我国病理学家， 从病原因子的定位、 克隆、 表达、 测序、 变异、 诊断以及致病作用等各方面， 较系统深入地对以 上疾病进行了免疫病理学及分子病理学的研究， 取得了较好 的成绩。 一 、 传染性病毒性肝炎 在我国， 甲型 （HAV） 、 乙型 （HBV） 、 丙型 （HCV） 、 丁型 （HDV） 、 戊型 （HEV） 以及庚型 （HGV） 病毒肝炎均有发生， 但 以 HBV 及 HCV 感染最为严重。 1. 乙型肝炎： 我国患病带毒人数在 1 亿以上， 它与慢性 肝炎、 肝硬化以及肝癌等严重疾病紧密相连， 所以危害特别 严重。50 年来， 随着免疫组织化学及分子杂交的应用， HBV

3、的5 种抗原 （HBsAg、 HBcAg、 HBeAg、 HBxAg、 PreS）以及 HBV DNA，在肝炎、 肝硬变及肝癌以至胆管癌组织中的检出阳性 率均有报道。慢性肝病组织中存在较高的 HBsAg 阳性率， 证明我国肝硬变及肝细胞及胆管性肝癌的发生主要与 HBV 感染有密切关系 1-5。随着分子生物学的发展与应用， 对 HBV DNA 及各种抗原基因的克隆、 测序， HBV 基因组的高 度变异， 引起了高度重视。我国学者认为这些变异与乙型肝 炎类型、 后续发展、 慢性化、 重症化有一定关系 6。乙型肝炎 相关性肾炎也备受关注， 主要类型是膜性肾病， 尤以儿童患 者较为常见， 并与间质小管

4、病变有关 7。在肝纤维化的过程 中， 多种血清学指标， 如型前胶原、 型胶原、 肌动蛋白等 与肝组织中胶原形成细胞增多密切相关 8。血清中 HBV DNA 荧光 PCR 定量检测也成为临床诊断的有效手段。我国 用树鼩建立的动物模型比较实用 9。用 HBV 及黄曲霉素协 同作用可直接诱发肝细胞癌变 10。 2. 丙型肝炎： 1989 年明确非甲非乙肝炎为丙型肝炎 （HCV） 。不久， 我国就克隆并表达了 HCV 核心及 NS3 片 段 11，并制备了抗血清和单克隆抗体。用 C33C、 HCV-NS5 的免疫组织化学及 HCV RNA 原位杂交， 可以对肝组织的丙 型肝炎病毒抗原及核酸进行定位，

5、多数材料认为在慢性肝病 组织中 HCV 抗原或核酸检出阳性率极高， 从 61% 到 100%， 与 HBV 合并感染的病例可达 61%， 并指出与肝癌有明确关 系 12。N33N 端多肽诱导人肝细胞系恶性转化13， 丙型肝 炎的主要病理特点是汇管内淋巴细胞浸润较为密集， 可出现 淋巴滤泡。肝细胞脂肪变性较为多见。丙型肝炎病毒也有 变异 14， 与慢性化和重症化的关系也在深入研究中。 3. 丁型肝炎： 在我国少见， 常与 HBV 合并感染。我国学 者对其序列及亚型也进行过分析， 抗原定位于胞核， 也可定 位于胞质 15。 4. 戊型肝炎： 与甲型肝炎相似， 病变轻， 少见。在新疆维 吾尔自治区曾

6、有流行，抗原定位在肝细胞质 16。 5. 庚型肝炎： 已制备出单克隆抗体， 进行过抗原定 位 17。 鉴于有些作者用 ABC 等生物素、 卵白素系统的免疫组 织化学方法检测肝炎病毒抗原， 而未对肝细胞的内源性生物 素进行封闭， 对某些结果， 特别是肝细胞中 HBxAg、 HCVAg 相当高的病毒抗原阳性率等， 尚需有试剂的标准化与质控的 进一步去核实。 二、 肾综合征出血热 继韩国 （1976 年） 之后， 我国学者分离出流行性出血热 病毒 18。首次用光镜、 电镜以及免疫电镜在感染病毒的 Vero-E6 细胞中， 详细观察了汉坦病毒颗粒形态发生过程， 各 种包涵体的形成过程。用双 PAP、

7、ABC、 IGSS 及多重 PAP 免 疫组织化学方法， 从单个细胞到尸检的全面材料中定位了病 毒抗原。用病毒的基因片段制备的 mRNA 探针进行原位分 子杂交， 证明病毒抗原不仅存在于血管内皮细胞， 还广泛存 在于腺体及被覆上皮等多种细胞内。在我国流行的野鼠型 病例中， 上皮细胞的抗原及基因定位十分突出，散在的抗原 阳性细胞常伴有退变坏死， 是一种原发性病变， 表明病毒直 接作用于小血管和毛细血管壁， 损伤血管内皮细胞。区别于 因休克低血压所引起的大块梗死样的继发性病变 19-21。免 疫损伤是本病发病学中的重要机理之一， 复合物主要存在于 细胞之内是本病的特点 20。用纯化抗原与相应单克隆

8、抗体 在体外形成可溶性及不溶性复合物， 注入动物体内进行实 验， 证明仅可溶性复合物能进入细胞， 破坏溶酶体导致病变， 并使动物发病， 认为早期抗原过剩，与抗体形成可溶性复合 物， 通过及型变态反应是本病发病的关键因素 22。有 人认为该病早期血清 IgE 升高， 伴肥大细胞脱颗粒， 型变 态反应也起一定作用。尸检中发现热休克蛋白 （HSP70） 在 出血热组织中表达增加， Vero-E6 细胞感染汉坦病毒 4 h 后 HSP70 明显增加， 免疫组织化学双标记、 免疫沉淀都证明 884中华病理学杂志 2005 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Pathol，August 200

9、5，Vol 34，No. 8 HSP70 与病毒 NP，G1，G2抗原共存， 是对组织细胞的一种 保护反应 23。 三、 严重急性呼吸综合征 2002 年 11 月， 一种新的烈性呼吸道传染病在广州出 现， 迅速蔓延到两岸三地以及 30 个国家， 当时被称为非典型 肺炎 （Atypical Peumonia） ，WHO 命名为严重急性呼吸综合 征 （severe acute respiratory sydrome， SARS） 。2003 年春季， 广 州第一军医大学、 广州军区总医院、 北京佑安医院第一线工 作的病理学者， 报道了 7 例尸检结果 24-26， 以及香港医院尸 检及细胞学的结

10、果 27。其基本病变为： （1） 肺出血、 水肿、 透 明膜形成； 肺泡内充满增生脱落的肺泡上皮及浸润的巨噬细 胞、 淋巴细胞， 并有多核巨细胞形成， 其中有病毒性包涵体， 电镜下可见冠状病毒颗粒。 （2） 淋巴细胞减少， 淋巴组织萎 缩， 伴出血坏死 （这种病变有无生前应用大量皮质激素的作 用？ ） 。 （3） 实质器官， 肝、 肾、 心肌等有灶性坏死。死亡原因 多为呼吸衰竭。继而北京协和医院、 军事医学科学院等单位 报告的尸检病例中， 注意了病变发展， 由肺水肿、 透明上皮增 生、 含铁血黄素沉积以及肺纤维化， 晚期合并全身性真菌感 染 28。目前 SARS 的抗体尚未问世， 若用患者恢复

11、期血清 作为第一抗体， 只要能排除内源 Ig 干扰， 有可能定位出病毒 抗原体的分布。北京大学医学院病理教研室用即时逆转录 聚合酶链反应的方法， 针对冠状病毒保守序列设计引物， 以 荧光探针， 为 SARS 临床诊断和病原研究提供了一种快速、 准确的手段 29。我国病理学家冒着被感染的危险， 对 SARS 死亡病例及时进行了尸体解剖及科学研究， 并提出了进行 SARS 解剖人员的防护、 标本检查安全管理以及病理尸体检 查室建设等重要建议 30， 31， 对于 SARS 防治工作做出了贡 献。 四、 其他传染因子 1. EB 病毒： 鼻咽癌在我国广东地区是多发病。我国学 者对 EB 病毒与鼻咽癌

12、的关系有较系统的研究。用 EB 病毒 处理人鼻咽黏膜组织， 加上诱导物丁酸和 （或） 佛波醇二酯 （TPA） 协同作用， 可以诱发淋巴瘤及未分化癌，而单独丁酸 及 TPA 不起作用。中山大学医学院按鼻咽癌细胞分化分 为： 鳞状分化、 腺鳞分化以及腺性分化， 其中非角化鳞癌中有 100% EB 病毒感染， 正常上皮、癌前病变、 不典型增生、 原位 癌、 浸润癌的发展过程中， EB 病毒编码 RNA 逐渐增加， 说明 鳞状细胞的转化与 EB 病毒有关， 而只有 15% 腺癌中的少数 细胞感染 EB 病毒说明腺癌的转化与 EB 病毒无关 32， 33。 2. HPV 感染： 关于人类乳头瘤病毒 （H

13、PV） 在宫颈癌的 感染， 医科院基础所报道： 从正常宫颈、 慢性宫颈炎到宫颈癌 的阳性率依次为 8. 4%、 17. 9%、 58. 7%， 表明 HPV 与中国妇 女宫颈癌的发病有密切关系。HPV 阳性信号主要在胞核定 位， 常为挖空细胞， 对尖锐湿疣中 HPV DNA 及抗原检测显 示， 非挖空细胞也可有阳性信号， 因而没有挖空细胞不能排 除 HPV 的感染 34。HPV 16、 18 以及58 是我国常见的类型， 西安交通大学癌症研究所目前制备了 16、 18、 58 的重组载体 病毒样颗粒活疫苗， 并可在植物中表达。 3. 结核病： 结核病的播散及复发， 又成为我国危害严重 的疾病。

14、其病变常不典型， L 型结核杆菌的出现或查不到结 核杆菌时，诊断十分困难。应用 PCR 及原位 PCR 直接法对 结核杆菌 DNA 扩增后， 进行诊断，比抗酸染色更为敏感。 此外， 发现淋巴结组织细胞增生中半数与结核杆菌有关 35。 4. 艾滋病： 随着我国艾滋病患者逐年增加， 尸检发现有 淋巴、 巨噬细胞系统及脑组织 HIV 感染引起的原发病变及 肺孢子菌、 巨细胞病毒、 分枝杆菌、 隐球菌、 弓浆虫等继发感 染病变。对 HIV GP120，P17 抗原用免疫组织化学进行定 位， 除淋巴结等组织可检测出抗原阳性外， 消化道上皮有病 毒抗原的存在比较特殊 36。 5. 巨细胞包涵体病毒 （CM

15、V） ： 研究证明， 在霍奇金淋巴 瘤 EB 病毒阴性的 R-S 细胞中， 30% 有 CMV 的存在 37。 总之， 传染病的发展历史证明， 一些疾病基本消灭了， 如 天花、 鼠疫等， 然而又有新的传染病爆发， 如出血热、 SARS 等。从本国传染病的实际和特点出发， 是我国病理学家的基 本经验之一。但应注意到， 我国有关传染病的尸体检查法 规， 尸体检查条件等尚不完善， 尸检率很低，大大妨碍了病 理学的发展。结合 SARS 爆发、 防治、 诊断的经验教训以及病 理学家的建议， 应该考虑由卫生部组织讨论并制定传染病的 尸体检查法。其中应该包括： 哪些情况下尸体检查必须进 行， 传染病尸检室建

16、设标准以及如何帮助各地区合理建设标 准化的尸检室， 尸检人员的防护以及尸体及标本处理办法 等。另一基本经验是， 必须及时应用新技术。过去 50 年病 理学的发展主要是与免疫学相结合， 免疫组织化学、 免疫病 理学在我国传染病理学的研究中发挥了巨大推动作用。分 子生物学、 分子病理学已成为新的动力。相信对基因、 蛋白 水平的深入研究也会在传染病理学研究及诊断中注入新的 生机。 参考文献 1赵勇， 梁英锐. 慢性活动性肝炎 HBV DNA 原位分子杂交研究. 中华病理学杂志， 1990， 19： 42-45. 2施达任， 梁小浣， 胡锡琪， 等. 乙型肝炎病毒 X 原蛋白在肝癌中的 表达. 中华病

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19、立. 病毒学报， 2001， 17： 205-209. 11Tan D， Hu G，Zhang Z. Molecular cloning， sequencing and expression of core and NS3 of HCV from patients with HCV 984中华病理学杂志 2005 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Pathol，August 2005，Vol 34，No. 8 infection. Chin Med J， 1992， 106： 522-526. 12王文亮， 王春杰， 师建国， 等. 肝癌中 HBV 和 HCV 基因和抗原分 布及

20、意义. 中国病毒学， 2001， 16： 325-329. 13何琼琼， 程瑞雪， 孙意， 等. HCV NS3 N 端多肽诱导人肝细胞系转 化及成瘤实验. 中华病理学杂志， 2003， 32： 255-259. 14周晓军， 张泰和.68 例慢性丙型肝炎病理学研究. 中华传染病杂 志， 1994， 12： 196-198. 15周思亮， 赵连三， 刘丽， 等. 生物素标记 HDV cDNA 探针原位杂交 检测肝内 HDV RNA. 中华病理学杂志， 1989， 18： 71-72. 16Zhai Q，Zhang L，Ling R，et al. Immunohistochemical stud

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27、virus negative Hodgkin s disease. Int J Oncol， 2002， 21： 31-36. （收稿日期： 2004-11-29） （本文编辑： 王世贤） 作者单位： 200030 上海交通大学附属胸科医院病理科 （陈岗， Email： chengang888 online. sh. cn ） ； 同济大学附属肺科医院病理科 （易祥华） 呼吸系统疾病和肿瘤病理学的回顾与展望 陈岗 易祥华 近 50 年， 尤其是近 10 年来， 我国病理学工作者在呼吸 系统疾病的人体和实验病理学研究上取得了较大进展， 在肺 癌分子病理学方面做出了卓有成效的工作， 严重急性呼吸综

28、 合征 （SARS） 的爆发更是病理界的挑战和机遇。 中华病理 学杂志 作为国内最优秀的医学专业期刊之一， 为病理工作 者提供了很好的平台， 代表了国内病理学的最高水平， 在国 际上也占有一席之地。下面就肺部肿瘤和肺非肿瘤性疾病 两个方面的研究现状进行简要的回顾和展望。 一、 肺部肿瘤方面 1. 肺癌：（1） 肺癌组织病理学分类的研究： 肺癌的异质 性及多向分化极为明显， 多数肺癌， 有可能全部肺癌均具有 细胞异质性， 部分肺癌中可见单细胞内双向分化现象。各类 肺癌， 包括小细胞癌可能均起源于多能基底细胞。我国病理 学工作者在这方面也作出了探索， 李维华 1认为从超微结构 水平看， 光镜诊断不

29、能十分准确地表达肺癌的类型及其特 性。作者根据肺癌细胞不同的分化特征， 提出将肺癌按其组 织发生分为 3 类： 来自支气管黏膜及基底细胞的癌； 来自细 支气管及肺泡型上皮细胞的癌； 来自神经内分泌细胞的 癌。对大细胞癌等也有一些研究报道， 孟宇宏等 2观察到肺 大细胞癌分别具有单向、 双向及三向的分化表型特征， 向神 经内分泌分化者预后较差。原位杂交和免疫组织化学检测 结果显示， p53 基因与肺大细胞癌的快速生长有关， 患者预 后较差， 人肺巨细胞癌细胞株母系为一异质性的细胞群体。 肺多形性癌具有多种病理组织形态特征， 镜下以鳞癌、 腺癌 等成分为主， 伴有多少不等的梭形细胞或 （和） 巨细胞成分。 肿瘤的上皮成分表达角蛋白， 梭形细胞表达波形蛋白， 偶尔 两种细胞成分可同时表达角蛋白和波形蛋白 3。另外， 非小 细胞肺癌伴神经内分泌分化的研究同样引起许多学者的关 注： 神经内分泌分化现象不仅见于光镜下典型的小细胞癌 中， 也可见于其他类型的肺癌中。李维华 4在对 124 例肺癌 的超微结构观察中发现 13 例鳞状细胞癌伴有神经内分泌分 化 （13. 5%） ， 超微结构及免疫组织化学结果提示这种双向 094中华病理学杂志 2005 年 8 月第 34 卷第 8 期 Chin J Pathol，August 2005，Vol 34，No. 8