狂犬病病毒简介及致病机理汇总.pdf

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1、课 程：分子免疫学 题 目：狂犬病病毒简介及致病机理 学 院：生命科学学院 姓 名：朴佳芳 学 号：2016226012 2016 年 11 月 25 日 1 狂犬病病毒简介及致病机理 摘要 狂犬病又称恐水症，为狂犬病病毒引起的一种人畜共患的中枢神经系 统急性传染病。多见于狗、狼、猫等食肉动物。人多因被病兽咬伤而感染。临床 表现为特有的狂躁、恐惧不安、怕风恐水、流涎和咽肌痉挛，终至发生瘫痪而危 及生命为一种古老的侵害中枢神经系统、可引起严重脑脊髓炎的烈性人畜传染 病，一旦发病，病死率几乎为100。我国是狂犬病高发国家，每年的狂犬病病 例数仅次于印度， 居世界第二位。 狂犬病由狂犬病病毒属病毒引

2、起，其中作为代 表种的 RV 是引起狂犬病的主要病因。近年来，随着分子生物学的发展和研究手 段的进步，人们对于Rv 的结构、基因功能等有了深入的认识，为狂犬病疫苗的 研制和改造积累了丰富的资料和理论依据。本文结合狂犬病和Rv 最新的研究进 展，对糖蛋白、细胞凋亡、感染与免疫、复制和转录等致病机理及Rv 及宿主细 胞对病毒感染应答方面等方面作一综述。 关键词 ：狂犬病狂犬病毒致病性感染 Abstract Rabies, also known as fear of water, for the rabies virus caused by a zoonotic acute infection of

3、 the central nervous system. More common in dogs, wolves, cats and other carnivores. Many people infected by the disease beast bites. Clinical manifestations of the unique manic, fear of fear, fear of the wind fear of water, salivation and pharyngeal muscle cramps, and finally paralyzed and endanger

4、 life as an ancient violation of the central nervous system, can cause severe encephalomyelitis of violent human and animal infectious diseases, Once the disease, the mortality rate is almost 100%.China is a high incidence of rabies countries, the number of rabies cases each year after India, rankin

5、g second in the world. Rabies is caused by a rabies virus, in which RV as a representative species is the main cause of rabies. In recent years, with the development of molecular biology and the progress of research methods, people have a deep understanding of the structure and gene function of Rv,

6、and accumulated rich data and theoretical basis for the development and transformation of rabies vaccine. In this paper, we reviewed the recent advances in rabies and Rv, and reviewed the pathogenesis of Rv and host cells, such as glycoprotein, apoptosis, infection and immunity, replication and tran

7、scription, and the response to virus infection. Keywords: Rabies Rabies virus Pathogenic Infection 2 目 录 摘要 1 一、狂犬病病毒的介绍和分类. 3 二、狂犬病毒的特征和传染情况. 4 （一） 传染源 5 （二） 传播途径 5 （三） 传播对象 5 三、狂犬病病毒致病机理 . 6 （一）糖蛋白 6 （二）细胞凋亡 7 （三）感染与免疫病毒的复制 7 （四）复制和转录 8 参考文献 8 3 狂犬病（ rabies ）又称恐水症（ hydrophobia），为狂犬病病毒引起的一种人 畜共患的中枢

8、神经系统急性传染病。多见于狗、狼、猫等食肉动物。人多因被病 兽咬伤而感染。 临床表现为特有的狂躁、 恐惧不安、怕风恐水、流涎和咽肌痉挛， 终至发生瘫痪而危及生命为一种古老的侵害中枢神经系统、可引起严重脑脊髓炎 的烈性人畜传染病，一旦发病，病死率几乎为100。几乎所有温血动物均可以 感染狂犬病病毒 (Rabiesvinls，Rv)，其中包括人等多种哺乳动物。狂犬病由狂犬 病病毒属病毒引起， 其中作为代表种的RV 是引起狂犬病的主要病因 1。近年来， 随着分子生物学的发展和研究手段的进步，人们对于Rv 的结构、基因功能等有 了深入的认识 2，为狂犬病疫苗的研制和改造积累了丰富的资料和理论依据。 一

9、、狂犬病病毒的介绍和分类 狂犬病病毒属核糖核酸型弹状病毒。狂犬病毒具有两种主要抗原。 一种为病 毒外膜上的糖蛋白抗原， 能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，并使体内 产生中和抗体及血凝抑制抗体 2。中和抗体具有保护作用。另一种为内层的核蛋 白抗原，可使体内产生补体结合抗体和沉淀素，无保护作用。 从患者和病兽体内 所分离的病毒，称自然病毒或街毒（stree virus），其特点是毒力强，但经多次 通过兔脑后成为因定毒（fixed virus），毒力降低，可制做疫苗。 Rv 属于弹状病毒科 (Rhabdovridae)、狂犬病病毒属 (Lyssavirus)的代表种。 Rv 属于负链 RNA

10、病毒，其基因组为不分节段的单股负链RNA，约为 12000 m。病 毒粒子呈子弹状，一端呈平坦或略凹状，另一端呈半圆形。病毒粒子直径约为 75nm、长为 100 nm300 nm。（图 1）RV 基因组从 3 到 5 端依次编码 5 种结构 蛋白基因，分别为核蛋白基因(Nucleoprotein，N)、磷蛋白基因 (Phosphoprotein ， P)、基质蛋白基因 (Matrix protein，M)、糖蛋白基因 (G1ycoprotein，G)和依赖 RNA 的 RNA 聚合酶基因 (Large protein，L)，分别被 2、5、5 和 423 个非编码核 苷酸序列隔开。这 5 种结

11、构蛋白基因在基因组中的排列方式在整个弹状病毒科家 族的病毒中都是保守的。 在 RV 基因组的两端， 存在一个 50 nt100 nt的 3 先导 RNA 序列(Leader）和 5 尾部序列 (Trailer)，其中含有基因转录和基因组复制的调 控信号。 Rv 粒子的核心是由基因组RNA、N、P和 L 蛋白组成的核糖核酸蛋白 体(Ribonucleoprotein，RNP)复合物。 RNP 是负责病毒基因转录和基因组复制的 功能单位，呈子弹状，为右手螺旋结构， 每螺旋大约为 7.5 nm， 大小为 165 nm 60 nm， 完全舒展时长 4.2 nm4.6 nm。病毒粒子的外被是一层紧密而完

12、整的脂蛋白 双层囊膜，厚度约为7.5 nm10 nm，为病毒粒子出芽时从细胞质膜处获得。在 病毒囊膜表而为 G 蛋白三聚体组成的长为8.3 nm10 nm 的突出结构 (spike)，参 与病毒与宿主之间的相互作用以及决定Rv 的免疫原性和致病力。病毒囊膜和 RNP 之间由 M 蛋白连接， M 蛋白在调控病毒复制、病毒装配和出芽过程中发挥 关键作用 2。 4 图 1 狂犬病病毒结构 最初，根据血清学的方法，可以将狂犬病病毒属分为4 个血清型和几个尚 待定的病毒株。血清型是经典的Rv，为地理分布最广、流行性最大的一类； 血清型为 Lagos蝙蝠病毒， 最早分离自尼日利亚的蝙蝠脑； 血清 型为 M

13、okola 病毒，最早分离自尼日利亚的地鼠；血清型为Duvellllage 病毒，首次在南非 病人中分离。随着分子生物学的发展，DNA 测序技术被越来越多地用于狂犬病 病毒属的分类。 Bourhy 等根据 N 蛋白基因 N 端 500 nt核苷酸序列的保守性，可 以将狂犬病病毒属分为7 种基因型 (Genotype)：基囚型与血清型吻 合 3。基因型和 1 分别为欧洲蝙蝠狂犬病毒 1(EumpeaIlbat lyssavims 1) 和欧洲 蝙蝠狂犬病毒 2(European bat lyssavims 2) ；而在澳大利亚果蝠体内发现的澳大利 亚蝙蝠狂犬病毒 (Australia bat v

14、irus)被定为基因型。Badrane 等根据 G 蛋白膜外 区氨基酸的同源性分析， 进一步将狂犬病病毒属的7 种基因型病毒株分为两个遗 传谱系 (Phylogroup)，分别为 Phylogroup 和 Phylogroup 。Phylogroup 包括 基因型、和；Phylogroup 包括基因型、。序列分析表明， G 蛋白膜外区氨基酸同源性在同一遗传谱系的病毒株中大于74而在不同遗传 谱系间的病毒株中小于644。 二、狂犬病毒的特征和传染情况 狂犬病病毒为嗜神经病毒，其传播是通过快速突触转送发生的。(1)向心性 扩散：病毒从入侵部位， 通过神经肌接头或神经感受器侵入外周神经，再沿脊髓 到

15、达中枢神经，导致脑脊髓炎；(2)离心性扩散：病毒从中枢神经向周围神经系 统，特别是高度受神经所支配的器官扩散，如唾液腺， 病毒在唾液腺内大量增殖 并可经唾液排出体外，最终导致全身神经系统的衰竭和死亡 1。 狂犬病毒易被紫外线、甲醛、 5070%乙醇、升汞和季胺类化合物（新洁尔 灭）等灭活。其悬液经 563060 分钟或 1002 分钟即失去活力， 对酚有高度 抵抗力。在冰冻干燥下可保存数年 5。狂犬病在世界很多国家均有发生。我国解 放后由于采取各种预防措施，发病率明显下降 6。近年因养狗逐渐增多，故发病 率有上升的趋势。（表1） 5 表 1 2014 年 18月全国狂犬病死亡统计表 （一）传染

16、源 发展中国家的狂犬病主要传染源是病犬，人狂犬病由病犬传播者约占80 90%，其次为猫和狼，发达国家由于狗狂犬病被控制，野生动物如狐猩、食 血蝙蝠、臭鼬和浣熊等逐渐成为重要传染源 7。患病动物唾液中含有多量的 病毒，于发病前数日即具有传染性。隐性感染的犬、猫等兽类亦有传染性 8。 （二）传播途径 主要通过被患病动物咬伤、抓伤，病毒自皮肤损伤处进入人体。粘膜也是病 毒的重要侵入门户，如眼结合膜被病兽唾液沾污，肛门粘膜被狗触舔等，均 可引起发病。此外，亦有经呼吸道及消化道感染的报道。 （三）传播对象 人对狂犬病普遍易感，兽医、动物饲养者与猎手尤易遭感染。一般男性多于 女性。冬季发病率低于其他季节。

17、 狂犬病病毒对神经组织有很强的亲和力。发病原理分为三个阶段： 局部组 织内小量繁殖期。 病毒自咬伤部位入侵后， 在伤口附近横纹细胞内缓慢繁殖，约 46 日内侵入周围神经，此时病人无任何自觉症状。从周围神经侵入中枢神 经期。病毒沿周围传入神经迅速上行到达背根神经节后，大量繁殖， 然后侵入脊 髓和中枢神经系统， 主要侵犯脑干及小脑等处的神经元。但亦可在扩散过程中终 止于某部位， 形成特殊的临床表现。 向各器官扩散期。 病毒自中枢神经系统再 沿传出神经侵入各组织与器官，如眼、舌、唾液腺、皮肤、心脏、肾上腺髓质等。 6 由于迷走神经核、 舌咽神经核和舌下神经核受损， 可以发生呼吸肌、 吞咽肌痉挛。 临

18、床上出现恐水、呼吸困难、吞咽困难等症状。交感神经受刺激，使唾液分泌和 出汗增多。 迷走神经节、 交感神经节和心脏神经节受损时，可发生心血管系统功 能紊乱或猝死 9。 病理变化主要为急性弥漫性脑脊髓炎，脑膜多正常。 脑实质和脊髓充血、 水 肿及微小出血。 脊髓病变以下段较明显， 是因病毒沿受伤部位转入神经，经背根 节、脊髓入脑，故咬伤部位相应的背根节、脊髓段病变常很严重。延髓、海马、 脑桥、小脑等处受损也较显著。 多数病例在肿胀或变性的神经细胞浆中，可见到 1至数个圆形或卵圆形、 直 径约 310m 的嗜酸性包涵体，即内基小体（Negribody）9。常见于海马及小 脑浦顷野组织的神经细胞中，偶

19、亦见于大脑皮层的锥体细胞层、脊髓神经细胞、 后角神经节、 交感神经节等。 内基小体为病毒集落， 是本病特异且具有诊断价值 的病变，但约 20%的患者为阴性。 此外，唾液腺腺泡细胞、胃粘膜壁细胞、胰腺腺泡和上皮、肾上管上皮、肾 上腺髓质细胞等可呈急性变性。 三、狂犬病病毒致病机理 （一）糖蛋白 糖蛋白 (Glycoprotein，G蛋白)与 RV的感染与免疫有密切关系，是唯一能够 诱导机体产生病毒中和抗体的蛋白，其免疫作用与全病毒疫苗相当。 其膜外区决 定 RVG蛋白的抗原性、组织亲嗜性及毒力，是有效的保护性抗原，能够诱导产 生中和抗体和刺激细胞免疫，并且G蛋白是 RV具有神经致病性的决定簇，因

20、为 G蛋白的一些结构可使病毒有效地结合细胞受体 10。神经细胞对 RV的特异受体 如 p75 神经调理受体 (p75 Neurotrophinreceptor ，p75NTR) 、神经细胞支持分子 (Neuronal ceIl adhesion moIecular ，NCAM)或烟碱酸型乙酰胆碱受体 (Nicotinicac etylcholine recteptor，NAChR) ，可以结合 Rv和/ 或使 RV更容易进入细胞。 病毒与 受体结合后，病毒释放RNP进入细胞质。 RV在细胞内吞作用后， RV 与细胞膜 的融合作用是一种pH 依赖形式。在 G蛋白最主要的抗原区G的 333 位氨基

21、酸 存在一突变体，可减慢病毒在细胞中的传播速度。该突变体几乎存在于所有RV 中，但并不会使病毒成为减毒株。 EtesSami等(2000年)进行细胞培养发现G基因 不能消除 RV的传播，并证实了 G 蛋白在 Rv感染和发病过程中起着重要作用 10。 Faber M等通过克隆 Rv银头蝙蝠分离株 18 的全长 cDNA，并将高致病性 Rv毒株 的蛋白基因编码和基因序列与弱毒株的进行交换，结果发现RV不能识别 wT SHBRV-18 。除了 G蛋白在 Rv从外周神经侵袭中枢神经系统(Central nervous system，CNS) 过程中起主要作用外，尾序列、L基因及假基因，在 Rv的致病机

22、理 中都有着重要作用。其中，P蛋白决定着 Rv在轴突中的逆行传导。 Rv侵袭引起 7 致命性神经疾病的致病机理仍不是十分清楚，但是导致RV感染致死的关键步骤 是因强烈抑制维持神经功能所需蛋白的合成，从而导致神经紊乱 2。 （二）细胞凋亡 虽然 Rv具有神经致病性的必备条件是神经的特异受体可以结合Rv的 G 蛋 白，但不能据此而否认其它因素的作用。细胞膜的其它成分，如神经节苷脂，可 能也参与 RV进入细胞的过程 11。但尚不清楚这些分子在体内的情况。一个增强 RV致病性的特殊因素是避免细胞凋亡。在病毒感染过程中，因细胞凋亡而引起 的感染细胞破坏可以认为是细胞限制病毒繁殖的一种本能反应。细胞凋亡或

23、由感 染细胞自身作用， 或由 T细胞的细胞毒素作用而发生， 通过触发病毒感染细胞分 泌细胞活素如 TNFa 而诱导细胞凋亡。然而，病毒以发展抗细胞凋亡的方式或 者以逃避 T淋巴细胞 (cytotoxic T lymphocyte，CTL) 和 NK细胞的侵袭的途径， 使得 Rv在体内的分布更加容易。细胞凋亡诱导潜力与RV病毒毒力减弱有相关性，呈 负相关。主要感染细胞或细胞内传导机制(包括病毒通过神经轴突的远距离传导) 的破坏， 可以防止 cNS的感染。实验条件下对神经细胞凋亡进行体内和体外观察， 不能解释自然毒株对神经细胞凋亡的关联性。Rv中至少有两种蛋白 (G蛋白和 M 蛋白)可以诱导细胞凋

24、亡。仅仅只需再插人一个RV G蛋白基因拷贝，就足以诱导 细胞凋亡。虽然神经致病性RV中和细胞凋亡诱导的准确机制尚不清楚，但知道 神经致病性 RV毒株是通过干扰促细胞凋亡因子和保持病毒基因表达水平高于起 始水平来避免细胞凋亡， 从而确保了神经的完整性， 这在病毒传播中是极其关键 的。在 RV侵袭成神经细胞瘤细胞早期，激活删L一依赖路径，包括半胱天冬酶 一 8 及 nwL受体与 TRAIL间的相互作用 12。病毒脱壳和复制是起动细胞凋亡的必 要步骤，感染的质粒中M 蛋白表达能诱导相似事件发生，这表明在TRAIL一调 停细胞凋亡早期诱导中M 蛋白起重要的作用。然而到目前为止，还没有实验证 明 PDL

25、C 1相互作用对细胞凋亡调节能产生影响。 （三）感染与免疫病毒的复制 与其他病毒一样， RV侵入宿主细胞也会引起宿主细胞产生一系列的免疫应 答反应，在进化的过程中， 病毒也相应进化出一些躲避或者抑制宿主细胞免疫应 答的机制， 从而可以建立有效感染 13。宿主细胞免疫应答包括先天性免疫反应和 特异性免疫反应两个方面。 先天性免疫反应是抵御病毒侵染的第一道防线，主要 通过激活一些模式识别受体如Tut 等，产生类型干扰素 (Intemron，IFN)，包括 IFN和 IFN等例。 Rv在细胞内和细胞外均可以诱导先天性免疫反应，包括通 过视黄酸诱导基因 (Retinoic acid inducible

26、 gene )介导的类型IFN的激活。 研究发现， IFN的表达可以极大降低RV的致病性和病毒复制，表明IFN参与 宿主防御病毒感染。 RV磷蛋白 P可以阻断 TANK结合蛋白激酶 1 磷酸化 IFN调节 因子 3(IFN regulatory factor 3，IRF3) ，从而抑制类型 IFN应答例。此外， P蛋白也 8 可以抑制类型和类型IFN信号转导通路，通过与 IFN信号转导通路中重要下 游底物 sTATl转录因子的结合， 使其滞留在细胞质中， 从而使 sTATl不能入核激活 基因表达，阻断 IFN信号转导通路，但P蛋白不影响 sTATl的磷酸化，也不会造 成其降解。 此外，有研究表

27、明， 只有发生酪氨酸磷酸化的sTATl和 sTAT2才能被 P 蛋白结合，暗示只有当吲信号通路被激活后，P蛋白才与 sTATl和 sTAT2 结合。 进一步的研究表明，在RV感染的细胞内，会产生5 种类型的 P蛋白，不仅 有全长的 P蛋白 P1，还可以通过内部起始翻译的方式产生另外4 种截短型的 P 蛋白，分别为 P2P526。研究发现，不同 P蛋白在细胞内的定位是通过入核信 号序列和核输出信号序列调节的，序列分析表明， 所有的 P蛋白均含有一个入核 信号，位于蛋白的羧基末端，但P3P5缺少位于氨基末端的核输出信号，该信 号仅存在丁 P1和 P2蛋白中，从而造成P1和 P2主要分布在细胞质中，

28、而P3 P5主要定位在细胞核内。因此，P蛋白不但可以通过阻断sTATl入核，而且可以 在细胞核内阻断 IFN激活的生长因子 3(IsGF3) 与 IFN激活应答元件结合。此外， 核内的 P蛋白也可以直接与 sTATl同源二聚体结合，阻断其余活化序列 (一 activated sequence ，GAs) 的结合鲫。同时，有研究表明P3也可以促进 sTATl与微 管相互作用，从而抑制sTATl的入核。最后，有研究指出，P蛋白也会引起 IFN 诱导的人早幼白血病 (Promyelocytic leukaemia ，PML)蛋白滞留在细胞质中。 PML 是 PML核体组分，可能在细胞核蛋白分选、病毒

29、防御和凋亡过程中发挥重要作 用 2。尽管目前还不清楚 PML在 RV感染中的作用，但考虑到P蛋白可以结合并 保持 PML在细胞质，推测 PML可能具有抗病毒的功能。 （四）复制和转录 Rv基因组中存在两个抑制病毒复制的核苷酸序列，分别位于N 基因和 P基 因。采用细胞培养的方法， 应用 ELISA 和荧光免疫检验法分别检测细胞表面RV G 蛋白的表达及细胞内RV N蛋白的表达，来检测RV复制的抑制现象。对RV复制 的抑制情况进行研究有助于研制抗病毒化合物从而对狂犬病进行有效的治疗。该 方法还可以用于任何病毒， 尤其是溶解宿主细胞的病毒。能否更清楚地了解RV 感染 cNs及随后传播给其它组织取决

30、于病毒远距离传播机制的完整性。病毒在体 内向 cNs传播的速度是 50100 mm/d。 病毒传播可能是下调Rv基因转录的一种 方式；Rv M蛋白是下调转录的另一方式。 当缺少 M 蛋白或低水平 M 蛋白时，Rv RNA则反常合成，表明M 蛋白在 RNA合成中起调整作用。也就是说，M 蛋白下 调转录酶的活性，同时支持RNP的复制。此外， M 蛋白中的氨基酸在RNA合成 调节中起着至关重要的作用； 在整个病毒基因转录高度增加时，可以产生高转录 (HIT)突变 Rv。随着 HIT 突变体病毒基因表达的增加， 在感染的细胞培养中可 以看到细胞病变，然而WT病毒感染不能破坏宿主细胞。Rv的碱性 RNA

31、合成受 M 蛋白调节可能是一个重要的病毒致病性因素 13。 9 参考文献 1. 唐丹丹 ; 朱骏 ; 曹向英 ; 孙文梅 , 狂犬病研究进展. 畜牧兽医科技信息2014,(11), 4-6. 2. 鞠美芳 ; 殷相平 ; 焦文强 ; 柳纪省 , 狂犬病病毒分子生物学研究进展. 中国畜牧兽医2012, 39 (2), 159-163. 3. Hampson, K.; Coudeville, L.; Lembo, T.; Sambo, M.; Kieffer, A.; Attlan, M.; Barrat, J.; Blanton, J. D.; Briggs, D. J.; Cleaveland

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33、stimating the global burden of endemic canine rabies. PLoS neglected tropical diseases 2015, 9 (4), e0003709. 4. Hampson, K.; Coudeville, L.; Lembo, T.; Sambo, M.; Kieffer, A.; Attlan, M.; Barrat, J.; Blanton, J. D.; Briggs, D. J.; Cleaveland, S.; Costa, P .; Freuling, C. M.; Hiby, E.; Knopf, L.; Le

34、anes, F.; Meslin, F. X.; Metlin, A.; Miranda, M. E.; Muller, T.; Nel, L. H.; Recuenco, S.; Rupprecht, C. E.; Schumacher, C.; Taylor, L.; Antonio, M.; Vigilato, N.; Zinsstag, J.; Dushoff, J.; Global Alliance for Rabies Control Partners for Rabies, P ., Correction: Estimating the global burden of ende

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