1、卡介苗病免疫评估及临床管理专家共识摘要卡介苗病是接种卡介苗(bacilluscalmette-guerin,BCG)后可能出现的异常反应，尤其在免疫缺陷儿童中较为常见。国家儿童医学暨临床研究中心出生免疫缺陷(inbornerrorsofimmunity,IEI)联盟制定了专家共识，旨在规范卡介苗病的诊断和治疗。共识指出，卡介苗病可分为局部感染、区域感染、远距离感染和播散性感染。诊断依据包括BCG接种史、临床表现、病原学或病理证据。免疫功能评估对于远距离及播散性感染的患儿至关重要。治疗方面，对于易感BCG的免疫缺陷患儿推荐预防性抗结核治疗，而卡介苗病的IEI患儿需要长期抗结核治疗。部分IEl疾病
2、类型需要造血干细胞移植根治。该共识还强调了免疫治疗的重要性，特别是对于干扰素-Y产生减少的孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病。关键词：卡介苗；出生免疫缺陷；慢性肉芽肿病；重症联合免疫缺陷病；孟德尔遗传分枝杆菌易感性疾病；诊断；结核病是全球传染性疾病死亡的主要原因之一口。卡介苗(bacilluscalmette-guerin,BCG)是一种减毒牛型分枝杆菌的活菌株，是自1921年问世以来惟一一直被批准用于临床的结核病疫苗。1974年BCG被纳入世界卫生组织扩大免疫规划，用于全球婴儿疫苗接种2。我国是世界上30个高结核负担国家之一1,为了预防婴幼儿结核性脑膜炎及播散性结核感染，我国也将BCG纳入国家免疫
3、规划程序。对于绝大多数儿童来说，接种BCG是无害的3。然而由于BCG是减毒活疫苗，少数接种者，主要是出生免疫缺陷(inbornerrorsofimmunity,IED患者，接种BCG会发生异常反应，即卡介苗病，严重者可引起播散性感染甚至死亡。目前卡介苗病的患病率无明确流行病学数据。研究显示，在一般人群中，因国家及地区的不同，播散性卡介苗病患病率为(L564.29)/100万4。免疫功能低下者包括人免疫缺陷病毒(humanimmunodefic-iencyvirus,HIV)感染者和IEl患儿在接种疫苗后容易出现播散性感染，估计发病率为(234)/100万5。临床上对于如何管理卡介苗病患儿缺少规
4、范的流程或路径。国家儿童医学暨临床研究中心IEl联盟(IELCHN)基于当前证据结合临床实践制定本共识，旨在推动临床更好地诊治卡介苗病。1、方法学国家儿童医学暨临床研究中心IEl联盟于2024年6月成立专家共识写作小组，广泛征求各专家的意见和建议，以国内外的研究证据为基础，结合我国国情制订本共识。本共识检索PUbMed、WebofScienceEmbase中国知网、万方数据库建库至2024年6月1日相关文献，检索关键词为卡介苗(BCG)、不良反应(adversereactions)卡介苗病(BCGitis/BCGosis),免疫缺陷(primaryimmunodefi-ciency,inbor
5、nerrorsofimmunity)o基于推荐意见分级的评估、制订及评价(gradingofrecommendationsassessment,develop-mentandevaluation,GRADE)方法6,对检索结果进行方法学质量评价，对证据质量进行分析。由于卡介苗病发生率低，相关研究报道较少，绝大多数研究为病例报告或回顾性分析，缺少前瞻性、大样本的随机对照研究，证据等级相对较低。因此，本共识是在文献评价的基础上，结合共识制定专家组对推荐意见的共识度制定。共识制定专家组对推荐意见的共识度为100%o2、推荐意见2.1BCG一般反应与卡介苗病定义及分类推荐意见1,BCG一般反应定义7：
6、接种BCG2周左右，局部出现红肿浸润，随后化脓，形成小溃疡，大多在812周后结痂(卡疤)，一般不需处理。推荐意见2,卡介苗病定义：由接种BCG导致的异常反应，包括接种部位局部感染、区域淋巴结炎以及播散性感染8o推荐意见3,卡介苗病分类5：(1)局部感染：BCG接种部位局部溃疡迁延超过4个月或直径大于10mm。(2)区域感染：接种部位同侧腋窝、锁骨上、颈部淋巴结炎9。临床诊断基于以下3个标准：孤立的腋下淋巴结肿大或锁骨上或颈部淋巴结肿大;同侧上臂接种史；无其他淋巴结炎依据。(3)远距离感染：局部及区域淋巴结以外任何一个部位，例如肺、脑脊液、泌尿道、骨骼或皮肤等。其中BCG骨髓炎是临床表现隐匿且非
7、特异性的，病变往往是单一的，累及长骨的骨箭或干骨后端，尤其是下肢10o(4)播散性感染：远离疫苗接种区域以外至少有2个不同器官系统的累及,或存在于血液或骨髓。播散性卡介苗病通常伴有明显的全身受累，包括反复发热、体重减轻、贫血等，常伴有淋巴结炎和肝脾肿大。2.2卡介苗病相关IEI推荐意见4,卡介苗病相关的IEL以T细胞功能及数量缺陷的联合免疫缺陷病(COmbinedimmunodeficiencydisease,CID)、吞噬细胞呼吸爆发功能异常的慢性肉芽肿病(chronicgranulomatousdisease,CGD)以及白介素(IL)-12/干扰素(IFN)-丫通路受损的孟德尔遗传分枝杆
8、菌易感性疾病Cmendeliansusceptibilitytomycobacterialdisease,MSMD)最为常见11o证据概述：卡介苗病相关的宿主免疫缺陷包括IEl及继发性免疫缺陷12o根据最新的IEl分类标准，IEl可以分为10大类13,以下几类在卡介苗病患儿中最常见11O(1)CGD：我国CGD患儿中59.2%发生了BCG感染14,与Conti等15报告的74%相近。根据2023年复旦大学附属儿科医院进行的大样本BCG感染IEI队列总结，CGD患者约占48%16o(2)MSMD属于固有免疫缺陷，主要表现为对低毒力分枝杆菌如BCG,非结核分枝杆菌和环境分枝杆菌明显的选择性易感17
9、o(3)重症联合免疫缺陷(SCID)：SCID患儿在接种BCG后，会出现严重的、播散性或致命性感染18,SCID的BCG相关病死率最高11o对来自17个国家28个中心的349例接受BCG疫苗接种的SCID患者进行的一次大规模调查显示，51%的患者出现了卡介苗病，其中17%为局部感染，34%的患者为播散性卡介苗病,分别比一般人口感染风险增加400倍和33,Ooo倍19。(4)其他类型的IEIo根据IEl和卡介苗病的系统评价11,13,20,目前已知的卡介苗病相关IEI见表Io表1常见的卡介苗病相关IEl分类疾病名称缺陷基因重症联合免疫缺陷(SClD)X连锁“C缺陷)IL2RGJak3缺陷JK3I
10、L7Ra缺陷IL7RARAGl缺陷HWlRAG2缺陷RAG2)CLRE1C(Artemis)缺陷DCLREICCprnunnosTXLF缺陷NHEJI腺首脱锐酶(ADA)缺陷ADA症状轻于SClD的联合免疫缺陷Omenn综合征/泄漏型SeID或未明MHC-Il类分子缺陷RFXANKZAP-70缺陷(ZP70LOF)ZAP70NlK缺陷MAP3K14CD40配体缺陷CD40LGIKBKH缺陷IKHKH慢性肉芽肿病(CCD)X连锁慢性肉芽肿病(CCD).gp9IphoxCYBB常染色体隐性CGDp22phoxCYBA常染色体隐性CGDp47phoxNCFI常染色体隐性CGDp67phoxXCF2孟
11、德尔遗传分枝杆菌易感性疾病(MSMD)IL12和1123受体BI缺陷IL12RB1IL-12p4O缺陷IL12BIL12RB2缺陷IU2RB2IL23R缺陷1L23RIFN-Y受体I缺陷IFNGRlIF、r受体2缺陷IFNGR2STATI(ADIX)FGOF)STATI巨啤细胞gp91缺陷CYBBRF8缺陷(AD)IRF8IRF8缺陷(AR)IRF8SPPL2a缺陷SPPL2ATyk2缺陷TYK2ISC15缺陷ISG15R()R缺陷RORCJAKl缺陷JAKITBX21缺陷TBX21IFNG缺陷IFNGMCTSI缺陷MCTSlIRFl缺陷IRFlZFXI缺陷ZXFXl其他IEl类型WiSkOU
12、AMriCh综合征P0LE2缺陷DiGt*iOrge综合征JCb综合征(ADinES)NEMC)/1KBKG缺陷PNP缺陷PIK3CD突变(COF)(活化的PU08综合征APDSI)PIK3RI缺陷(LoF)(活化的pll综合征APDS2)WAS穿孔素缺陷(FHL2)UNCI3D/MUnCI3-4缺陷(FHl3)或STXBp2/Munc18-2缺陷(FHl5)Chediak-Higa加综合征Griscelli综合征,2型G6PD缺陷1型GATA2缺陷P0LE2染色体22q11大片段缺失(3Mb)m7STAT3NEMO(IKBKG)PNPPIK3CDPIK3RJPRFlUNCI3D或STXBP
13、2LYSTRAB27AG6PDGT2诊断；满足上述1、2、3三条标准为临床诊断；满足上述1、2两条标准为临床疑似诊断。间接证据：除直接证据外，需要强调结核菌素纯蛋白衍生物（PPD）试验和IFN-释放试验在卡介苗病中的间接诊断意义，见表2。临床上，常用的IFN-释放试验包括结核感染T细胞斑点试验（spot）和QuantiFERON-TB（QFT）试验所采用的刺激多肽ESAT-6、CFP-IO和TB7.7（p4）是人结核分枝杆菌的成分，对于卡介苗病的诊断价值有限。T细胞功能及数量缺陷以及IL-12/IFN-Y通路受损的患者如果发生卡介苗病，如伴有IFN异常减少，其PPD试验可能出现假阴性。表2PP
14、D试验及V干扰素释放试验在卡介苗病诊断中的意义和判断疾病分类检测项目卡介苗病人结核分枝杆菌感染免疫正常人群PPD试验用匕阳性Y-r扰素释放试验阴性阳性T细胞功能及数景缺陷PPD试验阳性或假阴性阳性或假阴性Y-干扰素释放试验阴性阳性或假阴性慢性肉芽肿病PPD试验阳性阳性,干扰索释放试验阴性阳性ILT2IFNr通路缺陷PPD试验阳性或假阴性阳性或假阴性Y-干扰素释放试验阴性阳性或假阴性2.5卡介苗病患者免疫功能评估推荐意见7,卡介苗病有必要评估免疫功能，需要评估免疫功能的卡介苗病标准：（1）远距离及播散性BCG感染；（2）局部或区域性感染，合并以下任一情况：感染病灶迁延不愈、持续发热（382周以上
15、贫血（血红蛋白10Og/L）、生命早期反复感染、机会性致病菌感染、反复皮肤或深部组织脓肿、慢性腹泻、生长发育迟缓或体重减轻、IEl家族史等。推荐意见8,需要评估的免疫功能：（1）常规免疫功能包括血常规、淋巴细胞亚群、免疫球蛋白、补体等；（2）个体化免疫功能包括中性粒细胞呼吸爆发功能、IL12RB/IFNGR蛋白表达、IFN-产生能力检测等16,23-24；（3）基因检测。具体流程见图1。图1卡介苗病免疫评估流程图证据概述：播散性卡介苗病常发生在免疫低下患儿中，必须系统地寻找潜在的免疫学背景。2011年有学者提出生后1年内IEl的12条预警信号，其中之一即活疫苗尤其是BCG的异常反应25oS
16、adeghi-Shanbestari等26提出，如果同时存在BCG接种部位或其他部位的淋巴结炎、脓肿或屡管病合并以下这些情况之一，包括:发热38至少2周；贫血(血红蛋白100gL)；持续性或复发性鹅口疮；器官肿大；骨病(疼痛或关节炎)；发育迟缓或体重减轻；慢性腹泻；父母近亲血缘关系；有免疫缺陷家族史，则必须进行全面的免疫评估。2.6卡介苗病合并IEI的治疗推荐意见9,BCG易感的IEI(见表1)患者且接种BCG者，即使没有临床症状，推荐利福平联合异烟肌预防性治疗至少3个月27-28o推荐意见10,常用的一线治疗方案是利福平、异烟耕、乙胺丁醇。对于局部及区域性感染，使用2种或3种抗结核药物；对于
17、远距离/播散性感染，使用3种或以上药物。疗程取决于卡介苗病感染程度，MSMD患者抗结核治疗疗程较长，多大于1.5年。IEI患者造血干细胞移植(hematopoieticstemcelltransplant,HSCT)后，抗结核药物平均使用12个月，具体取决于临床效果和免疫重建情况。如果一线治疗无效或不耐受等，结合临床实际在知情同意基础上，可选择二线药物，常选用的药物包括左氧氟沙星、莫西沙星、利奈噗胺、阿米卡星。推荐意见11,免疫治疗重组人干扰素(recombinanthumanIFN-Y，rhIFN-)+免疫重建：HSCT是目前重症联合免疫缺陷病(severecombinedimmunedef
18、iciency,SCID)、CGD和部分MSMD的惟一根治手段。IFN-产生减少的MSMD需长期接受rhIFN-治疗和预防。推荐意见12：局部脓肿在有效抗结核治疗前提下，必要时可考虑外科治疗。证据概述：对易感BCG并接种BCG的IEI患儿，进行预防性用药是必要的，异烟朋+利福平是最常用的预防性抗结核方案27,29o接受抗结核预防性治疗的SCID患者中8.7%出现卡介苗病，而在非预防性组75%发生卡介苗病且常为远距离或播散性BCG感染27o78例无症状时接受预防性抗结核的SCID患者中有2例报告了卡介苗病,并且该组中未发生卡介苗病导致的死亡；相比之下，在160例因症状性BCG感染而接受抗结核治疗
19、的SCID患者中，报告了46例BCG相关的死亡19o所有接受预防性抗结核治疗的CGD患者都没有发生卡介苗病27o所有接受预防性抗结核治疗的MSMD患者都没有发展出卡介苗病，在非预防组的所有患者发展成卡介苗病27oBCG对此嗪酰胺天然耐药，因此卡介苗病治疗的一线药物为异烟朋、利福平、乙胺丁醇。目前IEl伴难治性卡介苗病，结合临床实际在知情同意基础上，常选用的药物包括左氧氟沙星、莫西沙星、利奈嘎胺、阿米卡星。研究显示有卡介苗病的MSMD患者，双重或三重疗法的方案包括异烟朋和利福平加或不加乙胺丁醇，阿米卡星、利奈嘎胺会用于四联疗法24o存在IEl的患者抗结核治疗疗程长，MSMD一般持续治疗时间在1.
20、5年以上，根据治疗效果来做相应调整。rhIFN-治疗被认为是改善MSMD和CGD预后的有效治疗方法30-32。复旦大学附属儿科医院经验显示，77.8%的MSMD患者接受了rhIFN-治疗，接受rhIFN-治疗的IL12RB1缺陷患者的病死率显著低于未接受rhIFN-治疗的患者，rhIFN-丫治疗可以改善IL12RB1缺陷患者的疾病预后17,24orhIFN-治疗CGD患者与中性粒细胞增加一氧化氮的产生有关33o一项随机、双盲、安慰剂对照研究表明，IFN-治疗是CGD患者有效且耐受性良好的治疗方法34,可减少严重感染的发生频率。患儿在确诊卡介苗病后开始予每周3次，每次50gm2或2.25万IUk
21、g的rhIFN-皮下注射治疗24orhIFN-主要不良反应为发热，如出现持续发热应适当减少剂量。i1:：AD：autosomaldominantinheritance,常染色体显性遗传；AR：autosomalrrcrssivrinheritance,常染色体隐性遗传；COF：gain-of-unclitmutation,功能获得性突变;LOF：los-of-functionmutation.功能丧失性突变;HIES：Hyper-IgEsyndromes.高IgE综合征;FHL:familialHemophagocyticIynIPhOhiZtioCytOSiS.家族噬血细胞性淋巴组织病;AP
22、DS：活化的PIl0综合征;表中内容源自文献11、13、202.3卡介苗病临床诊治原则推荐意见5,对疑似卡介苗病患儿需寻找病原学证据，判断感染累及部位,并进行免疫功能评估（无条件者,可推荐至免疫专科就诊）。根据感染严重程度和IEl类型，选择免疫治疗和抗结核治疗方案。未能明确免疫缺陷的卡介苗病患儿需长期随访。2.4卡介苗病的诊断推荐意见6,卡介苗病的诊断标准14,16,21：直接证据：（1）BCG接种史；（2）感染证据：出现卡介苗病的临床表现，包括接种部位、区域淋巴结和/或累及其他组织器官；（3）病原学/病理证据：临床标本培养出结核分枝杆菌或抗酸染色阳性；病理提示干酪样坏死或肉芽肿形成；（4）BCG鉴定：可采用高通量测序或实时荧光定量PCR鉴定结核分枝杆菌复合群，同时经基于RD1、RD9和RDlo基因组缺失的BCG测定法进行明确220满足上述4条标准为明确
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