胃肠间质瘤的基因分子诊疗.docx

1、胃肠间质瘤的基因分子诊疗胃肠间质瘤(gastrointestinalstromaltumors,GISTs)是最常见的间叶来源的胃肠道肿瘤，起源于Cajal间质细胞，多见于胃(60%65%)和小肠(20%35%)。胃肠间质瘤好发部位解剖图多项研究表明，GIST的发病率与基因突变有关，KlT基因突变的GIST发病率约为8例/百万人年，PDGFRA基因突变的GIST发病率3例/百万人年，其他类型的GlST发病率WI例/百万人年。随着基因测序和分子生物学的发展，对GIST的理解不断深化，个体化和精准的治疗策略正逐步实现。1、GIST的发病机制GIST的发病机制复杂，涉及多种基因和信号通路的异常，主要

2、发病机制涉及编码受体酪氨酸激酶的基因突变,尤其与KIT或PDGFRA基因的特异性突变密切相关，而这些突变主要导致了KIT或PDGFRA激酶的活化。KIT和PDGFRA作为“双开关”酪氨酸激酶，主要控制两个主要结构域：自抑制的近膜（Juxtamembrane,JM）结构域和激活开关结构域。这些结构域的突变会导致受体的异常激活，进而促进GlST的发展。KlT外显子11突变是最常见类型（65%）,而KT外显子9突变（6%8%）的GIST一般起源于小肠且表现出较为侵袭性的临床进展。相比之下，PDGFRA突变的GIST通常起源于胃且预后较好。止匕外，约15%的GIST没有Krr或PDGFRA突变，但存在

3、其他基因变化，如SDH家族、RAS家族、BRAF、NFl等基因的突变。野生型GIST,即不含KIT或PDGFRA突变的GIST,在成人中约占10%15%,在儿童中更常见。这类GIST显示出分子层面的异质性，可进一步分为SDH-能力型和SDH-缺陷型，这些亚型对临床管理和预后评估非常重要。对于这些野生型GlST,传统的激酶抑制剂治疗效果通常不佳。同时，RAS/MAPK和PI3KmT0R信号通路在GIST发病中也扮演着重要角色，它们传导着致癌程序，并介导细胞增殖和免疫逃逸口。最后，其他如STAT3、AXL.Sre等信号通路的作用和机制也是研究的重要内容。2、GISTs的诊断GISTs的诊断依赖于肿

4、瘤的解剖位置、免疫组织化学模式以及相关分子特征的组合。GISTS有独特的免疫组织化学标记。干细胞因子受体KIT(CD117)阳性表达是诊断GISTS的“金标准”，其阳性表达率为95%。止匕外，大多数GlSTS的DOG-1和血小板衍生生长因子受体(PDGFRA)也呈阳性染色。图1GIST病理诊断思路注：GIST：胃肠间质瘤：SDH：琥珀酸脱氢酶通常在GlSTS中表达的其他标志物还包括CD34抗原(70%)、平滑肌肌动蛋白(SMA,30%40%)、SlOO蛋白(10%)和结蛋白(25%肌3、GISTs的分子分型GISTs的三种主要分子亚型为KIT突变型、PDGFRA突变型及野生型。KIT突变型GI

5、STsKIT突变是在GISTs中发现的第一个驱动突变。约70%的GISTs发生KIT突变，这些功能获得性突变仅在蛋白质的几个位置中发现,包括细胞外近膜结构域(涉及外显子8或9的突变)、细胞内近膜结构域（外显子11突变）和激酶结构域。其中约60%的GISTs是KIT外显子11内的点突变或插入缺失突变（插入和/或缺失）驱动导致的。KIT外显子11突变型GISTs可发生在整个胃肠道，但近端胃最常见。特别是具有缺失突变的GIST（涉及密码子557和558的缺失），通常具有高有丝分裂率，并且与复发和转移的高风险相关。KlT外显子11突变型GIST对KIT酪氨酸激酶抑制剂（TKl）伊马替尼极其敏感。KlT

6、外显子9突变型GlST大都发生在小肠、结肠或直肠中，很少有发生在胃中的报道。此外，Krr外显子8、13或17突变是罕见的驱动因素，每个突变占GlSTS的W1%。PDGFRA突变型GISTsPDGFRA是在功能和结构上与KIT高度同源的受体酪氨酸激酶（RTK）o在所有GISTs中PDGFRA突变与KIT突变一样是功能获得性的，通过破坏RTK的自身抑制区，从而导致配体非依赖性活化。PDGFRA突变也可以是点突变或插入缺失突变，但各种热点处的突变频率与KIT中的突变频率相反。在所有原发性GISTs中发现最常见的PDGFRA突变是激酶结构域活化环（由外显子18编码）内的D842V点突变，占PDGFRA

7、突变病例的70%。其他原发性PDGFRA突变包括外显子18中的不同插入缺失和点突变（约5%的GISTs中）以及由外显子14编码的ATP结合口袋的突变（1%的GISTS中），其与KlT外显子13同源。由于PDGFRAD842V-突变型GIST对伊马替尼和其他11型PDGFRA/KITTKIs具有高度抗性，因此晚期PDGFRA突变型GIST患者的预后更差。PDGFRA突变的GlST几乎只在胃中发生，通常具有上皮样形态，特别是外显子18和12突变。止匕外，它们还显示出低有丝分裂活性，并且生物学表现与惰性肿瘤相似。野生型GISTs约85%的儿童GIST和10%15%的成人GIST无KIT/PDGFRA

8、基因突变，被认为是野生型GISTo野生型GIST一般与RAS-MAPK通路的遗传改变（功能获得性RAS/BRAF突变或功能丧失性神经纤维瘤病I型突变）或SDHA/B/C/D缺陷相关。野生型GlST一般发生在年轻成人中，几乎完全是胃起源（特别是发生在远端胃），女性患病更为显著，通常具有上皮样而不是梭形细胞形态，并且常引起淋巴结转移。功能获得性RAS/BRAF突变的GIST非常罕见，仅占野生型的3%7%,肿瘤发生在小肠，细胞形态呈梭形，患者大部分为老年人，总生存期较长，预后较好。功能丧失性神经纤维瘤病I型基因突变的GIST由NFl基因的双等位基因缺失或突变引起，能够使RASfAPK途径活化，常发生

9、在小肠中，肿瘤细胞呈梭形。大多数GIST相关的SDH突变发生在SDHA中。无SDH突变的SDHB缺失在儿童和年轻成人中更常见，较多发生在胃，并仅见于女性患者。除了功能丧失突变之外，少数SDH缺陷的GIST由体细胞SDHe启动子的超甲基化产生（约占所有GlSTS的0.5%）,导致SDHe表达和SDH酶功能丧失。止匕外，对于KIT/PDGFRA/SDH/RAS均没有突变的GIST被称为四重野生型GlST,约占所有GISTS的5%,可能具有更大的分子异质性，包括ETV6-NTRK3基因融合体、FGFRl的融合基因(FGFR1-H00K3和FGFR1-TACC1)、KlTPDGFRA、MARK2-PP

10、FlAl和SPRED2-NELFCD。图2野生型GIST的分类示意图注：GIST：胃肠间质瘤：PDGFRA:血小板源性生长因子受体多肤；SDH：琥珀酸脱敏薛：IHC：免掖组化：NFI：I型神经纤维浦痛4、GIST的靶向治疗伊马替尼(Imatinib)：作为一线标准治疗,用于治疗未切除的局部晚期或转移性GIST。伊马替尼针对KIT和PDGFRA酪氨酸激酶均有疗效，已被证实能显著提高GlST患者的生存率。辅助使用伊马替尼显著提高了术后高复发风险GIST患者的PFS和OSo治疗阶段检测内容检测意义KIT9号外显子9号外显子突变患者，对伊马替尼仅有50%的响应率，建议提高剂量(600-800mgd)新

11、辅助治疗PDGFRA18号外显子D842V突变不推荐伊马替尼治疗KRAS、BRAF、NFl突变不推荐伊马替尼治疗辅助治疗任何基因型(PDGFRA18号外显子D842V突变除外)推荐伊马替尼治疗PDGFRAD842V突变阿泊替尼系统治疗Krr外显子9号突变9号外显子突变患者，对伊马替尼仅有50%的响应率，建议提高剂量(600-800mgd)除KiT9号外显子突变与PDGFRAD842V突变之外的基因型伊马替尼标准剂量治疗(400mgd)舒尼替尼(SUnitinib)：作为二线治疗，用于对伊马替尼耐药或无法耐受的患者。舒尼替尼在治疗伊马替尼耐药的GlST患者中具有明显的临床活性，其效果受患者肿瘤的基因型影响。尤其对于KIT外显子9突变或野生型基因型的GlST,舒尼替尼显示出较好的治疗效果。瑞戈非尼(Regorafenib)：用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的患者。瑞戈非尼是另一种多靶点TKI,有助于进一步控制疾病进展。与其他TKl相比较，瑞戈非尼在KIT/PDGFRA野生型GIST(KP-wGIST)治疗中表现出有优势的活性，特别是在SDH缺陷型GIST亚群中，可以考虑将其作为晚期KP-wGIST的首选治疗选择。