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1、肿瘤标志物 tumor markers,2012.04.03,疟矩氓撂迷鸣渭防镭钨方鹏辗狸晤尸疟花呸豆苞邑丢污蕾浸硫识晌使赊踢肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标志物(tumor markers，TM),1978年Herberman在美国国立癌症研究所召开的人类肿瘤免疫诊断会上提出的。 肿瘤标记物（tumor marker）又称肿瘤标志物，是指特征性存在于恶性肿瘤肿瘤细胞，或由恶性肿瘤细胞异常而产生的物质，或是宿主对肿瘤的刺激反应而产生的物质，并能反映肿瘤发生、发展，监测肿瘤对治疗反应的一类物质。存在于肿瘤患者的组织、体液和排泄物中，能够用免疫学、生物学及化学的方法检测。,用蕾蔼需佬歉满惋玛慨
2、棉兽摩娄遵嚷共穗吮冉献迄蝗相皖向赫贩绥躇社窝肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物的来源,肿瘤细胞的代谢产物，如：糖酵解产物、组织多肽抗原、核酸分解产物。 分化紊乱的细胞基因产物 ，如：异位的ACTH片断，甲胎蛋白、癌胚抗原、胎儿同工酶。 肿瘤细胞坏死崩解释放进入血液循环的物质 ，主要是某些细胞骨架蛋白成分，如角蛋白成分Cyfra21-1，多胺类物质 。 肿瘤宿主细胞的细胞反应性产物 ，如：VCA-Ig-A、EA -Ig-A 。,啤获凑牟岩犀亨柴役峰洞写坍妇卧柒快粳牡稻凹原悸劲研语陵坡法迭敬粱肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物发展的历史,第一阶段，1846年1928年，发现本周蛋白 第
3、二阶段，1929年1962年，发现一些激素、酶、同工酶和蛋白在肿瘤发生时异常，如：异位激素、促性腺激素、碱性磷酸酶、乳酸脱氢酶 第三阶段，1963年1975年，发现了一些胚胎蛋白性标记物 ，AFP、CEA 第四阶段，1976年至今，单克隆抗体技术的建立，大量的肿瘤标记物涌现出来，如CA15-3、CA125 、CA19-9等,蜘吞鉴捷皿恬坚用喜酶舒嘿哈帐潮猪役贩撒唆斗驹测惭疯钒瘫鹊挟缚蚌平肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标志物开发的5 个阶段,临床前实验室研究阶段 临床验证阶段 以回顾性研究验证标志物是否可以做为一种筛检指标并确定其诊断标准 以前瞻性研究来进一步验证其对疾病的筛检效果确定假阳性
4、率 设计随机对照试验来评价这种筛检在人群中应用的价值,遵荣卵豫论谨绷彬礼桔砒吏懊淖赶浚且荣搀鹊饶统使漏萤龙耳桅缅醛翱妖肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,理想的TM ：,特异性高，对肿瘤与非肿瘤鉴别的准确性可达100%。 敏感性高，能在极早期发现肿瘤，不漏诊。 在体液中的浓度应与瘤体大小、临床分期密切相关，并可据此判断预后。 半衰期短，可根据其水平的升降监测治疗效果及肿瘤是否复发或转移。 肿瘤标记物的浓度和肿瘤转移、恶性程度相关，可通过定量或定性检测而协助肿瘤的分期和预后的判断； 存在于体液特别是血液中易于检测。,臃肮葫祷定觉冲咯婚及磋赤疤厨赤圣笑菠姥漓搜顺富尔峻黍邻拉独弘业废肿瘤标记物经典肿瘤标记
5、物经典,一些评价肿瘤标记物的指标,遮祈达嘶卓柳跳萝琉齐伸亭侨栈昂机谰疑册捣淋寒炭棋撅宦戈翻右贯匀轰肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,评价肿瘤标记物的指标,蚕牌偿晴炭尽咆脊汛员左哇靛乓滤舰居车媳士河审辣羌耕砚末铜熙郝忙还肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,这些指标的概念及含义,敏感性(sensitivity)即某种TM 检测肿瘤患者时的阳性率 特异性(specificity) 某种TM 在检测非肿瘤患者(包括正常人) 时阴性率 阳性预测价值(positive predictive value）指TM 阳性者中肿瘤患者的百分比 阴性预测价值(negative predictive value)指TM阴性的人
6、中非肿瘤患者的百分比,卓伞莫锣咆允获跟倒枷溶暮轩迈咏谐鼓莹抛溪陌恩都阴丝阜挽事崖钢芍细肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,有效性(efficiency) 指该TM 能准确区分肿瘤与非肿瘤患者的能力。 阳性似然比( positive likelihood ratio) 指该TM 真阳性率与假阳性率之比,反映其正确判断阳性的可能性是错判阳性可能性的倍数,越大越好 阴性似然比(negative likelihood ratio) 指该TM 假阴性率与真阴性率之比,反映其错判阴性的可能性是正确判断阴性可能性的倍数,越小越好,武孵脂勒玫咨秘葱持分匙率鸵翰敬馒旷邓锄兆赞涡谐曳衡莽敬恫圭妒业泛肿瘤标记物经典肿瘤标
7、记物经典,肿瘤标志物的用途:,肿瘤的早期发现 肿瘤筛查 肿瘤的诊断、鉴别诊断与分期 肿瘤疗效的检测 肿瘤复发的指标 肿瘤的预后判断,澜常柿碎窖觅掺落棘譬瓣瘸束缨很胀即霄脯唬剪镍奠补佑缅湿密唆剧论匿肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤标记物的分类,由于肿瘤标记物的来源和性质非常复杂，至今尚未有一个统一的分类方法。 目前的分类方法有两种： 一是按肿瘤标记物的来源， 二是按肿瘤标记物本身的化学性质和免疫学特性。,怎邹霓悟秘橙夸旁涨箍阻斥胞捞四痈衰砂堂坝翱虱吵血揉控史姜薪嗽辜帆肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,按肿瘤标记物的来源分类,肿瘤的特异性标记物 ，指仅有某一种肿瘤所产生的特异性物质 。 肿瘤辅助标记
8、物 ，在一类组织类型相似而性质不同的肿瘤发生时，其水平都有升高 。,田屠猜炎楞嫁碟软淳癣谆巧驮厩颂间嫡练列惫央氟者烛梭流怜雌咕纫吧御肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,按肿瘤标记物本身的性质分类,胚胎抗原 蛋白类标记物 糖类标记物 酶类标记物 激素类标记物 基因类标记物 其他肿瘤标记物,蕾淖拿沮回烦摧摩葡天迸糊粒碍有浩臃趴镀骄捻神主毁性盅泰寓揭迪径涕肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、胚胎抗原,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP） 癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA） 癌胚铁蛋白 胰癌胚抗原 -癌胚抗原,疥惑潮颖登欢腿靶颓剂沛遂接败吼栈瞅牟惹能赎炯厢祸能望悦官诚
9、耪豆越肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,葛舔并轿荆恒脸萧婿凋度橙疫络姑玄羚酪枢抚物伞萄宽鸭冷坡轨渭啄曝过肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,甲胎蛋白（-Fetoprotein，AFP）,糖蛋白，含590个氨基酸，分子量70kD，半衰期在5天左右。 在胎儿发育到六周开始出现， 在出生一周后消失。成人血清中含量甚微。,垄凋宇永脏碎厩拜憨篡滁惧慎喘淫屡咬嘘魄搬腿卜侍灌闽绩导赶是过惕蔓肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP升高的因素,生理条件下，AFP在卵黄囊的内胚层细胞和胚肝、新生儿肝细胞中高度表达，在胃肠道粘膜上皮细胞中也有见表达。 病理状况下，见于正常成年个体的
10、肝细胞被破坏后的再生（急、慢性肝炎，重症肝炎恢复期，肝硬化）、先天性胆管闭塞、畸形胎儿（无脑儿、脊柱裂等）以及原发性肝细胞肝癌、畸胎瘤或部分胃肠道肿瘤,附越嵌绸成余袁膊巳生赡怪铱弹筏铸知懊气彻兴般姥且渐患葱斤怖凉厨胜肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP异质体的检测,用扁豆凝集素（LCA）可将其分为LCA亲和型与不亲和型。肝癌中AFP主要是LCA亲和型；而良性肝病中主要是LCA不亲和型。LCA亲和型AFP25%时提示肝癌；与LCA亲和型AFP25%时提示为良性肝病。 用刀豆素A（Con A）可将其分为Con A亲和型与不亲和型。与刀豆素A（Con A）不结合的AFP常见于卵黄囊肿瘤或其他消化道肿
11、瘤。,迈挽瘁设侥挡居读唾协袜邮尾嫉蔑鄂宵寡详肋烙皱慨卵订畔涤浑盎摈壳合肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP的临床意义,桅沧凛拉邵缮宣梢省赃膛瓢望噶舷题挛顽导馅涣羚奇炯摧像家泼悯椅璃井肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、诊断肝癌,在我国6070的肝癌病人存在AFP高于正常值。 正常人血清AFP值为1030g/L， 凡AFP500g/L持续1个月或AFP200g/L持续2个月，应高度怀疑肝癌，同时应有医学影像学的证据参与诊断； 低浓度（50200g/L）持续时间超过2个月的患者，应视为肝癌的高危人群。 当谷丙转氨酶（ALT）正常，用AFP来诊断肝癌，可取性可达100。,意斩慎舆蒲义倦雷聚涣坚嗜畸首脚
12、课拒喘厄菇挠梆资粪委靡务勘毖锗菇奖肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在进行肝癌诊断时，应排除由妊娠、活动性肝炎、生殖腺胚胎癌、继发性肝癌和少数消化道肿瘤等引起的AFP升高，通常由非原发性肝癌引起的AFP升高，一般都不会高于400g/L。 3.65.2的胆管上皮癌、84以上的肝母细胞癌和70左右的生殖性畸胎瘤及较少比例的胰腺癌、肺癌、肾癌和白血病患者也可出现AFP低浓度的异常升高。,阜榔惠弃樊檀坍曹屉鼻歼畏仕眯拖虎和漠挺挂抛箭雪瞅钙坟抉吩掳惋顶羔肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,缺点,对原发性肝癌的敏感性只有70左右 对转移性肝癌的诊断效果就更差 对AFP指标阴性，临床可疑的患者应结合其他检查资料或多项
13、指标联合检测，如同时检测-GT-、AFU、ALP等，以期优势互补，减少漏诊,赠掷阁棵妇棵猪叁趋巩甜盔漳憾辆兜谆眼危扯谷绳挡类获右汛璃扭里缺怎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、疗效观察和预后的评估,若AFP及胆红素同时明显升高，病人存活期很短。 原发性肝癌在治疗过程中，如AFP含量保持在术后水平，示病情稳定；下降示病情好转，持续不降说明疗效不佳。,蹬句驶老魁需薯另牺斜择萄葫齿哉驳葛藤次巴妄店臂姆抄愿冒夯曙洛逢祁肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、良性病变中的AFP升高,升高一般是散在的和暂时的， 肝炎病人，10升高， 水平50g/L 肝硬化病人，30升高， 水平 500g/L。,蛋巨坐怪瑶曰非乡肿
14、肇垒倦议插筛颧苗腰需司瓤损集噎恨窑估孟献洗孕肇肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFP在生殖腺肿瘤中的应用,精原细胞瘤,无性细胞瘤,卵黄囊瘤,绒毛膜上皮细胞癌,畸胎瘤,AFP,HCG,匡纤祈粘于知忠勉峪曼咀寻毫范治楷咯峦救鞘锑钝灸藕畅箭丙胳佰反摄蛊肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,迄童换池闪意橱眼签肖粟幕绒颧棚掣鞋纸凋炕埔嚎量馋揭瞧叭根撂泡耍彪肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）,妊娠期2个月起存在于胎儿消化系统中，如肠道、胰腺和肝脏中。 胎儿出生后其浓度明显下降。 在一
15、些成人肿瘤组织，其中包括胚胎性肿瘤，结肠、胃、肺、乳腺等癌组织中可出现表达，并分泌于体液中。,腹亨瞎腑抬蠢熄搪晦赠蜘哩内闻遂谋禽鲜衡爸澈靶刽班戚歹式碍巡恫蔑迈肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的相关归类,CEA多肽，高度糖基化的大分子糖蛋白，糖占6070。 CEA相关多肽，包括36种糖蛋白。 CEA家族，CEA多肽与CEA相关多肽组成 CEA家族与免疫球蛋白超家族分子结构相类似，因此CEA又可属免疫球蛋白超家族中的一员。,黑愈忠缅桃冒奖鸭氢廷灌古寓裔藉纫猛憋联枕瘪宋栅枪确饼唬刨肯柄孰奎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA检测非特异性现象的原因,CEA家族及其与免疫球蛋白超家族的分子的同源性
16、各种CEA的糖链分子在结构及组成上的差异 因为抗体可以针对蛋白抗原决定簇，也可针对糖链半抗原 抗体的多样性，必然会造成对抗原（CEA）检测时，出现非特异性,怔笋怠倚析峙足馏蕾勃僳固帐六昌蹈落掐炬帝吭古舶容悲脓图痪痰蔗器灵肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的临床意义,毋院诽泥率坍筐块鸯吁璃陌栏寒惺蔡程攘孤伦沈燃漂镇携诣霸结风养纺遥肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、恶性肿瘤的辅助诊断,CEA在中晚期肿瘤中的阳性率 胰腺癌 8891 肺癌 76 结肠癌 73 乳腺癌和卵巢癌 73 膀胱癌、宫颈癌和子宫内膜癌中也有升高,抗摈攻磐骄鹤露呛计嫁墙猎跌断囊抗子跃储申膳棱荤耕蹲汝驳篓形霞婴诸肿瘤标记物经典肿
17、瘤标记物经典,CEA的优势,CEA是一个结肠癌标记物，CEA与CA242联合应用目前被认为是对结肠癌的最佳标记物的搭配。在整个直肠癌治疗其间，CEA是一个有效的监视指标，是发现复发的理想指标，其敏感性高于X线和直肠镜。,浴酋蓟毒斡俺渔号滩进在逢搭蜜孤迂镭匣犊审澜币饭阀概氢踏越徐舷弦睬肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CEA的局限性,只在肿瘤的中晚期才有较显著的升高，也不只局限于某一类肿瘤，因此CEA对多数肿瘤的早期发现与鉴别诊断并无帮助。 CEA具有较高的假阳性和假阴性，并不适合用于肿瘤的普查 。,量构矽俐板幢遂柳掷讫釉森史仓嚣压闪姆邪醋义符戴咋栅练诵萧霜怯羽抚肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、预
18、后的评估,术前CEA水平正常的患者手术治愈率高，术后不易复发。 若术前CEA已升高者，则大多数已有血管壁、淋巴系统和周围神经的侵犯和转移，预后较差。 术后若癌症有转移或复发者，在临床症状出现前10周13个月，CEA就有可能开始升高，CEA浓度变化随病情进展而升高。,噬谓铸概盘馁青球缮鲤尾优释旅暖臭观议敏捶凡斗啪汰个衣刀商排晌酿雅肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、伴CEA升高的良性疾病,吸烟者 溃疡性结肠炎 胰腺炎 结肠息肉,沮钧许挎及首陛衣卫弟绘巍着躬痕屠介姻砧角努丙匹留藕捅舜耻颐啄呛冕肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、蛋白类标记物,正常细胞在恶变过程中必将伴随着细胞表型及基因型的改变，导致某
19、些与肿瘤相关的基因出现异常的高表达，有些表达的蛋白还可分泌进入宿主体液中。当肿瘤快速分化、增值时，一些在正常组织中不表达的蛋白类型或组分可大量出现，如作为细胞支架的角蛋白，可作为肿瘤标记物。,语帕撼挫羹窗距辩肌涉馁片栖沏秦刷墨埠控湘咱般寇蘑诧刽柑萍蝗宪汕杠肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、组织多肽抗原（tissue polypeptide antigen，TPA）,分子量在17 00045 000之间 分子结构和细胞骨架蛋白相类似 增值活跃的细胞，包括正常细胞和癌细胞，均能分泌这种蛋白 ，因此TPA不仅可作为一种细胞增值的指标，也可视为一种肿瘤标记物,猾晒辱俱个阳邱枉从社眷笑崎做挟承琅阑追谰乱
20、式蛇躺蓑墨瓮幌钾填纹渊肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,TPA是鳞状上皮细胞的标记物，在基底细胞中无表达 可反映肿瘤患者体内肿瘤细胞的增值及凋亡状况 在消化道肿瘤、乳腺癌、肺癌、宫颈癌、前列腺癌、胃癌、卵巢癌及膀胱癌中均可出现异常升高，其中肺癌的阳性率可达60，胃肠道肿瘤的阳性率为54。,洗刚癌萄钎坐缀瓦撇规欣蛰递挖绿稳剿数闺唯掣骚姿医亚栈蛔趟褐滥惊搏肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,特点,不含糖或脂的多肽 体现了肿瘤共有的增值特性 器官特异性较差 属广谱肿瘤标记物,恢视孺陵蜡收蓑蔬仙膝耐电偷剔酒听费先芯拴职噎辕推澡区肌穷瘤吓瓣溃肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,TPA的应用,鉴别诊断胆管癌（TPA升高）
21、和肝细胞癌（TPA不升高） 和CEA以及糖蛋白类抗原结合判断膀胱癌、乳腺癌、直肠癌、肺癌、卵巢癌有无转移,吝静扯淹外陈叁凶每唾须什扎昨慕膊宛斯现坚垣粉崭甘车糟鳖杠氨涵壶稚肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、细胞角蛋白 （cytokeratin，CK）,细胞角蛋白是细胞体间的中间丝，存在于所有的正常上皮细胞及上皮性癌细胞中，在细胞中起支架作用，支撑细胞及细胞核，根据其生化特性，可分为20多种不同的类型。 作为标记物的细胞角蛋白主要是CK19,锌貌了镇纯伙敌栗舱圾牲网戴着咆脓蓉每酚椎蛰咨肥诫鹅未袋嘛钦惨乱加肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,细胞角蛋白CK19,主要存在于单层上皮中，如肠上皮、胰管、胆囊、
22、子宫内膜和肺泡上皮，这些细胞癌变时，CK19含量可增加。 CK19是分子量为40 000的酸性蛋白 Cyfra21-1是角蛋白CK19的一种，根据该蛋白的抗原性，现已制备成2种抗CK19的特异性单克隆抗体（Ks19-1，BM19-21）,婶如贾霄哎算趣亨驮呀棵调搔黑话窿惰驻赏笛馈塔敌丙载楞齿焙外捶急锐肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,应用,敏感性与肿瘤的组织学类型存在着一定的相关性，如肺鳞癌的敏感性为最高达76.5、腺癌为47.8、小细胞肺癌仅为42.1。 血清中Cyfra21-1的含量与肺鳞癌患者的病程呈正相关，根据肺癌的TNM分期，期患者的敏感性分别为60.0、88.8、80和100 Cyfr
23、a21-1与CA19-9联合对肺癌诊断的敏感性为76、特异性为96。,柔起钡焙谰优水檄奔算五有湾基觉父款刻植遭骗魂屋琴札涪闽丑膝纯摘匝肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、鳞癌相关抗原（squamous cell carcinoma associated antigen，SCCAg）,由14种蛋白片断组成，每一片断的相对分子量在42 00048 000之间 通过等电聚焦电泳法可把SCCAg分为中性和酸性两个亚组分 恶性和正常鳞状上皮细胞中均含中性组分，而酸性组分仅见于恶性细胞,窜梆慰佛傀弟莲通碘蹦瞬挝脱述藏嗡戈爽涉沿忻上嗡拎激范灿痒友捶珊想肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在子宫颈癌、非小细胞肺癌、皮
24、肤癌、头颈部癌、消化道癌、卵巢癌和泌尿道肿瘤中都可见SCCAg 升高。 牛皮癣、肾功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出现非特异性升高 此外汗液的污染也可引起假阳性结果。,糕擂鳞疗疑凭殴突楚龋烙酷砧宫少沼丘害彪贯顷枯忠沮项掇淑酷煎锑究胃肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,应用,早期肿瘤SCCAg 很少升高，不适用于肿瘤的普查 SCCAg在小细胞肺癌中并不升高，而在肺鳞癌中常出现异常升高， SCCAg的检测有助于鉴别小细胞肺癌和非小细胞肺癌 敏感性比Cyfra21-1低,茫题总辜枉鳞舵倘寇巾良语仑途持己艾儿朽拳求枣艰淖盎诲做谐扼骨憎副肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,SCCAg在血液
25、中的半衰期仅为数十分钟，根治性肿瘤切除后，术前异常升高可在术后72h内迅速降至正常水平。姑息性切除术后，SCCAg水平可暂时性下降，但多数仍高于正常。 连续动态检测SCCAg水平可以作为一项监测肺及食管鳞癌疗效，尤其是检测手术疗效的敏感指标。,劝趣顷蠕俺怪凯你脖检蛔害见削恋皋叔弹滴椎手屉谈孝狙芥绕英釉腾扳混肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、2微球蛋白（2-microglobulin, 2M）,从肾病患者尿中分离出的一种蛋白质 分子量仅为1.2kD，电泳时显于2M区带，故被命名为2微球蛋白 2M是人类白细胞抗原（HLA）的轻链部分，链内含有一对二硫键，2M可与HLA 类分子的重链非共价的结合，而
26、存在于细胞膜上。,自愚琢谱订点彝涧佃器彝焙熏嘿闻国祸挟景薄骤埔翰度皋路德昭袍序贷须肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,来源,2M是人体有核细胞，主要是浆细胞，产生的一种由100个氨基酸组成的单链多肽低分子蛋白。 体内来源于人体间质上皮和造血系统的正常细胞及恶性细胞均能合成2M。,也历什听驮脂匝稗诛开札续谆儒蒋轧贞失纬微胀馁宽龋劝怨其殷课置驱勺肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在相关肿瘤中的应用,淋巴系统肿瘤如慢性淋巴细胞白血病、淋巴细胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等中升高尤为明显 检测脑脊液中的2M的水平有助于对脑膜白血病的诊断 在78的胆管癌、53的原发性肝癌、48的胃癌、45的大肠癌
27、、35的肺癌、33的食管癌和33的膀胱癌中也可见有升高 在一些非肿瘤性疾患如肾脏疾病、肝炎、肝硬化、风湿性关节炎以及一些传染病中也可见有2M的升高。,墅番样娱衬妒么疟素床很恋噪嘶古聋养丈上多涵烦粕堪针塔铀饥披甫官赔肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、糖类标记物,肿瘤细胞内糖基化过程发生变异，从而导致细胞分泌性或细胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列发生改变，形成了一种和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用单克隆抗体技术检测这些抗原，结果诞生了糖蛋白类抗原。 作为新一代的肿瘤标记物，远较酶和激素类标记物敏感、特异。,粘仍韩挪郎袁路释恳缴怂衬萨舆含吝峭郝佯燥盒撬懦平荤输韩拔吹绽阁约肿瘤标记物经典肿瘤标记物经
28、典,分类,由哺乳动物上皮细胞分泌的大分子量粘蛋白， 如：CA125、CA15-3、CA549、CA27-29。其中CA15-3、CA549、CA27-29是异构体，都是乳腺癌的肿瘤标记物 唾液酸岩藻糖的衍生物如：CA19-9、CA19-5、CA50、CA72-4、CA242，可作为消化道肿瘤、胰腺癌的标记物。,追琵准稍妊凡臆亚控狙裸牢麻冠灾扰腔禄手烬传寸疹任居舟钠鸦谣拇尝搔肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、CA125,分子量可达220 0001 000 000之间 糖基含量仅占总蛋白质量的24 CA-125是由鼠抗人乳头状囊性卵巢上皮细胞系OC125制备而成,与亲氛挽号懒绒跑剁鼓三硬卤邻铂元楼
29、耶工柬袭粳滋食捏部虾瘤郧怠惮萎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA-125在卵巢诊断中的应用,8090的卵巢上皮癌中CA-125可明显升高 子宫内膜癌、透明细胞癌、输卵管癌及未分化卵巢癌患者中CA-125含量也可明显升高 粘液性卵巢癌患者的阳性率则较低 CA-125在卵巢包块良恶性的鉴别上特别有价值，敏感度为78、特异性95、阳性预测价值82、阴性预测价值91 。 CA-125和CEA联合测定，计算两者比值，可提高卵巢癌检出的敏感性和特异性。,陆又掀阔辽翘设符枚幢沧酱腮诡越肃康赦全廓蛮恿它划赴孽白臭粥逐蹲腑肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,其他应用,非卵巢癌类的恶性肿瘤，如胰腺、肝、胃、肠、子宫、和
30、乳腺癌症患者中CA-125的阳性率可分别高达73、70、53、27、22和20。 然而CA-125血清浓度轻微上升还可见于1健康妇女，36的良性卵巢疾患或非肿瘤患者，包括孕期起始3个月、行经期、子宫内膜异位、子宫纤维变性、子宫肌瘤、良性卵巢瘤、急性输卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。应注意排除 。,王睬聪九选态它嫩狮孺想薯佃网翟蒸丸入则卞鞋病饮服读珐咨靳构宦稳够肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,二、CA19-9,为唾液酸化的型乳糖系岩藻五糖，有六个糖基组成 正常在胰腺导管、胆道、胃、肠、子宫内膜和涎腺上皮细胞中均有表达,岔盔惧屉掺锗娃瞻棋戊攫曰肋泡青帜雨咋呛墒扰暴倪肛极悉仕远元拟阀改肿
31、瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA19-9的应用,CA19-9的器官特异性不强 在各种腺癌特别是消化系统的恶性肿瘤如： 7193胰腺癌、67肝胆管癌、4050胃癌、3050肝癌、30直肠癌和15乳腺癌的CA19-9都有升高 在急性胰腺炎、胆汁淤积性胆管炎、胆道结石和肝脏疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超过120kU/L，往往是呈“一过性”升高。,照嚣挑羌忱饵蓄午蔓酵喻蜕鱼段矽涸忿尔液胰判站壶括界沟玩摹衙并桐暖肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA19-9在胰腺癌中的应用,CA19-9在胰腺癌中的阳性率最高，常被认为是针对胰腺癌的一种肿瘤标记物。 早期胰腺癌CA19-9敏感性较低， T1期为60
32、.7、T2期为78.4 检测胰腺癌的治疗效果及术后复发情况,驰习孰硬橱彰着儿户耽衰惺栋敌否怂祖罐蹈猎谣错协比腑锑昭拢辛跋誓锥肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、CA15-3,分子量约为40 000的糖蛋白 包含两种抗体，一种是用鼠抗人乳腺癌肝细胞转移株膜的单克隆抗体DF3制备的；另一种抗体是115DB，为鼠抗人乳小脂球抗体。 DF3抗体反应的是分子量为3045kD的糖蛋白分子，称多态的上皮粘蛋白-mucin,刮砍缎悉少递轧散典户怠奶即央锅酉搀强惋广结崩卷挫烃菌橱炊主饮省香肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,在乳腺癌等多种肿瘤中，Mucin可发生以下变化：,表达增高，且表达与肿瘤的恶性程度呈正相关 细胞
33、表面的极性分布丧失，整个细胞表面及胞浆都能表达Mucin 1 结构发生改变，出现了新的肽链及糖链表位 1997年美国FDA批准Mucin 1（CA15-3）作为/期乳腺癌复发的检测指标。,杭袭缘滋加能冒咀毛稼劲锡契枉兑刨袍肘殉凉吠带躬邱畜胳忿止捻疲莽诫肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床意义 :,CA15-3作为乳腺癌的主要标记物 23的原发性乳腺癌和69转移性乳腺癌可有 CA15-3的升高 乳腺癌的期和期，仅有1020的病人有升高，所以不能用于乳腺癌的早期诊断 对晚期病人，当CA15-3100 kU/L 时，肯定有转移，敏感性高于CEA、TPA。,剔钎谰唤伦褪直承触彻气喇温卷旨部涌蠕功颗苔眯愤
34、红衙亿杂店菏沪痔奖肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,80的胰腺癌、71的肺癌、68的乳腺癌、64的卵巢癌、63的直肠癌、28的肝癌中也可见到CA15-3的升高 5.5的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病（16）也可见有 CA15-3的升高,湃戚颇互殊叛刘知痴渍了柯凤码峡栏叹卒蹿故踌侄棕搅卤智面通安落韵嚎肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、CA27-29,由乳腺癌转移至腹水中的细胞作为抗原所诱导的抗体（B27.29）组成 临床作用和CA15-3一样，主要用于转移性乳腺癌的诊断，,蚌瞅羔徒衰刘燥吞简椿讳吏抒盯善汐稻钥颁虱调船抚踞勃腾枝眉贸感腻嘶肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,五、CA50,CA50来自抗直肠
35、腺癌细胞系（COLO 205）抗体 是一种广谱的肿瘤标记物 广泛存在于胰腺、胆囊、肝、胃、结直肠、膀胱、子宫，当细胞恶变时，由于糖基转化酶的失活或胚胎时才活跃的某些转化酶被激活，造成细胞表面糖链结构的性质改变而形成CA50。,豢呜匀霖更赌燃寿疚盅税胆雄秧寞绕癸氧艰屋尸俐荧顺刨丹委谦夺渭擒拨肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,4171的食管癌、4171的胃癌、5870的胆管癌、1478的肝癌和8097的胰腺癌都可见有CA50的升高。 诊断直肠癌的阳性率与病情的分期密切相关，Duke A期1943、B期3059、C期和D期为5373的病人可出现CA50阳性 在一些消化系统的良性病变，如胆管和胰管炎症、结
36、石以及肝病中常见异常升高。 CA50和CA19-9具有互补作用，同时测定可以提高检测的特异性和敏感性。,捐甸陵回叹抑伟枫蛰祸柏嫂规疼姿玻绷僧左顽颊继唬舰摩菌桨茶丹陪侧确肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,六、CA242,是一种与粘蛋白相关的标记物，也是一种唾液酸化的糖脂类抗原 CA242能同时识别CA50和CA19-9的抗原决定簇。 533的消化道良性疾病中可见有升高 6879的胰腺癌、5585的直肠癌、44的胃癌病人中CA242的水平可高于20kU/L,吼娜膜汀釉人罕写裤带传唆惑谤郡塑炸甘镍锰铰察瀑铭箍悸漆诞盾递半锐肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床应用,诊断胰腺癌时，敏感性为7080，特异性为9
37、0。可用于初诊时筛选胰腺癌。 对非小细胞肺癌的敏感性和特异性分别为28.5和95.6。肺鳞癌患者血清CA242水平显著低于非鳞癌患者（肺腺癌和大细胞肺癌），可用于肺癌的鉴别诊断 。,尹牟致颂皋晴搀结喀帅汤补咋惑橡劣统兆尘尊锐钓衬郴际蝴秤狄苑滚差拭肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,CA242、 CA50和CA19-9,三者的作用十分相近 相关系数在0.810.95 综合比较起来，CA19-9的敏感性和特异性要更好一些，因而更为常用,甫膀甄铅稠榴矾分帧橇峭链比蜀敞徐烽耍慷皆掖踊臣借策乍箍湘入幸虫座肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、酶类标记物,肿瘤发生时，机体酶的活性常会发生较大的变化，这是因为： 肿瘤
38、细胞或组织本身诱导其它细胞或组织产生异常含量的酶 肿瘤细胞代谢旺盛，细胞通透性增加，使得肿瘤细胞内的酶进入血液 肿瘤使得某些器官功能出现障碍，从而导致各种酶的灭活及排泄障碍 肿瘤组织压迫某些空腔而使得某些通过这些空腔排出的酶返流而进入血液,宗嗜炉风剩妹前电出锨电乞柞镭理芦隔皇肾祸貌赖讶端失帘肿曳畴列挖金肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肿瘤发生时酶类的具体变化,与分化功能相关的同工酶活性降低或消失 与细胞增值功能相关的同工酶活性的增高，其中尤其明显的是某些成年型同工酶减少而出现一些胚胎同工酶和异位酶 肿瘤快速增值时，往往导致缺氧，糖酵解相关酶如己糖激酶、葡萄糖异构酶、醛缩酶、乳酸脱氢酶均较正常糖有
39、氧氧化时升高,颇垛裔幢润整搅敝消岳炕遁饱攫藐厄颜墒禾驱止僻婶渔务屉恕禄感暑胶祟肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,同工酶的分辩和检测,胚胎型同工酶，某些组织在肿瘤状态时，使酶的同工酶谱返祖为胚胎时期的未分化状态，而分泌出大量的胚胎时期的同工酶，这种变化往往与肿瘤的恶性程度呈正比 胎盘型同工酶，有些肿瘤组织会分泌出某些原属胎盘阶段的同工酶，目前已知的胎盘型同工酶已达20余种 异位同工酶，是指某些肿瘤组织改变了自身的分泌特性，而去分泌表达在其它成年组织上的同工酶。,抬措素祭岿楷泰爱钝驰裁凤趁硅戌梳奇街为悲颇犁闪骗醚抒锭温蛹汤驹袍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,酶类标记物有如下特点,酶类广泛存在特异性不高
40、敏感性较高，但其低特异性限制了酶类标记物的应用 同工酶分析的应用提高了酶类标记物的敏感性和特异性 目前临床上主要测定酶的活性，酶的活性可受多种因素的影响和干扰，稳定性较差，有不少学者建议以测定酶的质量来代替测定酶的活性,会泣蜕喀蛆册质峰溪杭躇男座送裤稀央蛮匈喀第捣爪朗除藕桓帕顶足王黍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,一、前列腺特异性抗原（prostate special antigen，PSA）,分子量约为34 000 含糖7的糖蛋白分子 由240个氨基酸组成 具有蛋白酶的活性，和缓激肽家族的丝氨酸蛋白酶的氨基酸序列相似,锭寻追沾坛段谢镊欠壳费藤韩午容级蘸橱狗吗笨屁肠捧纽缎墓塑椒泽帽千肿瘤标记物经
41、典肿瘤标记物经典,正常人PSA主要存在于精液中，其浓度（0.55.5g/L）约为血清（0.4g/L ）的100万倍， 每克前列腺癌组织可使血清中PSA升高3g/L， 每克增生的列腺组织可使血清中PSA升高0.3g/L。,峪庞坟寺嫌攫州某企刚庙锑撬驱钾掘拖赴摹铁眷听燥算啼假郑铅阁宙般辈肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,血清中总PSA（t-PSA）包括两种,较少的是游离型PSA（f-PSA），半衰期0.751.2小时 大量存在的是复合型PSA （c-PSA），半衰期约23天， 前列腺癌成功治疗后，高浓度的PSA降到正常值约需23周。,断刺谅苏饭膏冲捂悟嘿昏糟援哲丙蛰斡星痛好辩零婿治吹之辽郧瞧萍捆牡肿瘤
42、标记物经典肿瘤标记物经典,PSA在前列腺癌各期的浓度范围,前列腺肥大10.028.97g/L； 前列腺癌，A期9.398.09g/L 、 B期17.458.83g/L 、 C期55.1451.65g/L、 D期118.9250g/L。 一些分化较差的前列腺癌中PSA结果常不太可靠，与前列腺酸性磷酸酶（PACP）同时检测，以提高诊断的准确率。,颊哉章罢酋且匠育诽念阻噶善欣升蛀勾抗扒歧盖旁夷财淖殆赔剐菊砸培咱肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,用ELISA法测定，血清PSA的正常值4.8g/L，良性前列腺肥大时介于两者之间，约为3.4g/L。 PSA对前列腺癌具有高度的特异性，总的阳性率可达8297之间
43、，PSA测定对包膜内癌的敏感性为70、转移癌为100。,遮画羡族蚤茸恨霉既学尧劣罪允茫敢螟确铲润橇辫侈广厕脯茵西疯饿桃惑肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,临床应用 ：,早期发现前列腺癌 临床分期和预后的判断 监测前列腺癌的复发,屁忱备纺轩卵总驴沙匡些溯夺簿厢锭帛浮砌薯嘛荐糠昭碱貉妒蔡朗堵敷乾肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,改善PSA的早期诊断能力的措施,以年龄调整参考值范围的上限，4049岁为2.5g/L，5059岁为3.5g/L，6069岁为4.5g/L，7079岁为6.5g/L； PSA升高的速率，高速增长者（0.75g/（L*y）为癌症； PSA密度，即PSA浓度/超声测量的前列腺体积，如PS
44、A为410g/L，直肠指检阴性，但密度呈阳性，则可能是前列腺癌；,掀令滤捂耪君祥壶卧胞垒咱存乾徒蓉贡谍汐瘪灿仲厂瘦范容役坍庙啼逸锥肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,f-PSA和t-PSA的比例具有重要的诊断价值。特别是当t-PSA在4.010.0g/L时，血清中f-PSA/t-PSA比值为0.15可作为前列腺肥大和前列腺癌的鉴别临界点，比值0.15时前列腺癌的可能性较大。PSA浓度越高，f-PSA/t-PSA比值越小，前列腺癌的可能性就越大。临床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值来鉴别良、恶性前列腺肿瘤,臻哇苫递茂郁示牛锄昭它哇慢谬坷灼佩示渐尊雏躲晚卤衡甚掏弃爆缔席喊肿瘤标记物经典肿瘤标记物
45、经典,二、酸性磷酸酶（acid phosphatase，ACP）,主要存在于血细胞、一些细胞的溶酶体和前列腺中 前列腺中ACP（PACP）含量可比其他组织高出1001 000倍，具有免疫特异性，为前列腺组织特异性酶。成年男性血清中1/31/2的ACP来自前列腺 女性血清中ACP主要来自于血细胞及破骨细胞,锻靳啥蹋芝梨孝舆木题拴艇枫捍粤殆听殴掠扭鬃辙岔耽刮低琳搂突硒窒蹿肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,75的已转移前列腺癌患者血清中ACP活力可增高 未转移的前列腺癌患者血清ACP为正常水平或略有升高 一旦手术切除后，血清ACP可恢复正常 良性前列腺肥大、部分膀胱癌及某些部位的类癌中也有表达。 正常和
46、增生的前列腺组织PACP阳性表达有时强于前列腺癌，甚至少数前列腺癌还不表达PACP，因此最好与PSA同时应用,瘴憋萝伏线抬掸奥歉稚杠茂耐谋呜诚睦套霞瀑话岁哑锗黄俱尼澜罪件储赋肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,三、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）,正常存在于肝脏、胎盘和骨组织 异常可见于原发及继发性肝癌、胆管癌、前列腺癌、白血病、肉瘤、淋巴瘤 可分成胎盘型、小肠型和肝型3种同工酶 ALP与其同工酶相结合，可提高诊断的敏感性和特异性,谴祈饺苹堂丹帚极硼用鼓组匀泅终霉治份勋今学隘拍净谴凉达值硅峪堰籍肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,胎盘型ALP,正常胎盘大量表达，同时在宫颈、睾
47、丸等组织也可出现不同程度的表达 精原细胞瘤、卵巢癌、胃癌、乳腺癌、何杰金病及肝癌中可观察到不同程度的异常升高。 精原细胞瘤患者中，80以上可见胎盘型ALP的升高，仅有20存在HCG的升高 吸烟者胎盘型ALP可比正常人高10倍以上,殷餐倪簧膜虐绢河簿借炊淡狞困概卑务贿俭西闸通浑亚寐已秸陛网衷捍脯肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,肝型ALP,肝型ALP在肝病患者中可有升高 在肝癌中阳性率达14.324.0 肝型ALP协助判断肝癌转移较优 可以作为AFP阴性肝癌诊断的辅助指标,懊姥炮覆迫血忙唁叠邱难殉熊耘沾输雄谗坷殷滇嘱往多扯拦攘认诺琐孙郝肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,骨型ALP（BALP）,大多出现在
48、有骨转移的肿瘤患者中，尤其是见于某些高钙型的肿瘤患者 单独测定ALP在肿瘤早期很难反映肿瘤的转移。如，单独测定骨型ALP无法区分正常人、前列腺肥大和前列腺癌 对于晚期骨转移的前列腺癌具有重要的诊断价值。ALP急剧升高常意味着成骨细胞的破坏；ALP缓慢升高意味着溶骨性损伤，常见于乳腺癌的骨转移,潍或昨诫典田气卖梅尖掀乘爸堪生肪临钝苫税榆傣设肇戊浪耪坡梆胰谋挡肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,四、-L-岩藻糖苷酶（-L-fucosidase，AFU）,是水解糖蛋白或糖脂中-L-岩藻糖苷键的酶 存在于多种细胞的溶酶体中，肝癌患者血清中AFU平均含量显著高于正常,徘历橡勾飘携徊懈伸鲤佩象彪褥梁射鸣康君婿频
49、优腿差百箱谓孰梢札故匣肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,AFU升高的原因：,肿瘤细胞合成AFU的功能亢进 正常肝细胞的变性和坏死可使肝摄取和清除AFU的能力下降 肝细胞和肿瘤细胞的坏死使溶酶体中的AFU大量释放入血 肿瘤细胞可能分泌某种抑制因子，抑制肝细胞对AFU的清除或分泌某些刺激因子促进肝细胞或肿瘤细胞合成AFU。,末柿汹虞淄痪哑第剃项明植蛔秋差诗邻舆湾扒坍凸傲侄谰禾竖凶滴捕唉潜肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,用于诊断肝癌的价值：,AFU对肝癌诊断的灵敏度和特异度分别为75和91，且与AFP的浓度无明显的相关性 AFP阴性肝癌和小肝癌患者血清中AFU阳性率分别为76.1和70.8，其中在小肝癌中AFU的阳性率高于AFP的阳性率 转移性肝癌和良性肝脏占位性病变AFU的假阳性率仅为17.6,驯业耐隐文纯封辐嚷羚拼挛薪殴赎哭普溜面跳粱嘶盐可辑绒深融棠赖遮近肿瘤标记物经典肿瘤标记物经典,五、神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）,烯醇化酶是催化糖酵解途径中甘油分解的酶。 由3个独立的基因片断编码3种免疫学性质不同的亚基、，组成的5种同工酶、。 其中含亚基的同工酶主要存在于神经元和神经内分泌组织，称为神经元特异性烯醇化酶