医学交流课件中国缺血性脑卒中TIA二级预防指南他汀治疗解读.ppt

1、立足国际视野，兼顾中国实践-2014中国缺血性脑卒中/TIA二级预防指南他汀治疗解读中国缺血性卒中年复发率高达17.7%，远高于欧美人群WangY,etal.Stroke,2013,44:1232-12372014AHA/ASA美国卒中指南，KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.2美国缺血性卒中年复发率约为3%-4%有效的二级预防是减少卒中复发和死亡的重要手段HongKS,etal.Circulation.2011May17;123(19):2111-9.一项系统性综述，分析了1960年至2009年发表的所有的随机对照卒中二级预防的临床研究。共

2、纳入了59项研究。二级预防措施包括：饮食、锻炼、AMM策略（抗血小板药、他汀、降压药）研究开始时间年度卒中复发率（%/年）SE()=0.0280；P=0.001卒中复发率（%/年）1960s1970s1980s1990s2000s8.716.105.414.044.98研究开始时间致死性卒中发生率（%/年）1960s1970s1980s1990s2000s2.871.030.950.400.36年度致死性卒中发生率（%/年）SE()=0.0088；P=0.0032006 AHA/ASA美国卒中指南 12008 AHA/ASA美国卒中指南 22010中国卒中二级预防指南 32011AHA/ASA

3、美国卒中指南42013ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南520062008201020112013201520142014AHA/ASA美国卒中指南6中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南20147肯定他汀防治卒中的作用，缺血性卒中或TIA患者推荐LDL-C2.6mmol/L，合并多种危险因素的极高危患者推荐LDL-C 1.8mmol/L卒中指南不断更新，旨在降低卒中再发1.SaccoRL,Stroke2006;37;577-6172.AdamsRJ,Stroke.2008;39:1647-16523.中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指

4、南撰写组.中华神经科杂志.2010;43(2):154-60.4.FurieKL,etal.Stroke2011;42;227-2765.StoneNJ,etal.Circulation.2014;129(25Suppl2):S1-45.6.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.7.中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273基于2013年ACC/AHA减少成人动脉粥样硬化性心血管风险血胆固醇治疗指南，强调高强度他汀的强化降脂治疗。ASCVD患者（包括动脉粥样硬化性缺血性卒中/

5、TIA）需采用高强度他汀降低LDL-C50%无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据的患者，高强度他汀类药物，长期治疗，推荐“1850”更有效建议伴胆固醇水平升高的缺血性卒中/TIA患者LDL-C 2.59 mmol/L或降幅30-40；伴有多种危险因素或颅内外AS证据患者LDL-C40伴有动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA，但无已知冠心病的患者推荐“1850”推荐动脉粥样硬化性缺血性卒中/TIA接受他汀强化降脂治疗目录新版中国指南他汀治疗更新要点1.坚持他汀在缺血性卒中/TIA二级预防的基石地位2.他汀降脂治疗推荐与国际接轨，并兼顾中国实践3.达标、安全、依从性，优化脑卒中患者的降脂治疗选择2015年

6、4月中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014发表目录新版中国指南他汀治疗更新要点1.坚持他汀在缺血性卒中/TIA二级预防的基石地位2.他汀降脂治疗推荐与国际接轨，并兼顾中国实践3.达标、安全、依从性，优化脑卒中患者的降脂治疗选择2015年4月中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014发表012010Meta分析：降低LDL-C显著降低缺血性卒中风险一项探讨强化降LDL-C治疗的疗效与安全性的荟萃分析，共纳入了5项强化他汀与较低强度他汀比较的研究（n=39612，中位随访5.1年），以及21项他汀与对照组比较的研究（n=129526，中位随访4.8年），评估随访分组后1年L

7、DL-C每降低1.0mmol/L所致的主要血管事件平均风险减少。主要终点：主要血管事件定义为冠脉死亡、非致死性心梗、冠脉血管重建和卒中。结果显示，在5项强化他汀与较低强度他汀比较的研究中，每进一步降低1.0mmol/的LDL-C，可进一步降低缺血性卒中和所有卒中的风险达31%和26%。CTTCollaboration,etal.Lancet2010;376(9753):1670-1681.缺血性卒中所有卒中31%RR=0.69(95%CI：0.50-0.95)RR=0.74(95%CI：0.59-0.92)26%LDL-C每降低1 mmol/L荟萃分析：LDL-C每降低1mmol/L或10%，

8、卒中相对风险分别下降21.1%和7.5%对24项随机研究中的165792例患者进行荟萃分析，评估他汀联合其他预防措施对卒中的影响LDL-C降低1mmol/L或10%：总体卒中风险降低21.1%或7.5%AmarencoP,etal.LancetNeurol.20098(5):453-63.活性治疗组与对照组卒中的相对风险活性治疗组与对照组相比的LDL-C降幅(%)0-10-15-20-25-30-35-40-45-50-5500.40.50.60.70.80.91.01.11.2GISSISEARCHALLHAT-LLTIDEALALLIANCEMEGAA-ZTNTPost-CABGPROSP

9、ERPROVE-ITSPARCL-CS(-)SPARCLSPARCL-CS(+)MIRACLJUPITERGREACECARDSASPENWOSCOPSLIPIDAFCAPS-TexCAPSHPSASCOT-LLACARESSSS二级预防一级预防2010年中国卒中指南：他汀可以预防动脉粥样硬化进展，降低脑卒中复发风险患者治疗目标治疗推荐级别胆固醇水平升高的缺血性脑卒中和TIA患者LDL-C2.59mmol/L;或LDL-C降幅30-40生活方式的干预及药物治疗。建议使用他汀类药物I，A伴有多种危险因素*的缺血性脑卒中和TIA患者LDL-C40/I，A对于有颅内外大动脉粥样硬化性易损斑块或动脉源

10、性栓塞证据的缺血性脑卒中和TIA患者LDL-C40尽早启动强化他汀类药物治疗，C*冠心病、糖尿病、未戒断的吸烟、代谢综合征、脑动脉粥样硬化病变但无确切的易损斑块或动脉源性栓塞证据或外周动脉疾病之一者中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中华神经科杂志.2010;43(2):154-60.2013年和2014年美国血脂管理新理念：他汀降胆固醇的目标被进一步提升为降低ASCVD风险StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.ASCVD（动脉粥样硬化性心血管疾病）分类：心脑外周心肌梗死或其他急性冠脉综合征

11、冠脉或其他血运重建 短暂性脑缺血发作 缺血性卒中 外周动脉粥样硬化性疾病：指包括踝臂数0.90 其他AS颈动脉斑块，狭窄50%冠状动脉粥样硬化 肾动脉粥样硬化 继发于动脉粥样硬化的主动脉瘤 2013年ACC/AHA胆固醇指南2014年NLA血脂异常管理建议2014年AHA/ASA卒中指南：强化他汀治疗仍是缺血性卒中/TIA患者血脂管理的核心KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236.*基于2013ACC/AHA指南进行的内容修订推荐使用强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险动脉粥样硬化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C100mg/dl的患者动脉粥样硬

12、化源性缺血性卒中或TIA且LDL-C100mg/dl的患者缺血性卒中或TIA并合并其他ASCVD的患者*2014新版中国指南：进一步肯定他汀在缺血性卒中/TIA二级预防的基石地位与确切获益对于非心源性缺血性脑卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据，推荐予高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件的风险（I，A）中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273胆固醇水平是导致缺血性脑卒中或TIA复发的重要因素降低胆固醇水平可以减少缺血性脑卒中或TIA的发生、复发和死亡动脉粥样硬化源性缺血性脑卒中或TIA患者的他汀类

13、药物治疗获益明确目录新版中国指南他汀治疗更新要点2015年4月中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014发表021.坚持他汀在缺血性卒中/TIA二级预防的基石地位2.他汀降脂治疗推荐与国际接轨，并兼顾中国实践3.达标、安全、依从性，优化脑卒中患者的降脂治疗选择新版中国指南，他汀降脂治疗策略要点坚持“1850”，他汀降脂治疗推荐更为明确和积极提出二级预防的药物依从性影响IS/TIA患者的临床预后安全依从性疗效关注特殊人群的用药安全，保留了他汀降脂治疗过程中应监测药物副作用中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273新版

14、中国指南：他汀降脂治疗推荐更为明确和积极目标人群：更明确他汀治疗推荐：更积极证据等级非心源性缺血性卒中/TIA无论是否伴有其他动脉粥样硬化证据的患者高强度他汀类药物，长期治疗，以减少脑卒中和心血管事件风险I，A证据表明，LDL-C50%或LDL-C1.8mmol/L时，二级预防更有效II，BLDL-C2.6mmol/L患者强化他汀类药物治疗，以降低脑卒中和心血管事件风险I，ALDL-C2.6mmol/L患者强化他汀类药物治疗II，C颅内大动脉粥样硬化性狭窄(70%99%)所致缺血性卒中/TIA患者高强度他汀类药物，长期治疗，以减少脑卒中和心血管事件风险I，B推荐目标值LDL-C1.8mmol/

15、L颅外大动脉狭窄所致缺血性卒中/TIA患者高强度他汀类药物，长期治疗，以减少脑卒中和心血管事件风险I，B中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273高强度他汀/强化他汀定义：每日剂量能降低LDL-C50%的他汀SPARCL研究亚组显示：强化降低LDL-C50%可显著降低所有卒中及缺血性卒中复发风险事件风险率（95%CI）P值所有卒中0.0063提高0%2101降低50%2370.89(0.73,1.08)降低50%1290.69(0.55,0.87)缺血性卒中0.0063提高0%1821降低50%2040.90(0.73,1.

16、12)降低50%1060.67(0.52,0.86）AmarencoP,etal.Stroke2007;38;3198-3204.SPARCL研究亚组显示：只有LDL-C降低到1.8mmol/L以下才有效预防卒中复发事件风险率（95%CI）P值所有卒中2.6mmol/L3361NA1.8-2.6mmol/L1041.01(0.81-1.27)0.90761.8mmol/L1360.72(0.59-0.89)0.0018缺血性卒中2.6mmol/L2941NA1.8-2.6mmol/L881.00(0.79-1.27)0.99411.8mmol/L1100.66(0.53-0.83)0.0003

17、AmarencoP,etal.Stroke2007;38;3198-3204.SAMMPRIS研究：强化药物治疗显著降低颅内动脉严重狭窄的高危患者主要终点事件发生率强化药物治疗：LDL-C1.8mmol/L（瑞舒伐他汀20mg起始）；SBP140mmHg；阿司匹林氯吡格雷3个月入组发病30天内的TIA或非致残的卒中患者(n=451)，血管造影确定主要颅内血管中有直径70%-99%的狭窄主要终点：入组后30天内的卒中或死亡、随访过程中因责任病灶行血管重建术、入组后30天以后至随访结束期间责任血管支配范围的梗死ChimowitzMI,etal.NEnglJMed2011;365(11):993-1

18、003.1年终点事件率20%1年终点事件率12.2%36912150.200.150.100.050.00369121531.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.00主要终点的累积发生率随机化后的时间(年)强化药物治疗(n=227)强化药物治疗+PTAS(n=224)P=0.009瑞舒伐他汀40mg在中国未上市SAMMPRIS研究：强化降低LDL-C1.8mmol/L是降低事件的关键之一KernanWN,etal.Stroke.2014;45:00-00BangOY.JStroke.2014;16(1):27-35.WASID(2005)SAMMPR

19、IS(2011)治疗组华法林(n=289)阿司匹林(n=280)强化药物治疗组(n=227)支架组+强化药物治疗组(n=224)危险因素控制(基线随访)收缩压140mmHg，55%53%平均，147135mmHgLDL-C(目标值：LDL-C1.8mmol/L)100mg/dl，29%56%70mg/dl，9%10%平均，9873mg/dl40mg/dl，64%63%平均，3942mg/dlHbA1c7%，32%52%平均，8.37.5%SAMMPRIS研究推动新版中国指南更新：p由颅内大动脉粥样硬化性狭窄(狭窄率7099)导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒

20、中和心血管事件风险，推荐目标值为LDL-C18mmolL（70mgdl；I，B）p颅外大动脉狭窄导致的缺血性脑卒中或TIA患者，推荐高强度他汀类药物长期治疗以减少脑卒中和心血管事件（I，B）TST研究有望为卒中或TIA二级预防的LDL-C治疗目标值提供直接证据KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-236https:/www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01252875?term=NCT01252875&rank=1.a post hoc analysis of the SPARCL trial revealed tha

21、t achieving an LDL-C level of 70 mg/dL was related to a 28%reduction in risk of stroke(HR,0.72;95%CI,0.590.89;P=0.0018)without a significant rise in the risk of hemorrhagic stroke(HR,1.28;95%CI,0.782.09;P=0.3358).In addition,stroke and TIA patients with 50%reduction in LDL-C had a 35%reduction in co

22、mbined risk of nonfatal and fatal stroke.The ongoing Treat Stroke to Target(TST)trial(ClinicalTrials.gov,unique identifier:NCT01252875),which is evaluating the effects of targeted LDL-C levels on vascular events among recent ischemic stroke and TIA patients,should provide better clarity of this issu

23、e.2014AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南血脂管理预计招募：3760启动时间：2010年3月结束时间：2018年12月目的：在缺血性卒中/TIA患者中比较LDL-C100mg/dlvsLDL-C70mg/dl对血管事件的影响基于循证和国内外指南，LDL-C降低50%或LDL-C1.8mmol/L的推荐与时俱进ReinerZ,etal.EurHeartJ.2011;32(14):1769-818StoneNJ,etal.Circulation.2014Jun24;129(25Suppl2):S1-45.Jacobson,TA,etal.JournalofClinicalLipidolog

24、y.2014;8(5):473488.KernanWN,etal.Stroke.2014Jul;45(7):2160-2362014年中国胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议。中华心血管病杂志.2014;42(8):633-636王拥军等中华神经科杂志2015年第48卷第4期指南共识首要血脂干预目标ASCVD/极高危患者LDL-C目标首选降脂药物2013年ACC/AHA胆固醇治疗指南LDL-CLDL-C降幅50%他汀2014年NLA血脂异常管理建议非HDL-CLDL-CLDL-C1.8mmol/L他汀2014年AHA/ASA卒中/TIA二级预防指南LDL-CLDL-C降幅50%他汀2014年中国

25、胆固醇教育计划血脂异常防治专家建议LDL-CLDL-C1.8mmol/L或降幅50%他汀2014中国IS/TIA二级预防指南LDL-CLDL-C降幅50%或1.8mmol/L他汀新版中国指南指出：有证据表明，当LDL-C下降50%或LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl）时，二级预防更为有效（IIB）基于临床可操作性，保留LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl）目标值中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273新版中国指南指出：在实际工作中，LDL-C目标值仍然是临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性的重要参考，建

26、议将LDL-C1.8mmol/L（70mg/dl）作为评估降低胆固醇治疗的参考目标值基于循证和国内外指南LDL-C下降50%或LDL-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）基于临床可操作性LDL-C1.8 mmol/L（70 mg/dl）新版中国指南对于他汀降脂治疗目标的推荐符合临床个体化治疗宗旨为临床医生评估他汀类药物治疗疗效和依从性提供重要参考新版中国指南，他汀降脂治疗策略要点坚持“1850”，他汀降脂治疗推荐更为明确和积极提出二级预防的药物依从性影响IS/TIA患者的临床预后关注特殊人群的用药安全，保留了他汀降脂治疗过程中应监测药物副作用安全依从性疗效新版中国卒中指南：关于他汀安全性

27、和治疗风险的阐述中华医学会神经病学分会,中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014.他汀安全性：关注特殊人群治疗推荐：循证而动证据等级长期使用他汀类药物总体安全II，B有脑出血史的非心源性IS/TIA患者权衡风险获益合理使用II，B肝、肌指标持续异常并排除其他影响因素或出现指标异常的临床表现及时减药或停药观察（肝酶超过3倍正常上限，肌酶超过5倍正常上限，停药观察）II，B老年人或合并严重脏器功能不全初始剂量不宜过大II，B回顾性队列研究：脑出血患者住院期间使用他汀治疗有更好的临床结局该研究纳入3481名ICH入院患者的回顾性队列研究；旨在探讨对于

28、ICH住院患者来说，他汀类药物的使用是否与预后的改善相关，并且他汀类药物的停用是否与预后的恶化相关。研究的主要终点：ICH后存活超过30天与出院FlintAC,JAMANeurol.2014Nov;71(11):1364-71他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者18.4%38.7%病死率57.8%时间（天）生存率（%）使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）不使用他汀的住院患者（无论出院是否使用他汀）不使用他汀的住院患者，患者因ICH入院前曾接受他汀治疗OR=4.25P0.001在ICH急性期，应该慎重权衡他汀类药物停用的风险与收益FlintAC,JAMANeurol.2

29、014Nov;71(11):1364-7130天存活率模型30天存活率模型出院回家或住院接受康复治疗的存活率模型出院回家或住院接受康复治疗的存活率模型使用他汀治疗的住院患者停止他汀治疗的住院患者他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者中国人群研究：无卒中史患者，他汀使用累积剂量增加与颅内出血风险无相关性该研究纳入了2005-2009年期间启动他汀治疗，且既往无任何脑梗死或脑出血病史的患者，数据均来源于台湾国立卫生保险数据库。纳入的患者根据年龄（年龄70岁）、性别、有无高血压史进行危险分级。主要结局为入院治疗的颅内出血。经COX回归模型估算颅内出血的风险比。累积他汀使用剂量按照四

30、分位进行分层，累积他汀的使用剂量最低组作为参考值，其他基线危险因素按分层进行校正。共近110万例患者启动了他汀治疗，平均随访3.3年。ChangCH,LinCH,CaffreyJL,etal.Circulation.2015Apr9.pii:CIRCULATIONAHA.114.013046他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者风险比（95%CI）经调整风险比*（95%CI）最低四分位参考参考第二四分位1.01（0.90-1.13）0.98（0.87-1.10）第三四分位1.04（0.93-1.17）1.00（0.89-1.12）最高四分位1.14（1.01-1.29）1.0

31、6（0.94-1.19）他汀使用累积剂量与颅内出血相关的风险比*经基线的疾病风险评分（DRS）校正。DRS的风险比=19.2（95%CI：18.2-20.3，P160/BP160/100mmHg100mmHg）他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者中国医生应关注他汀肝脏安全性，定期监测肝功能1.他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.2.中国成人血脂异常防治指南.中华心血管病杂志2007;35:390-429.无异常每周复查肝功能，直至恢复正常暂停给药他汀治疗开始后48周复查6-12月复查AST或ALT超过3倍正常上限值他汀治疗过程中的监测

32、依据我国血脂异常防治指南22012FDA推荐在服用他汀前应进行肝酶检测，此后只有当临床需要时才检测肝酶，并建议删除原有他汀药物说明中关于“服用他汀的患者需常规定期监测肝酶”的规定12013CFDA并未完全赞同FDA的建议，因为我国约有2,000万人患有慢性乙肝，他汀的安全性仍最值得临床医生关注1他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者新版中国指南，继续推荐定期监测：他汀类药物治疗期间，如果监测指标持续异常并排除其他影响因素，或出现指标异常相应的临床表现，应及时减药或停药观察（肝酶超过3倍正常上限，肌酶超过5倍正常上限，停药观察）（II，B）注：阿托伐他汀与瑞舒伐他汀均禁忌用于活

33、动性肝病，不明原因转氨酶持续升高和任何原因血清转氨酶升高超过3倍正常上限的患者。与阿托伐他汀不同瑞舒伐他汀血药浓度较少受轻-中度肝功受损影响瑞舒伐他汀中国说明书（2014年1月）阿托伐他汀（立普妥）中国说明书（2014年）http:/www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003122.pdfCmax：最大血药浓度；AUC：血药浓度-时间曲线下面积Child-pugh评分及分级A级B级C级5分6分7分8分9分9分瑞舒伐他汀说明书1全身暴露量不升高观察到暴露量升高无经验阿托伐他

34、汀说明书2Cmax和AUC均增加4倍Cmax和AUC分别增了16倍和11倍未说明肝脏功能评分3Child-pugh评分Child-pugh级别严重程度5-6A级轻度肝受损7-9B级中度肝受损9C级重度肝受损他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者瑞舒伐他汀目前在中国注册最大日剂量为20mg；适应症为治疗高胆固醇血症在慢性肝病患者中，瑞舒伐他汀与严重肝损无相关性一项以人群为基础的队列研究，分析台湾全民健康保险数据库中37,929例接受他汀治疗的慢性肝脏疾病患者的数据，随访118,772患者-年，评估在慢性肝脏疾病患者中不同剂量他汀与严重肝损的相关性。主要终点：因肝脏损伤住院。DD

35、D：定义的日常剂量，指阿托伐他汀20mg，瑞舒伐他汀10mg，辛伐他汀30mg，洛伐他听45mg、普伐他汀30mg和氟伐他汀40mg。风险升高风险降低仅有高剂量阿托伐他汀与严重肝损相关1ChangCH,etal.JGastroenterolHepatol.2014Jul6.doi:10.1111/jgh.12657.因急性肝损住院其它他汀高平均日剂量（0.5DDD/天）vs.阿托伐他汀低平均日剂量（0.5DDD/天）他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者他汀相关肌病易患因素临床实践和试验中观察到他汀相关肌病的易患因素：他汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42

36、890-893.患者因素高龄(尤其80岁)患者，女性多见体型瘦小虚弱者多系统疾病(如慢性肾功能不全尤以糖尿病性肾功能不全多见)特殊状态如感染、创伤、围手术期、强体力劳动特殊人群：甲状腺功能减退者、曾有CK升高史、既往降脂治疗有肌痛史或肌肉症状家族史以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等遗传因素：有机阴离子转运多肽1B1单核苷酸多态性，细胞色素P450酶系、肠P-糖蛋白编码基因和辅酶Q10代谢相关基因的遗传变异等造成个体易患他汀相关肌病的差异药物因素多种药物合用合用特殊药物或饮食(如酗酒)他汀主要均经过肝脏CYP-450酶系代谢，能抑制CYP3A4酶活性的药物理论上可阻碍他汀代谢，提到他汀血药

37、浓度，增加肌病发生的风险他汀用量：大剂量他汀较小剂量导致CK严重升高(10倍ULN)的风险明显增加他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者不同他汀类药物肌肉症状发生风险不同BanachM,etal.ArchMedSci.2015Mar16;11(1):1-23.CardiovascularDrugsandTherapy1940341420052015 国际血脂专家组的他汀不耐受声明根据PRIMO监测和STOMP研究的数据，服用辛伐他汀（18.2%）、阿托伐他汀（9.4-14.9%）和洛伐他汀患者的肌肉症状*发生风险最高。普伐他汀和氟伐他汀的肌病发生风险最低，因为更高的亲水性导致

38、更少地进入肌肉。洛伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀治疗有较高的横纹肌溶解报告，归咎于较高比例的他汀通过肝脏CYP450 3A4代谢。他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者*肌肉症状：沉重、僵硬、痉挛，很多患者报告在用力时感觉虚弱或者力量丧失瑞舒伐他汀不依赖CYP4503A4代谢，潜在药物相互作用少瑞舒伐他汀中国说明书阿托伐他汀（原研）中国说明书细胞色素P450酶：体外和体内研究的资料都显示，瑞舒伐他汀既非细胞色素P450同工酶的抑制剂，也不是酶诱导剂因此，估计不存在由细胞色素P450介导的代谢所致的药物相互作用。瑞舒伐他汀说明书1阿托伐他汀（原研）通过细胞色素P450 3A4（C

39、YP 3A4）代谢。阿托伐他汀与细胞色素P450 3A4（CYP 3A4）强抑制剂联合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或细胞色素P450 3A4（Cytochrome P450 3A4,CYP 3A4）强抑制剂（如克拉霉素、伊曲康唑和人免疫缺陷病毒（Human immunoddficiency virus,HIV)蛋白酶抑制剂）联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。阿托伐他汀说明书2他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者瑞舒伐他汀不经CYP4503A4代谢，肌肉不良反应风险小一项回顾性观察研究，对2000年7月1日至2004年12月

40、1日期间行政管理式医疗索赔数据库里因与他汀暴露相关的肌肉、肝脏和肾脏疾病住院的患者的数据进行分析，以了解他汀的安全性。结果显示，接受他汀与CYP4503A4抑制剂合用的患者，其肌痛、与药物相关的肾脏和肝脏不良事件风险较他汀单药治疗患者显著增加。1.CzirakyMJ,etal.AmJCardiol.2006;97(8A):61C-68C.2.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.他汀+CYP450 3A4抑制剂 vs.他汀(n=473,343)195%CIP值肌痛药物相关肾脏不良事件药物相关肝脏不良事件2.08-17.380

41、0011.62-3.230.0001.35-2.010.0015倍1.3倍70%他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀不经CYP4503A4代谢他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者瑞舒伐他汀良好的肌肉安全性已被证实研究回顾分析了12,569例接受瑞舒伐他汀治疗的血脂异常患者的安全性，评估瑞舒伐他汀的获益-风险比特性。BrewerHBJr.AmJCardiol.2003;92(4B):23K-29K.瑞舒伐他汀40mg未在中国注册*CK上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)普伐他汀(20,40mg)发现CK正常上限10倍的患者比例*(

42、)0.00.51.01.52.02.53.0203040506070阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)瑞舒伐他汀(10,20)LDL-C的降低(%)他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者老年人患者他汀治疗的初始剂量不宜过大他汀类药物相关的肌肉、肝脏、肾脏及新发糖尿病等不良反应随他汀类药物剂量增大而增大。老年ASCVD患者使用他汀类药物应从小或中等剂量开始，以后根据他汀类药物疗效调整剂量，以避免他汀类药物的不良反应。与65岁患者相比，相同剂量的他汀类药物可使老年患者的LDL-C多降低3%-4%，多数老年患者使用中、小剂量他汀类药物血脂即可达标他

43、汀类药物安全性评价工作组.中华心血管病杂志2014;42：890-893.血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识组.中华内科杂志,2015,54:467-477.他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者2015 血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识新版中国指南推荐：老年人或合并严重脏器功能不全的患者，初始剂量不宜过大（II，B）亲水性中等强度他汀可考虑作为老年患者的首选用药1.BanachM,etal.ArchMedSci.2015Mar16;11(1):1-23.亲水性中等强度他汀（如瑞舒伐他汀：5-10mg1）可考虑作为老年患者的首选用药2015 国际血脂专家组的他汀

44、不耐受声明他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者瑞舒伐他汀为亲水性他汀，肌毒性和肝毒性风险小一项meta分析，对9项较高剂量与较低剂量他汀比较的随机对照研究，共例21,765例患者进行分析，评估较高与较低剂量他汀治疗对肝脏和肌肉安全性的影响。结果显示，在分别评估亲水性他汀和亲脂性他汀中发现，较高剂量与较低剂量的亲脂性他汀相比，CK水平升高的风险为6.09（95%CI,1.36-27.35），而在较高剂量和较低剂量的亲水性他汀中均无CK水平升高的报告。DaleKM,etal.AmJMed.2007Aug;120(8):706-12.MaedaA,etal.Atheroscler

45、osis.2010;208:112118.RosensonRS.AmJMed.2004;116(6):408-16.BellostaS,etal.Circulation.2004;109(23Suppl1):III50-7.较高剂量的亲脂性他汀：肌毒性风险5倍1*亲脂性他汀是他汀介导肝毒性的重要危险因素2他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀亲水性他汀他汀与颅内出血他汀与肝脏安全他汀与肌肉安全他汀与老年患者新版中国指南，他汀降脂治疗策略要点坚持“1850”，他汀降脂治疗推荐更为明确和积极提出二级预防的药物依从性影响IS/TIA患者的临床预后关注特殊人群的用药安全，保留了他汀降脂治疗过程中应监测药物副

46、作用安全依从性疗效缺血性脑卒中/TIA患者出院后二级预防用药的依从性随时间的延长而逐渐下降一项前瞻性观察研究，来自瑞典卒中登记数据库中的21077例卒中患者数据，随访2年，评估卒中后预防用药的依从性及其影响因素。GladerEL,etal.Stroke2010.41:397-401.N=21077使用的患者比例（%）降压药他汀抗血小板药物华法林80-100-40-60-0-20-1-4个月1-8个月1-12个月1-16个月1-24个月1-20个月中国缺血性脑卒中患者二级预防用药依从性有待提高研究评估了中国卒中登记（CNSR）数据库2007-2008年间登记的缺血性卒中/TIA患者。出院后3个月

47、坚持用药被定义为持续用药，评估急性缺血性卒中后预防用药的依从性与卒中预后的关系及其影响因素。JiR,etal.NeurolRes.2013Jan.35(1):29-36.良好的药物依从性可改善缺血性卒中/TIA患者的预后残疾死亡发生率经调整的OR*(95%CI)发生率经调整的OR*(95%CI)未治疗组308(27.0%)参考461(28.8%)参考低依从性组903(25.4%)0.97(0.871.23)595(14.4%)0.64(0.550.79)高依从性组485(19.4%)0.82(0.670.96)154(5.8%)0.38(0.280.47)研究数据来自中国卒中登记（CNSR）数

48、据库，对2007年9月-2008年8月间登记的122,216例缺血性卒中/TIA患者进行评估高依从性（75使用处方药物的比例）、，低依从性（75%使用处方药物的比例）与未治疗对预后的影响。XuJ,etal.CNSNeurosciTher.2013Feb;19(2):142-4.新版中国指南：患者是否具有良好的依从性是能否持续二级预防的关键中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中华神经科杂志.2015;48(4):258-273指南指导的二级预防药物依从性证据等级缺血性脑卒中或TIA患者二级预防的药物依从性影响脑卒中患者的临床预后II，B医生医院、患者因素以及医疗体系因素均

49、影响患者的二级预防药物依从性III，C规范的二级预防流程，可能会提高二级预防药物的实施率II，B目录新版中国指南他汀治疗更新要点2015年4月中国缺血性卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2014发表1.坚持他汀在缺血性卒中/TIA二级预防的基石地位2.他汀降脂治疗推荐与国际接轨，并兼顾中国实践3.达标、安全、依从性，优化脑卒中患者的降脂治疗选择03GetwiththeGuideline，提高中国脑卒中患者二级预防依从性疗效安全依从性优化他汀选择为患者选择更强效的他汀：强化降低LDL-C，帮助更多患者轻松达标“1850”为患者选择更安全的他汀：关注他汀的肝脏、肌肉安全性；权衡获益与风险，脑出血史

50、及老年等特殊患者中合理使用规范二级预防流程，选择更强效、更安全、性价比更高的他汀，有助提高他汀类药物依从性，改善脑卒中患者的临床预后瑞舒伐他汀是国内外指南/共识明确推荐的高/中强度他汀瑞舒伐他汀20mg阿托伐他汀(40)80mg瑞舒伐他汀(5)-10mg辛伐他汀2040mg普伐他汀40(80)mg洛伐他汀40mg氟伐他汀XL80mg氟伐他汀40mgbid匹伐他汀24mg阿托伐他汀10(20)mg国内外指南/共识*推荐的他汀强度1-4：高强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C 50%中强度他汀每日剂量平均约降低LDL-C 30%50%1.StoneNJ,etal.Circulation.2014J