1、 晚期大晚期大肠肠癌的治癌的治疗疗策略与策略与维维持治持治疗疗 晚期晚期结结直直肠肠癌治癌治疗药疗药物的物的发发展展历历程程20002005200820092010 卡培他卡培他滨 奥沙利铂伊立替康5-FUKRAS氟尿氟尿嘧啶类、伊立替康、奥沙利、伊立替康、奥沙利铂是是结直直肠癌化癌化疗方案中三大支柱性基方案中三大支柱性基础药物物不同的晚期结直肠癌治疗策略不尽相同(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移
2、可接受大手术(年龄,心/肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更更长生活生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展(潜在)可切除肠癌的治疗探讨(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107
3、)Adapted in VanCutsem et al.Annals Oncol 2010仅有肝有肝(肺肺)转移，有可能切除移，有可能切除有限的有限的/局限的其他部位局限的其他部位转移移可接受大手可接受大手术(年年龄,心心/肺功能肺功能)多发转移，肿瘤快速进展有明显症状/快速恶化的风险伴发病允许强烈治疗或没有严重伴发病的第3类群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度最大程度缩小小肿瘤瘤提高切除率提高切除率创造造治愈治愈可能性可能性快速缩小肿瘤，缓解症状控制疾病解症状控制疾病进展展，获得更好生活质量获得更长生活时间慢性疾病管理围手手
4、术(新新辅助助+辅助助)化化疗，尽快开展初始治，尽快开展初始治疗最大程度退最大程度退缩肿瘤并及瘤并及时手手术多药联合化疗靶向药物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展如何实现目标:合理的策略R0手术显著提高结直肠癌肝转移患者生存率肝脏转移灶切除后的10年生存率提高26%16448 patients,235 centers,63 countries Data on file at www.livermetsurvey.org转化治疗能将初始不可手术的肝转移转化为以根治为目的可手术肝转移转化率:12.5%30%总切除:453例335化疗:1439例患者中1104例(74%)进行转化治疗Adam R,e
5、t al.Ann Surg 2004;240:644658Adam R,et al.Ann Oncol 2003;14:ii13-ii16 肝转移初始切除或化疗后切除后生存率相似转化性方案选择应考虑的几点问题靶向联合化疗进一步提高ORR与R0切除率Masi,et al.Lancet Oncol 2010；Gruenberger,et al.JCO 2008，Wong,et al.Ann Oncol.2011；Doi,et al.Jpn J Clin Oncol 2010；Bruera,et al.BMC Cancer 2010Van Cussem E,et al,ASCO-GI 2011;Ab
6、stract No.472;Folprecht G,et al,Lancet Oncol 2010;11:38-47，Bechstein WO,et al,ASCO 2009 Abstract No.4091;Garufi C,et al.Br J Cancer 2010;103;1542-1547CRYSTAL(FOLFIRI)OPUS(FOLFOX)GONO(FOLFOX)GONO(FOLFOXFIRI)CRYSTAL(FOLFIRI+Cet.)OPUS(FOLFOX+Cet.)Gruenberger(XELOX+Bev.)BOXER(XELOX+Bev.)单药缓解率较联合用药低，应用较少
7、三药联合方案转化率较高，同时化疗毒副反应明显增加转化治疗疗效评估与手术时机化疗后肝损伤增加术后并发症可能肿瘤对化疗过度敏感，病灶消失。化疗疗程过多化疗疗程过多不足以使肿瘤缩小不能提高切除率化疗疗程不足化疗疗程不足2013 NCCN指南转化治疗推荐CapeOX/FOLFOX/FOFIRI靶向药物NCCN.Practice Guidelines in Oncology v.1.2013 Colon Cancer不可切除晚期结直肠癌治疗策略(Schmoll H-J,Sargent D.Lancet 2007;370:105107)Adapted in VanCutsem et al.Annals O
8、ncol 2010仅有肝(肺)转移，有可能切除有限的/局限的其他部位转移可接受大手术(年龄,心/肺功能)多多发转移，移，肿瘤快速瘤快速进展展有明有明显症状症状/快速快速恶化的化的风险伴伴发病允病允许强烈治烈治疗或没有或没有严重伴重伴发病的群体病的群体多发转移(而且)不可切除无明显症状或无快速恶化风险或严重伴发病(不能耐受手术和/或强烈化疗)最大程度缩小肿瘤提高切除率创造治愈治愈可能性快速快速缩小小肿瘤，瘤，缓解症状控制疾病解症状控制疾病进展展，获得更好生活得更好生活质量量获得更长生活时间慢性疾病管理围手术(新辅助+辅助)化疗，尽快开展初始治疗最大程度退缩肿瘤并及时手术多多药联合化合化疗靶向靶向
9、药物物以单药序贯为主的治疗,延缓疾病进展不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益化疗方案的选择需同时考虑联合化疗方案&维持药物选择End PointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26TTP8.58.0.26OS21.520.6.99Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237V308研究显示FOLFOX/FOLFIRI互为一二线疗效相似OS荟萃分析:联合奥沙利铂和伊立替康疗效相似StudyYearPatient numbersMedian
10、 PFS/TTPMedian OSWeighted PFS averageWeighted OS averageFOLFIRIDouillard20001996.7 mo17.4 mo7.6 mo18.9 moTournigand20041138.5 mo20.9 moColucci20051647.0 mo14.0 moKohne20052148.5 mo20.1 moFuchs(BICC)20071447.6 mo23.1 moFOLFOX/XELOXde Gramont20002109.0 mo16.2 mo8.2 mo18.2 moGoldberg20042678.7 mo19.5 m
11、oTournigand20041118.0 mo21.5 moColucci20051727.0 mo15.0 moCassidy FOLFOX20063177.7 mo17.7 moCassidy XELOX20063177.3 mo18.8 moDucreux FOLFOX20071509.7 mo 18.4 moDucreux XELOX20071509.3 mo19.9 moNO16966研究显示：XELOX方案疗效与FOLFOX相当，不良反应少1.Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.Randomized phase III study of ca
12、pecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer.J Clin Oncol.2008:26(12):2006-2012.2.Cassidy J,Clarke S,Daz-Rubio E,et al.XELOX vs FOLFOX-4 as first-line therapy for metastatic colorectal cancer:NO 16966 upda
13、ted result.British Journal of Cancer(2011)105,58-64OSXELOX组组FOLFOX 组组所有人群：所有人群：安慰安慰剂剂/贝贝伐伐19.819.5 +贝伐组21.621.0 安慰剂组19.018.9 单纯化疗组18.817.7HR=0.95XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOX回顾性研究显示：XELOX方案神经毒性发生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,R.Velasco,C.Briani.Et.Al.Peripheral neurotoxicity of oxaliplatin in combinati
14、on with 5-fluorouracil(FOLFOX)or capecitabine(XELOX):aprospective evaluation of 150 colorectal cancer Patients.Annals of Oncology 00:17,2012,Received 28 March 2012;revised 15 May 2012;accepted 22 May 2012P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX (n=73)P valuen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.39.163
15、78.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-260)0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1643(848-2280)0.815ML16987研究：XELOX一线治疗生活质量更好ML16987研究是一项期、前瞻性、随机、多中心、开放标签试验研究，纳入306名晚期结直肠癌患者，随机分成XELOX组和FOLFOX组XELOX组在第1，3，6治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷FOLFOX组在第1，4，8治疗周期前和结束治疗后分别填写调查问卷治疗持续24周（XELOX8周期，
16、FOLFOX12周期）或直至疾病进展Conroy et al,Quality-of-life findings from a randomised phase-III study of XELOX vs FOLFOX-6 in metastatic colorectal cancer;British Journal of Cancer(2010)102,59 67p0.001P=0.009化疗方便性P=0.003化疗满意度“Chemotherapy Convenience and Satisfaction Questionnaire”of the Functional Assessment o
17、f Chronic Illness Therapy Measurement System (FACIT-CCSQ)不可手术晚期/转移性肠癌的治疗目标生存时间与生活质量的双重获益什么样的治疗模式能让不可切除的mCRC 患者更长生存获益？治疗模式联合化疗至进展氟尿嘧啶维持至进展当以氟尿嘧啶类为基础的联合化疗方案出现了严重的神经毒性后，应尽早考虑停止奥沙利铂的使用，并以其它疗效确切副反应小的药物进行维持，直至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、PFSde Gramont5-FU/LV vs.FOLFOX4
18、Douillard5-FU/LV vs.FOLFIRISaltz5-FU/LV vs.IFLN9741IFL vs.IROX vs.FOLFOXTournigand FOLFOX 6 vs.FOLFIRINO16966XELOXBev.Vs.FOLFOXBev.MACROXELOX+Bev.Bev.Vs.XELOX+Bev维持治疗是不可手术晚期/转移性肠癌的理想治疗模式维维持治持治疗疗数据回数据回顾顾OPTIMOX1：5-FU/LV维持治疗疗效不差于FOLFOX4持续治疗；OPTIMOX2：mFOLFOX7间断治疗疗效差于5-FU/LV维持治疗NO16966研究：贝伐珠单抗持续使用到进展患者生
19、存好于非持续使用患者MACRO：贝伐珠单抗单药维持疗效不理想，比XELOX/贝伐持续治疗OS短3.2个月Stop and go：贝伐珠单抗联合卡培他滨维持，PFS较XELOX/贝伐持续治疗组好DREAM：贝伐珠单抗联合厄洛替尼可能也是维持治疗的选择维维持治持治疗疗数据回数据回顾顾CAIRO3：贝伐珠单抗联用卡培他滨维持优于不维持（PFS1）；贝伐珠单抗维持治疗优于间断治疗（PFS2，OS）SAKK 41/06：贝伐珠单抗单药维持优于不维持贝伐珠单抗联合一个低毒化疗药物（卡培他滨或者5-FU）维持可能是较好的选择至少维持治疗到进展。2014CRC主要内容主要内容贝伐珠单抗相关进展靶向药物头对头研
20、究：CALGB80405大会报告和大会讨论数据,FIRE3 数据更新贝伐珠单抗维持治疗研究：AIO0207,CAIRO3其他数据：WJOG4407G，TRIBE研究更新其他靶向药物新进展RAS基因对EGFR抑制剂疗效的研究：CRYSTAL,OPUS NEW EPOCKras G13D突变患者疗效化疗药物新进展疾病领域相关研究标标准氟尿准氟尿嘧啶类嘧啶类/奥沙利奥沙利铂铂/贝贝伐珠伐珠单单抗抗一一线线治治疗疗mCRC后后评评估估贝贝伐珠伐珠单单抗抗/氟尿氟尿嘧啶类嘧啶类、贝贝伐珠伐珠单单抗抗单药维单药维持治持治疗疗或或无治无治疗疗的非劣效性的非劣效性III期研究：期研究：AIO0207Arnol
21、d D,et al.2014 ASCO Abstract 3503.化化疗联疗联合合贝贝伐珠伐珠单单抗抗诱导诱导治治疗疗后比后比较较卡培他卡培他滨联滨联合合贝贝伐珠伐珠单单抗抗维维持治持治疗疗与与观观察治察治疗疗mCRC的的III期研究期研究CAIRO3：最最终结终结果与果与亚组亚组分析分析Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.研究研究设计设计l维持治疗卡培他滨 625 mg/m2 bid,连续贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1,q3wl研究前诱导治疗：CAPOX-B q3w x 6卡培他滨 1000 mg/m2 bid,op.d1-14奥沙利
22、铂 130 mg/m2 iv,d1贝伐珠单抗 7.5 mg/kg iv,d1观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)主要终点：PFS2Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.CAIRO3：定：定义义PFS1：从随机分组至观察组或维持治疗组出现首次进展的时间PFS2：从随机分组到再次CAPOX-B治疗进展时的时间PFS2被认为应当与因任何原因导致PFS1之后没有再次接受C
23、APOX-B治疗患者的PFS1相同TT2PD：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.CAIRO3：PFS1&PFS2的定的定义义观察R卡培他滨+贝伐珠单抗PD再使用CAPOX-BPDPFS1PFS2组织学确认的mCRC年龄18岁WHO PS 0-16周期CAPOX-B一线治疗后SD/RR可进一步接受CAPOX-B治疗转移灶不可接受根治性切除(N=558)PFS1PFS2TT2PDKoopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.基基
24、线线特征特征观察n=279维持n=278年龄(中位值，范围)(岁)64(31-81)63(26-81)性别(男性/女性)64/36%66/35%转移部位数(1/1/未知)40/54/6%42/54/4%原发肿瘤切除(是/否)62/38%56/44%疾病分期(同时性/异时性)*68/32%79/21%*有统计学显著性差异的协变量Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.PFS1061218243036PFS1估计值1.00.80.60.40.20279841810765时间(月)处危险：27817396533618104.18.5未包括随机前6周期Bev+希
25、罗达诱导治疗(4-5个月)观察维持分层HRp值中位 PFS14.1m95%CI:3.9-4.28.5m95%CI:6.5-10.3 0.43 95%CI:0.36-0.52 0.0001校正HR 0.39 95%CI:0.33-0.48Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.主要主要终终点点PFS2观察维持分层HRp值中位 PFS28.5m95%CI:7.4-10.411.7m95%CI:10.1-13.3 0.67 95%CI:0.56-0.81 0.00018.511.7PFS2估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：06121824
26、3036未包括随机前6周期Bev+希罗达诱导治疗(4-5个月)对于PFS1后任何原因导致患者未再次接受贝伐珠单抗+XELOX治疗的患者，PFS2=PFS1279182101371612727820613676462613校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.76Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.PFS1后除外后除外CAPOX-B的治的治疗疗Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.观察n=279维持n=278观察/维持治疗正在进行之中713再次使用CAPOX-B168132未再次使用CAPOX-B(%)
27、100100CAP-B 或 5FU-B4912伊立替康1842抗EGFR06伊立替康+抗EGFR01未进行全身治疗3034转移灶切除术34其他01TT2PDKoopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.观察 N=279 11.1m 95%CI:10.3-12.60.00.20.40.60.81.0061218243036维持 N=278 13.9m 95%CI:12.3-15.6中位TT2PD分层 HR 0.68 95%CI:0.57-0.82P值 0.0001校正HR 0.64 95%CI:0.53-0.77*未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4
28、5m)*TT2PD=至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括PFS1之后给予CAPOX-B在内的任何治疗进展的时间TT2PD估计值时间(月)OS18.121.6OS估计值1.00.80.60.40.20时间(月)处危险：0612182430362792511981318961352782582061591127239自随机前诱导治疗开始后的中位观察 22.4m 95%CI 20.8-24.9维持 25.9m 95%CI 23.7-28.4观察维持分层HRp值中位 OS18.1m95%CI:16.3-20.221.6m95%CI:19.4-23.8 0.89 95%CI:0.73-1.07 0.
29、22校正HR 0.83 95%CI:0.68-1.01Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.亚组亚组与与转归转归的交互作用的交互作用无论何种治疗，PFS1,2,TT2PD各个亚组之间均没有显著的交互作用OS的显著性交互作用见于：异时性疾病，同时性有/无原发肿瘤切除WHO PS原发肿瘤部位OS与维持治疗的显著性交互作用见于随机前诱导治疗疗效为CR/PR同时性疾病且原发肿瘤切除Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.诱导诱导治治疗疗疗疗效效亚组亚组与与OSKoopman M,et al.2014 ASCO Abstr
30、act 3504.CR/PRn=366SDn=191中位OS(月)观察 N=184 18.8 95%CI:17.6-22.1维持 N=182 24.1 95%CI:22.4-27.5 观察 N=95 15.2 95%CI:13.1-18.8 维持 N=96 16.9 95%CI:14.2-19.3未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)Log-Rank p 值0.00010.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间(月)异异时时性、同性、同时时性疾病性疾病 原原发肿发肿瘤切瘤切除除亚组亚组的的OSKoopman M,et al.2014 ASCO A
31、bstract 3504.24.8 95%CI:22.0-29.7 21.4 95%CI:18.7-24.215.7 95%CI:13.2-17.60.00.20.40.60.81.001224364860OS估计值时间(月)p 值0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)中位OS(月)异时性疾病n=147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230 异异时时性、同性、同时时性疾病性疾病 原原发肿发肿瘤切瘤切除除亚组亚组的的OSKoopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.OS估计值时间(月)异时性疾病n
32、147 同时性疾病-原发肿瘤切除n=180 同时性疾病-无原发肿瘤切除n=230 中位OS(月)观察 N=88 25.8 95%CI:19.2-31.4 维持 N=59 24.5 95%CI:22.0-30.4 观察 N=84 18.0 95%CI:14.6-21.7 维持 N=96 25.0 95%CI:21.2-31.7 观察 N=107 16.3 95%CI:14.1-18.3 维持 N=123 14.9 95%CI:11.8-19.0 p 值0.0001未包括随机分组前6周期CAPOX-B诱导治疗(4-5m)1.00.80.60.40.20.001224364860研究研究结论结论预
33、设亚组预设亚组分析分析维持治疗的PFS2(主要终点)，PFS1和TT2PD获益见于所有亚组OS获益最大的亚组人群为原发转移灶切除的同时性患者、诱导治疗后疗效为CR/PR的患者讨论：可能有影响的因素：对全身治疗的敏感性不同原发肿瘤切除的预后作用根据原发肿瘤切除状态的不同，转移灶中血管生成环境的依赖性主要的肿瘤血管生成导致容量有限(due to vessel co-option as the dominant tumor vascularizatoin)，异时性转移灶对抗血管生成治疗敏感性的降低应在未来的研究中验证亚组分析结果Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.研究研究结论结论6周期CAPOX-B治疗mCRC后卡培他滨联合贝伐珠单抗维持治疗有效PFS2(主要终点)、PFS1与TT2PD显著获益中位OS非显著性获益，但在OS的多变量模型中，治疗组是显著性因素生活质量得到维持，并且临床非劣效于观察组Koopman M,et al.2014 ASCO Abstract 3504.讨论讨论：1.晚期肠癌是否需要维持治疗？晚期结直肠癌最佳维持治疗方案、时机？进展后是否重新引入诱导方案?2.目前临床实践中mCRC患者使用维持治疗的比例和方案及其原因？3.贝伐珠单抗在晚期肠癌维持治疗中的位置和机会？
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