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1、儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,1,儿科学,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,2,2,免 疫 缺 陷 病 Immunodeficiency,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,3,免疫基础理论 小儿免疫系统发育和特点 原发性免疫缺陷病(PID),内 容,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,4,一、免疫基础理论,(一)免疫的本质,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,5,免疫基础理论,- 抗感染免疫,现代免疫学,- 维持自身稳定：清除衰老、损伤和死亡的细胞,- 免疫监护作用：清除突变细胞（肿瘤）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,6,免疫器官和组织 免疫细胞 免疫活性分子,（二）免疫系统的
2、组成,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,7,中枢免疫器官：骨髓和胸腺 T、B淋巴细胞分化成熟的场所,外周免疫器官：淋巴结、脾 成熟T、B淋巴细胞居、 免疫应答的场所,免疫器官和组织,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,8,SL,SC,ProB,CFU,M,PMN,Plet,RBC,PreB,PT,T,B,CD8+,Plasma,CD4+,TH1,TH2,IgM,IgM,THYRUM Epi.,细胞因子（IL-118，TNF，IFN-r，IGF-1） 表面标记（CD28-B7，CD40-CD40L，MHCI,，细胞因子受体等） 粘附标记（ICAM-1，LFA-1，SELECTIN等） 补体各成
3、分,BM,CD3+,TH3,Tr,TH17,免疫细胞及发育,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,9,细胞因子（由免疫细胞分泌） 膜蛋白分子（在免疫细胞表面） - 粘附分子 - 各种受体 - 其它表面标记 其它可溶性免疫分子（补体、免疫球蛋白等）,免疫活性分子,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,10,免疫反应类型 特异性免疫反应：T和B淋巴细胞执行 T细胞：细胞免疫 B细胞：体液免疫 非特异性免疫反应：吞噬细胞、中性粒细胞、自然杀伤细胞等执行（补体等参与）,(三)免疫反应: 概念： 免疫细胞对抗原分子的识别、活化、发生 效应的过程,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,11,免疫基础理论,免疫反
4、应过程：,抗原,第一阶段 抗原提呈 (APCTH),第二阶段 淋巴细胞增殖 (T、B),第三阶段 免疫效应,CTL、NK、ADCC、补体、PMN,第四阶段 淋巴细胞凋亡,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,12,抗原提呈,巨噬细胞(APC) 树突状细胞（DC）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,13,T、B细胞的相互作用,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,14,免疫反应,Ag,M,TH1,CTL,NK,TH0,IL-12, IL-18,IL-1,IL-2,IFN,ADCC,B,IL-4，5，6，7，8，9，10，11，13，14，16，17,Ab,免疫复合物,活化补体,TH2,IL-1,I
5、L-10 IL-4,PMN,炎症因子,炎症反应,IL-1，IL-6，TNF,Tr1,TH3,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,15,免疫反应淋巴细胞凋亡,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,16,免疫反应总是伴有炎症反应 治疗临床疾病的目的： 保证适当的免疫反应，以清除抗原 阻止过分的炎症反应,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,17,二、小儿免疫系统发育及特点,T淋巴细胞及细胞因子 B淋巴细胞及免疫球蛋白 单核/巨噬细胞，树突状细胞 (APC) 中性粒细胞 补体,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,18,（一）T淋巴细胞及细胞因子 胸腺：是T细胞分化成熟的场所 T细胞 出生时数量已达成人水
6、平，也已 具有免疫应答能力 Th2细胞功能较Th1细胞占优势 T细胞暂时性功能下降,与缺乏抗原刺 激,记忆T细胞数量少有关,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,19,（二）B淋巴细胞及免疫球蛋白 骨髓 B细胞成熟的场所 B细胞 足月新生儿B细胞数量略高于成人 Th细胞辅助不足，产生IgG的B细胞2岁时、产生IgA的B细胞5岁时达成人水平 免疫球蛋白（Ig） 分为 IgG、IgA、IgM、IgD、IgE五类,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,20,IgG 唯一能通过胎盘的Ig 来自母亲的IgG在6个月时消失， 3个月后自身 合成的逐渐增多 出生后34个月最低，810岁接近成人水平 IgG2在2
7、岁内上升慢,易患荚膜细菌感染,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,21,14 12 10 8 6 4 2,g / L,0.6,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ms,Maternal IgG,Total IgG,Baby IgG,生后9月内血清IgG动态变化,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,22,IgM 个体发育最早的免疫球蛋白 不能通过胎盘, 生儿脐血IgM过高提示宫内感染 出生后34月为成人的50%，1岁时为75%，于68岁达成人水平 IgM是抗G-杆菌主要抗体，新生儿易G-菌感染,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,23,IgA 不能通过胎盘个体发育最迟,12岁达成人水平 分泌
8、型IgA具有粘膜局部抗感染作用, 新生儿期不能测出 IgD、IgE 不通过胎盘,含量极低，IgE与型变态反应 有关,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,24,g / L,14 12 10 8 6 4 2,1.8-,0.6,4 8 12ms 2 4 8 10 12 yrs,IgG,IgM,IgA,免疫球蛋白的个体发育,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,25,由于缺乏补体、调理素和趋化因子的辅助，新生儿APC细胞的抗原提呈功能较差,（三）单核/巨噬细胞 ,树突状细胞(APC),儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,26,数目正常,但储存空虚,严重感染易发生中性粒细胞减少功能暂时性低下，易发生化脓性
9、感染,(四)中性粒细胞,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,27,（五）补体系统 不能通过胎盘，胎儿期已合成 新生儿补体经典、旁路途径活性均低于成人,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,28,出生时免疫细胞及其生物学功能已发育成熟，新生儿时期暂时性免疫功能低下主要是由于在宫内未接触抗原之故。,小结,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,29,三、免疫缺陷病,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,30,定义: 由于免疫细胞或免疫分子缺陷而致免疫功能缺陷 基因突变: 原发性免疫缺陷病(primary immunodeficiency, PID) 环境因素相关: 继发性免疫缺陷病（Secondary i
10、mmunodeficiency ，SID) 或免疫功能低下（immunocompromise ） 获得性免疫缺陷综合征 （Acquired immunodeficiency syndrome，AIDS),三、免疫缺陷病,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,31,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,原发性免疫缺陷病,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,32,定义： 由于先天因素(多为遗传因素)引起免疫器官、免疫细胞和免疫活性分子等发生缺陷，致使免疫反应缺如或降低，导致机体抗感染免疫功能低下的一组
11、临床综合征。 发病率： 已发现有200+种，150余种已明确致病基因 总发病率不清，估计为1:10000,PID概述,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,33,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,34,PID病因,病因不明，可能是多因素所致 遗传因素：基因突变或缺失 宫内因素：感染，如风疹病毒、CMV,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,35,PID分类,命名原则：是以细胞、分子遗传学为基础来命名 Bruton 病 X-连锁无丙种球蛋白血症 （X-link
12、ed agammaglobulinemia，XLA) Swiss 型无丙种球蛋白血症 严重联合免疫缺 陷病（ Severe combined ID，SCID ) WAS 湿疹血小板减少伴免疫缺陷,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,36,2009年WHO及国际免疫协会分类,PID共分八大类： T细胞和B细胞联合免疫缺陷 以抗体为主的免疫缺陷 其他已明确临床(基因表型)的免疫缺陷综合征 免疫调节失衡性疾病 先天性吞噬细胞数量和(或)功能缺陷 天然免疫缺陷 自身炎症反应性疾病 补体缺陷 。,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,37,原发性免疫缺陷病的相对发病率:,摘自 Stiem 2004,儿科学
13、第八版教材配套免疫缺陷病PI,38,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 PID的实验室筛查*和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,39,PID共同临床表现,反复感染 自身免疫疾病 易患肿瘤,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,40,(一)反复感染-是最常见的表现 特点: 反复、 严重、 持久 感染的部位： 呼吸道、胃肠道、皮肤、全身 以呼吸道最常见,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,41,病原体 抗体缺陷G+菌化脓性感染 T细胞缺陷病毒、真菌、结核和沙门菌属 等细胞内病原体感染 补体成分缺陷奈瑟菌属 中性粒细胞功
14、能缺陷金葡球菌,多重、机会感染多,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,42,感染的时间： T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病, 抗体缺陷为主，因存母体抗体，612月后发病,感染的治疗： 抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,43,（二）自身免疫性疾病 溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等,（三）肿 瘤 淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,44,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现* PID
15、的实验室筛查和诊断 几种常见的PID PID的治疗及预防,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,45,病史 感染史 发病年龄 过去史：疫苗病 脐带脱落延迟 GVH 其他临床特征 家族史：家谱调查,体检和X线 皮肤 淋巴结、扁桃体、肝脾 毛细血管扩张 先天畸形 X线：胸腺,PID的诊断,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,46,原发性免疫缺陷病的筛查,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,47,血清Ig量测定 总Ig 4g/L, IgG 2 g/L提示缺陷 抗体检测 天然抗体：抗A、抗B血型抗体（IgM） ASO、嗜异凝集素:（ IgG ） 抗体反应（白喉/破伤风疫苗） B细胞计数（CD19、CD2
16、0）,筛查实验：1.B细胞检测,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,48,外周血淋巴细胞计数： 1.5109/L提示T细胞减少 迟发皮肤超敏反应* 代表TH1细胞功能 应同时进行5种以上抗原皮试 T细胞及其亚群数量检测（CD3、CD4、CD8） T细胞功能检测,2.T细胞检测,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,49,外周血中性粒细胞计数 1.0109/L,中性粒细胞减少症 硝基四唑氮蓝染料(NBT)还原试验 正常人刺激后90%，CGD1%,3.吞噬作用检测,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,50,血清C3含量测定 总补体溶血力(CH50)测定 原理：血清补体能通过经典途径溶解被抗体结合的绵
17、羊红细胞 正常值：50100/ml,4.补体检测,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,51,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,52,原发性免疫缺陷病(PID)概述 PID病因及分类 PID的共同临床表现 几种常见的PID PID的实验室筛查和诊断 PID的治疗及预防,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,53,X连锁无丙种球蛋白血症(XLA) X-连锁高免疫球蛋白M血症 （XHIM） 湿疹、血小板减少伴免疫缺陷综合征(WAS) X连锁慢性肉芽肿病(XCGD) X连锁严重联合免疫缺陷病(XSCID),国内几种常见的免疫缺陷病,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,54,以抗体缺陷为主的免疫缺陷 最
18、早发现的PID，XL Xq21.322, Btk基因突变 Btk：Bruton酪氨酸激酶 前B细胞不能发育为成熟B细胞,1.X连锁无丙种球蛋白血症 （XLA，Bruton 病）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,55,临床特点： 男孩发病 生后412个月开始出现反复、严重的细菌感染 口服脊灰活疫苗可引起瘫痪 易发生过敏性和自身免疫性疾病 扁桃体小或缺如，浅表淋巴结和脾不能触及 外周血成熟 B 细胞（CD19、CD20）缺如 血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低 同族血凝素缺如 不能产生特异性抗体,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,56,2.X-连锁高免疫球蛋白M血症（XH
19、IM） 男孩发病，循环T细胞正常，IgM 和IgD B细胞存在、其他B细胞缺乏。临床主要表现为中性粒细胞和血小板减少，溶血性贫血，可伴胆管和肝脏疾病、机会感染以反复感染为特征，伴血清IgG、IgA、IgE水平降低而IgM正常或升高。,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,57,发病于婴幼儿期 临床表现为湿疹，反复感染和血小板减少 血小板体积小，血小板和白细胞膜表面唾液糖蛋白、CD43和gpIb不稳定 扫描电镜示淋巴细胞呈“光秃”状 T细胞和血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） ：,儿科学第八版教材配套免
20、疫缺陷病PI,58,免疫功能呈进行性降低：IgM下降，多糖抗原特异性抗体反应差，外周血淋巴细胞减少和细胞免疫功能障碍。淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高。 位于X染色体短臂的WAS蛋白（WASP）基因突变是本病的病因。,3.湿疹血小板减少伴免疫缺陷 （Wiskott-Aldrich syndrome, WAS） ：,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,59,吞噬细胞细胞色素（NADPH氧化酶成分）基因突变，致使不能产生超氧根、单态氧和H2O2，其杀伤功能减弱。 慢性化脓性感染，形成肉芽肿，尤见于淋巴结、肝、肺和胃肠道。病原菌为葡萄球菌、大肠杆菌、沙雷菌、奴卡菌和曲霉菌。,4.慢性肉芽肿病（chr
21、onic grannlomatous, CGD）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,60,可为X-连锁遗传：细胞色素CYBB基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基gp91phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一。 也可为常染色体隐性遗传：细胞色素CYBA基因突变，该基因编码的NADPH氧化酶亚基p22phox蛋白是细胞色素b558复合物组分之一；而NCF1和NCF2基因分别编码NADPH氧化酶亚基p67phox或p47phox蛋白，该三种蛋白均为电子转运蛋白。,4.慢性肉芽肿病（chronic grannlomatous, CGD）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,61,(1)T
22、细胞缺陷，B细胞正常（T-B+SCID）： 以X-连锁遗传最常见，其病因为IL-2，IL-4，IL-7，IL-9和IL-15的共有受体链（）基因突变所致。生后不久即发生严重细菌或病毒感染，多数病例于婴儿期死亡。,5.严重联合免疫缺陷病 （severe combined immunodeficiency, SCID）：,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,62,(2)T和B细胞均缺如（T-B-SCID）： 均为常染色体隐性遗传。 RAG-1/-2缺陷：RAG-1或RAG-2基因突变，外周血T和B细胞计数均明显下降，于婴儿期发病。,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,63, 腺苷脱氨酶（ADA）缺
23、陷：ADA基因突变使ADA的毒性中间代谢产物累积，抑制T、B细胞增殖和分化。多数病例早年发生感染，极少数轻症在年长儿或成人发病。 网状发育不良（reticular dysgenesis）：为淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍，外周血淋巴细胞、中性粒细胞和血小板均严重减少，常死于婴儿期。,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,64,1.一般治疗,PID治疗,预防和治疗感染 保护性隔离 预防用药 用杀菌剂,疗程和剂量大 心理学支持 鼓励正常的学习和生活 严重免疫缺陷、细胞免疫缺陷者禁用活疫苗 防止GVH 选择性IgA缺乏者禁忌输血和血制品,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,65,2.替代治疗,静脉
24、注射丙种球蛋白(IVIG)：有低IgG血症 高效价免疫血清球蛋白(SIG) ：用于严重感染及预防 血浆 输注白细胞: 用于吞噬细胞缺陷伴严重感染 细胞因子：胸腺素、转移因子、IFN- 酶,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,66,3.免疫重建 胎儿胸腺移植/胸腺上皮移植 骨髓移植 HLA-同型移植 HLA-半合子移植 无关配型移植 脐血干细胞移植 外周血干细胞移植 胎儿肝脏移植 基因治疗 (尚处于探索阶段),儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,67,4.遗传咨询 检出致病基因携带者，给遗传学指导。,5.产前检查 对生育过性联遗传免疫缺陷病患儿再 次怀孕者。,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,
25、68,继发性免疫缺陷 （secondary ID，SID）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,69,是最常见的免疫缺陷病 由于环境因素所致（感染、药物、营养不良、外科、年龄等） 免疫系统广泛受累 (T, B,NK, PMN,M) ,但明显不如原发性免疫缺陷病严重 最常见临床表现： 反复呼吸道感染 治疗原则： 治疗原发病，去除诱因,SID定义： 由于后天因素导致的免疫系统暂时性功能障碍,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,70,营养不良维生素和微量元素缺乏蛋白质-热能营养不良 遗传代谢性疾病 染色体异常 (21-三体综合征），尿毒症，糖尿病，蛋白质丧失性肠病，肾病综合征，张力性肌萎缩，镰状细胞贫血 肿瘤和血液病 感染:HIV感染将导致最严重的SID 早产儿和未成熟儿,继发性免疫缺陷病的诱因,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,71,继发性免疫缺陷（secondaryID，SID）,儿科学第八版教材配套免疫缺陷病PI,72,免疫缺陷病的最常见的临床表现是反复慢性感染。 确诊免疫缺陷病必须进行免疫学检查。 原发性免疫缺陷病是单基因遗传病，治疗原则是替代、干细胞移植和基因治疗。 继发性免疫缺陷病是最常见的免疫缺陷病, 去除病因后免疫功能即可恢复。,总 结,