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1、特殊类型的骨髓增生异常综合征近年来发现有一些特殊类型的骨髓增生异常综合征 (MDS),不能为FAB标准 所包括，现对其综述如下。1 早期骨髓增生异常综合征 (Early MDS)Hamblin 1认为下列情况是尚未到 MDS阶段或MDS早期：仅一系或两系 出现轻度病态造血；仅一系血细胞减少；仅大红细胞增多而无贫血。 Anttila 2等检测了 15 例老年人大红细胞性贫血异常克隆的分子或细胞生物学参数,发现降钙素A基因5'区甲基化、N-ras基因在密码子12和13处的点突变、体 外外周血祖细胞集落形成异常及骨髓细胞染色体核型改变,不论是否符合 MDS 标准组都有上述异常，认为不符合MD
2、S标准组的病例，可能是处于干细胞疾病早 期，为早期MDS对于尚无明显病态造血，不完全符合 FAB标准的病例，经分 子生物学、细胞遗传学和免疫学等可证明异常克隆存在,有助于诊断早期 MDS。2 伴多系病态造血的难治性血细胞减少症 (RCMD)RCM为一组严重的多系血细胞减少伴多系病态造血的MDS无原始细胞增多，无单核细胞增多，无 Auer 小体，与难治性贫血 / 难治性贫血伴环状铁粒幼 细胞增多(RA/RAS)以外的MDSS准明显不符，故多归为 RA/RAS3。但典型 RA/RAS的形态异常和临床改变主要在红系(贫血)上，而RCM除红系以外，尚 有明显的粒系或 (和)巨核系的异常。 Rosati
3、 等3同期比较了 RA/RAS、 RCMD 和难治性贫血伴原始细胞增多(RAEB),发现5号(不包括5q-)、7号染色体异 常和复合染色体改变仅见于 RCMD口 RAEBfi。急性髓系白血病(AML)仅见于 RAEBSo RCM组中位生存期与RAEBfi相近，而明显短于 RA/RAS组。RCM可 能为另一亚型MDS RCMDI未发生白血病转化，但预后较 RA/RAS组差，与 RAEBS相近，说明严重的血细胞减少和多系病态造血与原始细胞增多一样，均 为预后不良的重要指标。界于 RA/RAS和 RAEB之间的RCM也许说明MDS发病早 期可能由红系开始，再进一步累及非红系。3 急性骨髓增生异常伴骨
4、髓纤维化 (AMMF)AMM是一种临床过程急进的MDS伴骨髓纤维化(MF) 4。起病年龄多大 于 50 岁，表现急性骨髓衰竭症状，无肝脾肿大，全血细胞减少，可见轻度大小 不均、破碎、泪滴状红细胞和有核红细胞，偶见原始和幼稚粒细胞，骨髓三系细胞增生伴病态造血。AMM诊断主要依靠骨髓活检：骨髓纤维极度增生，有 时呈破坏性，可有局灶性胶原纤维沉积（骨髓硬化症进展的标志）或 （和） 局灶 性沿骨小梁排列的成骨细胞的活性增高；大量的异常巨核细胞增生；原始 细胞中度增多，但无成片状或大的簇状分布，通常在 0.100.20之间；残存 粒、红系成熟过程中的前体细胞。 AMM临床经过凶险，死于骨髓衰竭或转化为
5、AML化疗缓解率低，生存期小于1年。有人建议将AMM列为MD®勺一个亚 型，并将以前所称的急性骨髓硬化症和恶性骨髓硬化症包括在内 4。4白细胞异常染色质凝集综合征（SACCL）白细胞异常染色质凝集（ACCL）可见于MDS AML骨髓增殖综合征（MPS） 反应性病态造血，但 MDS SACCIM达75%以上。外周血单核细胞绝对值V 1.0 X109/L,嗜碱粒细胞不高，白细胞碱性磷酸酶 （LAP）积分高低不一。特征性 改变是成熟粒细胞核染色质呈大的块状凝集，以清晰的常染色质带分开，使整 个核染色质呈碎块状而不见分叶状核，出现 ACCL现象，且ACCLi比例可随病情 进展及白细胞增多而增
6、多 5,6 。骨髓为高增生性，粒系增多，可见三系病态 造血，嗜碱、嗜酸粒细胞比例不高。Ph染色体阴性，DNA分析未发现超倍体克 隆，ACC啲出现可能与异染色质、常染色质比例改变有关6。SACCL临床感 染出血重，转白率低，生存期短，形态学有特征性改变，提示其可能为一独立 的MDSE型，但有人认为其仅为 MDSW态造血的一种表现。5 伴病态造血的慢性中性粒细胞白血病 （CNL-D）CNL-D除CNL改变之外，外周血和骨髓均有以粒系为主，伴红系或 （和）巨 核系的病态造血。LAP积分不一，Ph染色体阴性，对治疗反应差，部分病例转 化为AML-M1型。因而认为其可能是一种少见的与慢性粒-单核细胞 白
7、血病 （CMML类似的 MDSE型7。对于兼有MDSffi MPS特点的病例，争论较多。FAB协作组提出CML CMML 不典型CML（aCM可通过形态学区分，三者存在部分重叠8。但随后的研究 发现,虽然aCML预后差，但形态学表现不均一，亦无一致性染色体异常 9。 考虑aCML为一种独立性疾病尚早，aCML可能是代表MDS勺一个转化阶段。与 研究MDSffi MPS间区别的方向相反，Neuwirtova等10提出了一个广义的混 合性骨髓增生异常综合征和骨髓增殖综合征（ mixed mDS-MPS概念，包括了所 有外周血有白细胞或（和）血小板增多的MDS作者认为可能在细胞分化程序紊 乱的同时，
8、细胞增殖程序也有上调性改变，所以出现了MDS-MPS虽然MDS-MPS可将SACCL CNL-D aCML CMM包括在内，但其临床表现、形态学特征、染色 体异常、祖细胞培养、生存期与其他的 MDSE显著差异，不具有独立预后意 义。故MDS-MP作为独立亚型提出尚值得商榷。6 低增生型 MDS( Hpo-MDS)3069岁与70岁以上MDS患者组中位骨髓细胞容积分别为 50唏口 35%经 年龄校正后，二组分别有 20和 9的病例骨髓细胞容积低于正常平均值11，说明MDS骨髓低增生是一个较普遍的表现。其中 RA最多，RAE敢 之，而RAS难治性贫血伴原始细胞增多转化型（RAEB-t）、CMM较少
9、12,13 。诊断主要依靠骨髓活检,骨髓细胞容积V 30%或60岁以上者V 20% 即可诊断。鉴于骨髓增生度随年龄增高呈下降趋势，且MDS中老年患者多，Tuzuner 等12建议用年龄校正后的骨髓细胞容积为标准。Fohlmeister 等14报告Hpo-MDS病理特点为骨髓结构紊乱，病态巨核细胞增生明显，常伴 有轻度骨髓纤维化。最近，Maschek等13提出，与正常或高增生型 MDS1 比，Hpo-MDS间质反应明显，乳突状细胞增多，局灶性或 （和）间质性淋巴细胞 浸润显著，而网硬蛋白增加不明显。Hpo-MDS勺外周血和骨髓其余各项参数、FAB分型、核型、AML转化率和生存期与正常或高增生型
10、MDS之间无统计学差异 12,13。骨髓的低增生性无预后价值。7 儿童 MDS儿童MDS年发病率约4.0/10万，占同期儿童血液肿瘤的9%,与儿童AML 发病率相近15。基本可依FAB标准分型，但RAEB RAEB-t，CMM所占比例 高于成人MDS RASB少。约1/3儿童MDS继发于有发生MDS/AM倾向的基因异 常性疾病，此类儿童MDS发病早，多小于2岁，但异常克隆标志检测阳性率、 AML转化率低于原发性儿童 MDS 15,16 。但某些疾病如细胞线粒体病，血液 系统病态造血可能是其多系统累及表现之一，而并不存在恶性的MDS克隆 16。幼年型粒-单核细胞白血病（JMML是一种特殊类型的M
11、DS主要发生在小于 5岁的男孩，有肝、脾肿大，皮肤浸润，外周血白细胞、单核细胞增多，骨髓 原始细胞增多，染色体改变以单体 7 多见，体外培养髓系集落形成细胞可特发 性生长，髓系前体细胞对细胞生长刺激因子，尤其是GM-CS敏感性增高17。1994年国际粒-单核细胞白血病工作组提出了 JMM这一名称，诊断标 准15如下：白细胞计数13X 109/L ;单核细胞绝对值1.0 X 109/L ; 外周血存在幼稚粒细胞（中幼、早幼、原始粒细胞）：骨髓穿刺原始细胞 0.30 ;除外 t（9;22）（q34;q21） 或 bcr/abl 重排。儿童MDS'f成人MDS相比，临床表现区别不大，但染色体
12、改变主要为单体7，其次为占有较小比例的三体 8和3号染色体的改变 15,16。8 治疗相关性 MDS(t-MDS)t-MDS和治疗相关性AML(t-AML)是抗肿瘤治疗远期并发症之一。70% t-AML由 t-MDS进展而来，约占 AML的 10% 20% 18,19 。一般 t-MDS/t-AML 中位潜伏期45年18。t-MDS的发生和个体敏感性，烷化剂、DNA拓扑异构酶U (Topo II)抑制剂使 用，化疗强度、持续时间有关；与放疗和原发病的相关性较小。烷化剂中苯丁 酸 氮芥、马法兰致白血病作用最强，噻替哌次之，环磷酰胺和 treosulfan 最 弱。放疗的致白血病作用较化疗弱。动物
13、实验和临床观察表明，大剂量放疗组 的 t-MDS/t-AML 发病率低于小剂量放疗组，可能大剂量放疗对骨髓细胞致死的 同时也杀死了可能有恶变的细胞，而小剂量放疗却可能产生更多的带有损伤和 突变的细胞20。自体骨髓移植(ABMT的 t-MDS/t-AML发病率为9% 18%，异基因骨髓移植则很少有t-MDS/t-AML发生，可能是ABMTt主细胞在移 植前放/ 化疗中有累积性损伤 21。因骨髓病态造血不显著和低增生伴纤维化，仅 1/51/2的t-MDS可依FAB 标准分型22。t-MDS的骨髓衰竭症状明显。骨髓以三系病态造血为特征， 早期主要为红系异常，可见红系高增生、巨幼样变和环形铁粒幼细胞，
14、粒、巨 二系形态异常较轻微。骨髓纤维化易见。t-MDS中进展的FAB亚型，复合染色 体改变多，转白率高于原发性 MDS生存期短。t-MDS有三个连续发展的时期： 全血细胞减少伴病态造血；症状明显的 MDS(RAE或RAEB-t):AML但 Topol抑制剂所致者可直接进入 AML期，与其它DNA损伤剂所致的AML不同， 见附表18,19 。Topol抑制剂所致t-AML染色体易位多累及11q23或 21q22。附表 不同原因所致 t-AML 的临床特点潜伏期 表 现 病态造血 染色体异常 表 型Topol抑制剂13年 突然，无先兆无 易位性多见M4 M5 ALL其它DNA损伤剂46年 有先驱M
15、DSfi有 缺失性(5，7号)多见M6， M7t-MDS/t-AML 应早期预防和发现。治疗前检查是否为化、放疗高敏性个 体，治疗中检查是否有染色体改变和癌基因激活，检查有阳性发现者，应尽量 选择非高危方案，并严密随访。参考文献1 Hamblin t.Minimal diagnostic criteria for the myelodysplastic syndrome in clinical practice.Leuk Res,1992,16:3.2 Anttila P,Ihalainen J,Salo A,et al.Idiopathic macrocytic anaemia in the
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