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1、体外诊断试剂分析性能评估（准确度-方法学 比对）指导原则一、前言准确度评估资料是评价拟上市产品有效性的重要依 据，也是产品注册所需的重要申报资料之一。定量检测方法的方 法学比对试验是评估准确度的方法之一，可以与参考方法或临床公 认质量较好的已上市产品进行比对。本指导原则基于国家食品药品监督管理局体外诊断试 剂注册管理办法（试行）的有关要求，参考CLSI有关标准，对采 用方法学比对进行准确度评估的实验方法和数据处理方法进行了原 则性要求。其目的是为生产企业采用方法学比对进行准确度评估并 准备准确度评估资料提供原则性指导，也为注册管理部门审核该部 分分析性能评估资料提供技术由于体外诊断试剂产品发展
2、速度快、专业跨度大，国家 食品 药品监督管理局将根据体外诊断试剂发展的需要，适时对本指导原 则进行修订。二、适用范围本指导原则适用于首次申请注册、申请许可事项变更的用于 定量检测的体外诊断产品。因体外诊断产品评价是将仪 器、试剂、 质控品、校准品等作为一个系统进行评价，因此方法学比对的评价 采用系统的概念进行描述。如特殊产品不适用于本指导原则，可进 行详细说明并采用适当的方法进行准确度评价。三、基本要求（一）方法学比对实验的基本要求1. 操作者应熟悉待评价系统和比对系统的操作。2. 编写系统标准操作规程，其中包括校准程序和室内质控程 序，采用合适的校准品、质控品并保持仪器处于正常状 态。3.
3、比对系统的选择比对系统应具有以下条件：（1）具有比待评价系统更好的精密度。（2）同待评价系统检测结果具有相同的单位。（3）如有参考方法应具有与参考方法已知的偏差。比对系统应该选择正确性经过验证的系统，根据实际条件， 选择的顺序如下：参考方法、原装系统、配套系统、经过验证的非 配套系统。4待评价系统的处理进行方法学对比实验前，应该对待评价系统进行初步评 价， 并且对待评价系统进行精密度及线性的评价（参考相关标准），只 有在以上评价完成并且符合相关标准要求后，才 可进行方法学对比 实验。（二）方法学比对实验的评估及数据处理方法1. 实验样本的基本要求（1 ）按照实验对样本的要求收集处理病人样本，样
4、本贮存 时间及条件由被测组分的稳定性而定，尽可能避免使用贮存的样 本。（2 ）样本应来自于不同患者，并且此患者所患疾病对 于被 测组分的影响应该是已知的，样本不应含有干扰此方法 的组分。（3 ）样本浓度应在方法的线性范围内，并覆盖医学决定水 平。通常基本从线性范围的低限到线性范围的高限（应至少有 50 %的样本在参考范围以外，但在线性范围内）。分 析样本的浓 度应尽可能在线性范围内均匀分布。商品质控物或者校准物可能存 在基质效应，应避免使用。2. 实验过程（1 ）每天选择8个临床患者样本，按1到8的顺序编 号。用两种方法同时进行实验，按照1, 2 , 3, 4, 5 , 6, 7, 8,8,
5、7 ,6, 5, 4,3,2, 1的样本顺序进行测定。（2 ）以上实验至少重复5天，即至少分析40个不同的临 床患者样本。每天实验必须进行校准和室内质控，只有在 室内质控 合格的情况下，当天的实验室数据才有效。3. 数据处理及结果报告（1 ）记录测定结果（Xij和Yij）,Xij为比对系统测定值Yj为待评价系统测定值i为测定样本的序号（1、2> 3 - 40 ）j为同一样本同一天测定的次序（1、2）（2）计算每个样本测定的均值（X；和/）,样本重复测定间差值的绝对值（DX】和DYQ及两种方法测定结果间的均值差值（T-X； ） o相关实验记录见表1比对系统待评价系统样本编号iXilXi2D
6、XiYuYi2YiDYi123411140注：i二 1、240oYi =DXi=(3) 以*对x；作散点图。(4) 以(x；)对x；做偏倚图o 以(Yj-Xij)对斤做偏倚图。检查批内离群点：计算样本重复测定间差值(DXi和DYi）的平均数，v=dx1+dx2-dx1q4040样本重复测定间差值超出该平均数 4倍时，则判断为离群点，如离群点超过1个时，整组数据应舍弃，寻找原因后 重新 进行评价。如离群点为1个，可以补充数据后重新进行 统计。(7)检查批间离群点：计算两种方法测定结果间均值差值 (1”_ ”丨)的平均数，如两种方法测定结果间均值差值超出该 平均数4倍时，则判断该样本为离群点，如离
7、群点超过 1个时，整组数据应舍弃，寻找原因后重新进行评价。如离群点 为1个，可以补充数据后重新进行统计。(8)相关系数计算：利用所有样本双份测定值进行相 关系数计算,如果r >0. 975 (或r 2 >0. 95),则认为选择的数据 范围适合，数据满足要求。该分析的误差可以由数据范围给 以适当补偿，并且可以采用简单的线性回归来评价斜率和截 距。如果r2 0. 95 ,那么必须通过分析另外一些样品以扩大 数据 范围，然后再检查全部数据系列，如仍然r2 0. 95 ,则应寻找待 评价方法存在的缺陷，纠正后重新进行试验。对于某些免疫项目，可适当放宽标准，原则上F >0.90,贝0
8、认为数据范围适合，数据满足要求。（9 ）回归计算：利用所有样本双份测定的有效数据,算两个方法间的线性回归方程：Y= bX + a.（10）偏差估计：在医学决定水平，利用回归方程计算 预期偏差，预期偏差Bx=a+ （b-1） X,相对偏差HBx/X（11）结果评估：结果至少应满足相关国际及国家标准,同时满足临床需求。四、其它应注意的问题（一）釆用的患者样本对于被测组分的影响应该是已知 的， 样本不应含有干扰此检测方法的组分。（二）样本贮存时间及条件由被测组分的稳定性而定，尽可 能避免使用贮存的样本。（三）实验前必须对待评价系统进行精密度及线性的评价， 评价合格后方可进行实验。五、名词解释（一）待评价系统：拟进行性能评估的产品。二）比对系统：参考方法（系统）或临床公认质量较 好的已上市产品。六、参考文献：EP9-A2: Method comparison and bias estimation using patient samples; Approved Guideline-Second Edition.