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1、肺癌作为全球最常见的一种恶性肿瘤，小细胞肺癌是其常见类型，有生长 快、容易转移等特点，约占肺癌发病总数的15%。近年来,小细胞肺癌发 生率有升高趋势，广受国内外医学工作者关注，但具体发病机制尚未能彻 底阐明，关于其治疗方案临床也统一规范。目前，临床主要采取放射治疗、 化学治疗联合方案治疗小细胞肺癌，治疗初期往往效果良好，但患者可能 会很快会复发，并产生耐药性,以至于放化疗效果均有限。在这一背景下, 靶向治疗和免疫治疗广受关注，但早期研发的靶向治疗药物测试效果不甚 理想,迫切需要新治疗手段和新兴靶向治疗药物，以改善小细胞肺癌患者 的靶向治疗效果。近年来,小细胞肺癌的免疫治疗、靶向治疗均取得了突
2、破性进展，开展了诸多临床试验,虽多数结果显示为阴性，但依然为小细 胞肺癌的未来治疗带来了希望。本文将小细胞肺癌免疫治疗和靶向治疗药 物进展情况综述如下，为小细胞肺癌未来治疗提供借鉴。01小细胞肺癌的治疗现状肺癌是中国最常见的恶性肿瘤，居所有恶性瘤发生率、病死率首位，依 据组织学特征为标准,可分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌，小细胞肺癌虽 然仅占全部肺癌类型的15% ,但病死率较高，成为威胁人类生命健康的重 要疾病之一。关于非小细胞月市癌的临床诊断可分为局限性小细胞月市癌、广 泛性小细胞肺癌,前者指肿瘤未超过半个胸腔,平均五年生存率约为10% ; 后者指肿瘤转移超过单侧胸腔，约小细胞肺癌的70% ,
3、平均五年生存率仅 为2%。手术虽然是治疗恶性肿瘤的主要手段，但却较少应用于小细胞肺 癌的治疗,局限性小细胞肺癌患者主要采取四疗程化疗，并辅助以2个周 期的胸腔化疗。国外主要选用卡钳、顺钳等钳类药物联合依托泊苜的化疗 方案治疗广泛性小细胞肺癌。小细胞肺癌患者的初期化疗效果良好，但耐 药、复发率较高，拓扑替康为一种作用机制独特的抗癌药物,是目前国家 认可的非小细胞肺癌、卵巢癌等实体肿瘤治疗的二线化疗药物，成为多个 国家的标准治疗药物，但近期关于小细胞肺癌临床治疗方案基本无明显进 展。目前，关于小细胞肺癌的治疗策略越来越多，其中以靶向治疗、免疫 治疗策略最受关注，相关学者对这两方面的硏究越来越深入，
4、研发了多种 治疗药物,且随舂相关药物的更新换代，靶向治疗与免疫治疗的效果也趣 来越好。02靶向治疗方法和治疗效果2.1早期靶向治疗药物随着对小细胞肺癌遗传突变等知识的不断深入硏究，关于小细胞肺癌的靶 向治疗策略也随之形成，如有学者发现，非小细胞肺癌患者的络氨酸激酶 受体常发生突变，据此硏制出的相关靶向治疗药品，如厄洛替尼、吉非替 尼在临床上地应用也均十分广泛。伊马替尼作为络氨酸激酶的靶向治疗药 物，在慢性白血病的治疗中取得了较好的临床疗效，由此推测，靶向治疗 药物也可能对小细胞肺癌患者有效，学者对激酶抑制剂治疗小细胞肺癌方面硏究日渐深入。吉非替尼是一种络氨酸激酶受体抑制剂，在非小细胞肺癌的治疗
5、中获得了 生存获益，但在治疗小细胞肺癌上未取得进展。络氨酸激酶受体突变在非 小细胞肺癌中十分多见，但其突变率在小细胞肺癌中降至4%。伊马替尼 不论是单独应用还是与其他药物联合应用,其对小细胞肺癌均无明显的化 疗效果。但进一步硏究发现，胃肠道间质瘤患者接受伊马替尼治疗时，常 发生3型受体酪氨酸激酶突变，化疗效果突出，但应用于小细胞肺癌中， 较少发生突变。小细胞肺癌患者在接受伊马替尼治疗时,蛋白激酶B（ PKB , 又称AKT ）/雷帕霉素靶蛋白（MTOR ）信号通路突变、激活较常见，从 而可对伊马替尼产生耐药。血管内皮生长因子在小细胞肺癌组织中表达水 平较高，但小细胞肺癌患者接受萨利多胺、贝伐珠
6、单抗、索拉非尼等血管 生成抑制剂治疗时，均未获得总体生存获益。既往，研究者还对AKT、胰 岛素样生长因子1（ IGF-I ）等靶向治疗方案进行了尝试,但对小细胞肺癌 的治疗效果均不理想。造成这种现象的原因可能与以下3方面有关：小 细胞肺癌遗传变异复杂，单靶点抑制策略效果有限；早期小细胞肺癌的 靶向治疗药物,多是针对激酶基因突变而硏制，但该病的激酶基因突变率 极低；关于小细胞肺癌病理机制的硏究尚不足。2.2正在临床试验中的靶向治疗药物小细胞肺癌的靶向治疗硏究进展迟缓，这与医学硏究者对小细胞肺癌病理 机制了解不足有关。近年来，随着小细胞肺癌临床硏究数据的逐渐积累， 对小细胞肺癌病理机制硏究的逐渐深
7、入，临床也针对络氨酸激酶受体、凋 亡信号通路、NotCh信号通路等途径开发了多个系列的靶向治疗药物。正在临床试验中的靶向治疗药物主要包括以下三种类型:络氨酸激酶抑 制剂，帕哩帕尼是一种多靶点抑制剂，主要针对血管内皮生长因子受体1(VEGFRl VEGFR3、成纤维细胞生长因子受体4等靶点，均通过抑制 肿瘤新生血管生成,有效降低肿瘤病理分级。血管生长因子在小细胞肺癌 中高表达，其与肿瘤増殖、侵袭和转移均相关。此外，阿帕替尼作为另一 种血管生长抑制剂，主要靶向抑制血管生长因子VEGFR2 ,已被批准用于 晩期胃癌的治疗，且在小细胞肺癌中进行了II期临床试验。凋亡通道抑 制剂，抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤
8、/白血病-2 ( Bcl-2 )在小细胞肺癌中高表 达，相关蛋白拮抗剂能够真实模拟凋亡蛋白BH3结合区域，与抗凋亡蛋 白展开竞争性结合，使凋亡蛋白大量释放，最终诱导肿瘤细胞凋亡。上一 代Bcl-2抑制剂ABT-263治疗小细胞肺癌的II期临床试验未显示临床获 益，对药物的了解不足。新一代Bcl-2抑制剂是APG-1252 Z已经开始进 行I期小细胞肺癌、其他实体瘤临床试验。HedgebOg通路抑制剂，出 于抑制Hedgebog通路的策略，硏制了 Hedgebog通路抑制剂，以 LDE225为代表，临床前试验发现，小细胞肺癌细胞对HedgebOg通路抑 制剂十分敏感。2.3临床前实验硏究的靶向治
9、疗药物 除上述正用于临床试验中的小细胞肺癌靶向治疗药物外,其他新兴靶向药 物也逐渐开始硏究，如组蛋白去乙酰化酶，可调节组蛋白上的赖氨酸残基 乙酰化，因此,组蛋白去乙酰化酶抑制剂可通过调控异常基因，促使恶性 细胞生长停滞甚至凋亡。贝利司他和伏立诺他均为美国食品药品管理局 (FDA )批准用于T淋巴细胞癌或皮肤癌的组蛋白去乙酰化酶抑制剂。吴 鹏飞和郝吉庆在探讨组蛋白去乙酰化酶抑制剂伏立诺他对肺腺癌厄洛替 尼耐药细胞株PC-9/ER耐药性影响中发现,伏立诺他可部分提高PC-9/ER 对厄洛替尼的敏感性。随着临床对小细胞肺癌病理机制、病情演变研究的 不断深入，未来更多靶点药物逐渐研发势在必行。03免疫
10、治疗方法与治疗效果3.1免疫治疗药物免疫系统可自动检测、根除恶性肿瘤细胞，这是研究小细胞肺癌免疫治疗 的理论基础。抗肿瘤免疫应答主要是由抗原呈递细胞摄取、处理肿瘤蛋白 抗原导致，随后激活T细胞，患者自体T细胞在机体经基因改造后,回输 到患者体内，而发挥特异性杀伤肿瘤细胞的作用。与靶向治疗等小细胞肺 癌治疗策略相比,免疫治疗可增强患者机体免疫系统识别能力，还可杀死 肿瘤细胞，且对正常组织的影响极轻微，近年来备受关注。目前，与靶向 治疗药物不同,关于小细胞肺癌的免疫治疗药物的硏究较少见,主要包括 干扰素、肿瘤疫苗与免疫检查点抑制剂，且以免疫检查点抑制剂为最有前 景的小细胞肺癌免疫治疗药物。3.2免
11、疫检查点抑制剂3.2.1细胞毒性T细胞相关抗原4 ( CTLA4 )抑制剂CTLA4抑制剂主要在活化T细胞表面跨膜蛋白受体上表达,也是目前表现 最佳的免疫检查点。CTLA4抑制剂可通过与CD80/CD86结合，为T细 胞提供抑制性信号。在一般情况下,CTLA4抑制剂可抑制炎性反应”保持 对自身抗原的耐受性，换言之，可预防自身免疫。但CTLA4抑制剂还会 因抑制抗肿瘤免疫发挥反作用。CTLA4抑制剂可去除抑制细胞，激活机体 抗肿瘤免疫力。易晋利姆玛作为特异性人细胞毒性T淋巴细胞抗原4抑制 剂，在2011年被FDA批准用于转移性黑色素瘤或丧失了手术时机黑色素 瘤的治疗,而关于小细胞肺癌的免疫治疗正
12、在硏究中。3.2.2程序性死亡受体1 ( PDCDl ,也称PD-I )抑制剂PD-I抑制剂与CTLA4抑制剂相似，也是T细胞负性调控因子，可与其主 要配体相结合，达到抑制人体T细胞免疫功能的目的。因此，PD-I抑制 剂可阻断其与配体的结合通道，强化T细胞抗肿瘤活性。3.2.3 P53肿瘤疫苗P53基因是一种抑癌基因在多数小细胞肺癌的治疗中可发生突变,rfP53 肿瘤疫苗作为重组人P53腺病毒制品，在20世纪90年代中期已被FDA 批准用于恶性W瘤的治疗。一项关于重组人P53腺病毒制品治疗小细胞肺 癌I期和期的临床试验纳入的患者为广泛期小细胞肺癌患者，结果显 示，常规化疗联合重组人P53腺病毒
13、制品治疗小细胞肺癌有效Z P53腺病 毒制品可优化小细胞肺癌的治疗结局，改善肿瘤控制效果。但关于P53肿 瘤疫苗的硏究的观察时间较短，未来有待深入研究，为免疫靶向治疗非小 细胞肺癌提供理论支持。小结与展望小细胞肺癌的治疗方案在近数十年来变化极少，而早期靶向治疗的尝试结 果也不甚理想。近年来，随人们对小细胞肺癌病理机制与遗传突变等研究 的深入，多种新兴靶向治疗药物和免疫治疗药物逐渐硏发。靶向治疗药物 和免疫抑制治疗药物的问世，无疑会为小细胞肺癌的治疗带来新希望，且 临床测试也在如火如荼的研究中，可使用单一靶向治疗或单一免疫治疗方 法，也可采取联合治疗方案。靶向治疗药物能够有效激活免疫反应，因此, 联合应用靶向治疗与免疫治疗，可有效缩短小细胞肺癌患者的免疫治疗周 期，提高了抗肿瘤免疫反应，有利于靶向治疗药物发挥功效，达到强强联 合”的目的，也为临床后期非小细胞肺癌治疗提供重要的指导意义。