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1、2022亚临床间质性肺疾病的临床识别（全文）亚临床间质性M疾病（interstitia1.1.ungdisease,I1.D）通常指患者无I1.D相关临床症状，但CT扫描时发现有肺间质异常（I1.A）的早期疾病状态。近年来，随着CT的广泛应用，越来越多的亚临床患者被发现。由于一些亚临床I1.D可进展为有临床意义的I1.D,或者出现急性加重甚至死亡，因此需要对亚临床I1.D患者进行关注、评估与管理，以期改善患者预后。本文综述亚临床I1.D相关文献研究，对其术语的标准化、评估与管理策略及现存问题进行汇总及展望，以期能指导临床实践。亚临床间质性肺疾病（Subc1.inica1.interstitia
2、1.1.ungdisease,Subc1.inica1.I1.D）指存在间质性肺疾病（interstitia1.1.ungdisease,I1.D）相关的放射学、生理学、分子和（或）组织病理学异常，但无相关呼吸系统的临床症状的早期疾病状态，通常由胸部CT扫描发现1。系列研究提示，部分亚临床I1.D患者的肺部放射学异常改变先于临床症状发生，随着时间推移，这些改变可进展为有明显临床表现的I1.Dz或在进行某些医疗操作（如手术、化疗等）后在短期内出现急性加重2,3,4,5,6,7,8,9,10。对亚临床I1.D的识别与管理有助于I1.D的早期发现与干预，延缓疾病进展，预防急性加重。如何有效地识别和管
3、理亚临床I1.D患者，目前尚缺乏统一的标准。本文综述亚临床I1.D的研究现状，着重讨论术语的标准化、高风险因素、评估方法和管理策略，并为进一步研究提出建议。一.概念与分类亚临床I1.D常存在I1.D特定的放射学、生理学和（或）组织病理学异常，但缺少相关临床症状，或缺少归因于I1.D症状1U,13,14。研究表明,部分I1.D直接来源于亚临床I1.D1，15。亚临床I1.D是广义的概念，在实际临床中通常指由胸部CT扫描发现的无I1.D相关临床症状的肺间质异常（interstitia1.1.ungabnorma1.itiesrI1.A）tio随着研究的深入,2020年发表的F1.eischner学
4、会多学科共识对I1.A的定义进行了规范:I1.A为在无I1.D临床怀疑的个体中偶然发现的、累及至少5%肺区的非重力依赖性异常，包括磨玻璃或网状异常、肺变形、牵引性支气管扩张、蜂窝状异常和非气肿囊肿。该共识强调I1.A为偶然发现的纯放射学的异常，对I1.D高危人群（如类风湿关节炎、系统性硬化症或家族性I1.D）进行筛查发现的肺间质异常并不在F1.eiSChner学会I1.A定义的范围内，因为这不是偶然发现的，但这类患者却是临床医生特别需要关注的人群，因为其发病更为常见17,18,19。可将亚临床I1.D患者分为两部分：一部分是偶然发现的亚临床患者（存在F1.eischner定义的I1.A的无症状
5、者）；一部分为高危人群（如类风湿关节炎、系统性硬化症）筛查出来的亚临床患者。目前临床对这两类亚临床I1.D患者的关注程度有所不同，对于I1.D高危人群（如结缔组织病患者），临床医师通常会积极地进行I1.D的筛查评估，密切关注肺受累并调整治疗。而对于偶然发现的亚临床I1.D患者，由于无I1.D临床怀疑，临床医师常忽视这一单纯的放射学异常。因此我们也需强调对此类患者的关注。二、流行病学I1.D家族史、患结缔组织病（CTD）等自身免疫疾病是I1.D公认的危险因素,研究指出硬皮病相关I1.D发生率可高达90%,多发性肌炎/皮肌炎相关I1.D发病率高达75%18。这些高危患者可能由于早期代偿处于暂无症状
6、的亚临床I1.D状态，最终进展为临床明显的I1.D呼吸症状和死亡鸣19,20o在类风湿关节炎（RA）患者中，研究报道的亚临床I1.D的发生率介于19%57%,约50%的患者出现进展20；在有I1.D家族史患者中，亚临床I1.D的检出率为23%,且在5年随访中约63%的患者发生进展2iIo亚临床I1.D除了在高危人群中多发,在一般人群中也普遍存在，其中吸烟人群及老龄人群中发生率显著高于无吸烟史人群及年轻人群11。，13,15,22,23。在吸烟人群中，亚临床I1.D患病率约为5%10%【13,23，在年龄为50-70岁吸烟或既往吸烟（20包年）人群中，患病率高达16.7%22。亚临床I1.D在F
7、ramingham心脏研究（FHS）一般人群中的检出率为3%7%,且进展相对普遍，在5年随访时间内约43%的患者显示出了进行14影像异常，其进展同肺功能下降和死亡风险增加有关24。在对4个大型队列（FSH,AGESReykjavikzCOPDGene及EC1.IPSE）的独立研究中，亚临床I1.D的检出率为7%9%,且均与全因死亡风险增高相关25】。也有研究者指出亚临床I1.D与其他呼吸系统疾病如肺癌、COPD.呼吸衰竭）的发病率增加、病死率增加有关1226,27目前已知的亚临床I1.D的危险因素主要有高龄、吸烟、结缔组织病及家族性I1.D病史。此外有研究者提出MUC5B启动子拷贝增加、职业接
8、触（包括蒸汽、灰尘和烟雾）、空气污染、氮氧化物暴露，以及食用大米中含碑量均可能与亚临床I1.D的发生有关14,28,29,30,31。应当注意的是引起肺部影像学异常表现的原因可能有很多，除I1.D疾病早期（患者由于代偿可能尚未表现出相应的临床症状），还包括检查时吸气不完全及重力坠积效应，感染、误吸、药物等因素13,23。吸气不完全、重力效应，误吸、感染等一过性因素引起的影像异常通常是虚假的亚临床状态，影响因素消失后可消失。因而需要我们仔细地辨别病因，具体分析：哪些放射学异常可能是真正的I1.D,只不过由于肺代偿较好尚未出现临床症状，这类患者需要密切关注及管理；哪些是因为体位、感染、误吸等因素导
9、致的虚假的、一过性肺部阴影，当病因解除后，通常可能自动缓解。三.检测方法亚临床I1.D为I1.D的早期阶段，对其识别主要依靠影像学检查。目前仍缺乏有效的临床识别标志物。1.影像学检查：高分辨率CT（HRCT）是检测亚临床I1.D的灵敏手段亚临床I1.D同I1.D影像表现一致通常更为轻微，表现为多种特征，如牵引性支气管扩张、网格影、蜂窝影。不同影像学特征的疾病进展风险与死亡风险也不同，目前认为胸膜下纤维化亚型（胸膜下网格影、牵引性支气管扩张、蜂窝影）的进展风险可能是最高的132】，因此影像学读片时应准确描述I1.A的特征与定位并由专业医师进行评估。HAA是目前为止提出的亚临床I1.D的自动化测量
10、方法，定义为CT衰减值介于-600-250HU的肺体积百分比133,后续可进一步探索优化HAA用于亚临床I1.D识别与风险评估的可行性。2.肺功能检查肺功能检直PET）是检测I1.D常用的方法之一，亚临床I1.D为疾病早期阶段，患者的肺功能异常表现可能较为轻微，出现限制性通气障碍，弥散功能减低可能提示疾病的发展24】。无论是高危I1.D筛查发现的亚临床I1.D患者,还是偶然发现的亚临床患者，均可通过肺功能检查来评估其当前肺疾病状态。研究提示肺功能参数的损害，特别是一氧化碳弥散量（D1.CO）的降低，在类风湿关节炎相关亚临床I1.D的识别中显示出良好的敏感性34CTD相关I1.D患者的肺功能损伤
11、主要表现为限制性通气功能障碍与弥散功能减低，用力肺活量（FVC）、D1.CO下降,可同时伴肺容量（T1.C）下降。也有研究指出亚临床I1.D发生和进展与一般人群中肺功能的加速下降有关，但对其下降的程度缺少研究。目前有研究指出尽管这种进展与FVC水平的连续下降有关，但这种差异很小（与没有异常的受试者相比，每年仅超过25m1.）35；这无法解释某些高于预期的下降（如一些亚临床I1.D患者肺功能可能从正常较快地演变为明显W功能受限）。因此需要进行更多的研究，来阐述亚临床I1.D进展与肺功能下降之间的关系，这也将有助于对I1.D疾病发展过程的进一步了解。3.实验室检查：灵敏的早期诊断标志物可辅助临床对
12、亚临床患者进行评估和管理。高危人群中的生物标志物研究指出自身免疫相关抗体在指示类风湿关节炎相关亚临床I1.D方面具有一定灵敏度134,36,37o近年来一般人群中生物标志物的研究也不断出现，众多研究者通过对动脉粥样硬化多种族研究（Mu1.ti-EthnicStudyofAtherosc1.erosis,MESA）中社区居民的分析，发现了一些潜在的亚临床I1.D早期检测标志物，主要是一些与肺纤维化、炎症发展相关的血清标志物38,39,40,41,42,43,44（表1）。此外，抗酸剂、血管紧张素受体抑制剂的使用也被证明与亚临床I1.D有相关性，但其作用机制仍不明确145,46o一项全基因组关联研
13、究发现蛋白糖基化和细胞周期蛋白依赖性激酶的去抑制可能提高亚临床I1.D发病风险3U这些研究为亚临床I1.D的诊断和I1.D发病机制探究提供了思路，但由于这些研究是横断面的，因此仍需进一步纵向研究加以验证。由于获取方法的特殊性，病理学检查在亚临床I1.D人群中研究较少，尚不足以指导临床。后续可进一步研究探索组织病理学表现与亚临床患者进展风险及影像学异常的相关性。表1不同机制通路与亚临床I1.D相关的血清标志物主要通路作用机制血清学指标相关性肺纤维化细胞外基质重塑基质金风肽酶7（MMP-7）（M细胞外基质重塑胶原生物标志物卬】+炎症介导白细胞招募循环黏附因子+促炎脂肪因子（脂联素）依】+抗炎25-
14、羟基维生素Dc81肺损伤标志裹面活住刑方白（SPA、SPD）伸m广+自身免疫相关抗体类A属关节炎相关抗抗核抗体+注：+表示与亚临床Hj）的发生与进展正相关一表示负相关另外，某些体格检查体征可能提示疾病的发展。捻发音是肺纤维化的特征性体征，可能代表肺纤维化的存在24,47。在类风湿关节炎相关亚临床I1.D患者中捻发音的出现具有统计学意义，我国也报道两例结缔组织病相关亚临床I1.D患者中闻及捻发音48,49o尽管在一般人群亚临床I1.D患者中的作用仍不明确，但闻及捻发音可能有提示疾病进展方面的价值。四.早期关注的意义近年来，随着CT的广泛应用，越来越多的亚临床I1.D患者被发现。研究表明，亚临床I
15、1.D可进展为有明显临床表现的I1.D1或在进行某些医疗操作（如手术、放疗、化疗）后在短期内出现急性加重，及早识别和管理亚临床I1.D患者对于早期诊断I1.D,预防疾病进展与急性并发症至关重要。1.I1.D的早期诊断和治疗:I1.D是一组以肺部炎症和（或）纤维化为主要表现的复杂疾病，其纤维化表现常呈进行性发展，可导致患者肺功能进行性下降及死亡。I1.D早期行抗纤维化治疗（如口昭E尼酮、舒尼替尼）可有效延缓进展，减少肺功能下降速率，改善患者预后47,50。研究者指出，对亚临床I1.D的评估有助于I1.D的早期诊断，若能提前给予恰当干预，以期达到治愈或延缓疾病进程的目的11，M，16,51。特发性
16、肺纤维化（idiopathicpu1.monaryfibrosis,IPF）是预后最差的I1.D之一,IPF被证明与亚临床I1.D进展存在共同临床相关性（均与高龄、MUC5B基因型显著相关），且两者影像学表现也存在相似的纤维化表型132,50,52。研究者认为这种纤维化型表现的亚临床I1.D可能是IPF或其他进行性纤维化性I1.D的初期形式5。,对其进行识别有助于早期诊断与及早治疗。目前尚无对纤维化表型的亚临床I1.D患者进行早期抗纤维化治疗与未干预患者最终临床获益的统计学对比，但研究者们对此获益提出了合理猜想，后续可进行相关领域的临床试验来提供更多统计学证据。对于I1.D高危患者，亚临床I1
17、.D可随时间推移发展为明显I1.DoCTD相关I1.D早期筛查的意义是尽早发现处于I1.D早期（肺功能相对正常）、可逆的患者，通过综合考虑CTD病情活动度及肺受累严重程度进行个体化治疗，更有效地阻止乃至逆转I1.D进程，最大程度地保存肺功能，改善患者的远期预后。2.避免I1.D急性加重：研究报道亚临床I1.D的患者在接受某些医疗操作（如手术，放疗及药物）后可能出现肺部并发症的急性加重或死亡。包括接受免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后出现相关I1.D（ICI-I1.D）的风险增加【9】接受肺部手术后可能发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）8,其中放射性肺炎（radiationpneumonitis,
18、RP）可能是患者接受胸部放疗后最常见、最致命的并发症。NiSka等4报道了2例亚临床I1.D患者在接受一般放射治疗后出现了致命性RPYamaguchi等在一项对62例接受胸腔放疗治疗的肺癌患者的分析中发现，亚临床I1.D为25级RP危险因素（P=0.0274）,并与致命性（5级）RP的发生相关（P=O.0758）。YamagUChi等和1.iU等发现亚临床I1.D患者更可能发生广泛性RPe上述研究提示对于这些将要接受其他医疗操作（放疗、手术或药物）的亚临床I1.D患者应加强关注，严密观察，以防致命性急性加重的发生。五、评估管理策略根据发现途径的不同，临床上对两类亚临床I1.D的关注程度也不同。
19、对于I1.D高危筛查发现亚临床患者，尽管尚未出现相关症状，但其进展为I1.D的风险高，推荐临床给予密切关注。对这类人群（如结缔组织病），可参考结缔组织病相关I1.D的诊疗共识进行预防管理S?,推荐每612个月随访,定期评估（胸部HRCT和肺功能检查）病情的严重程度与变化的趋势，从而指导相应治疗方案的调整。可采用多学科诊疗对患者病情进行整体判断，按脏器受累进行对因治疗与对症治疗，以全面控制疾病、改善患者生活质量为管理目标。对于偶然发现的亚临床患者,可参考F1.eischner协会管理策略进行管理。可根据肺功能检查结果，评估患者通气与弥散功能情况，如已有肺功能的异常，则极可能会进一步确诊为I1.D
20、,应当由专业医师来评估管理。若患者肺功能仍在正常值范围内，则需要根据影像特征与是否存在进展危险因素对进展风险进行分级。目前认为影像特征为胸膜下纤维化表型（胸膜下网格影，牵引性支气管扩张，蜂窝影）可能是进展风险最高的亚型16】，放射学特征以外的进展危险因素包括高龄，吸烟，其他吸入暴露,药物及临床操作（如胸部放疗）4,8,9,15,32,33。对于有进展风险的患者，推荐系统随访，但复诊评估的最适周期仍不明确。目前建议初诊后312个月内进行首次随访（关注肺功能和临床症状），24个月内再次进行CT扫描，对出现影像学进展或呼吸症状的患者及时治疗16。对于将接受手术或其他治疗的患者，推荐在进行临床相关操作前可针对亚临床I1.D进行预先评估与处理预防I1.D急性加重。管理流程如图1.S1.tt*IU)itTAW六、现状与展望对于亚临床I1.D的研究仍处于初始阶段。I1.D由多种疾病组成，其病因、影像学及病理表现复杂，增加了对其早期诊断的难度。对亚临床I1.D患者的识别为I1.D早期诊断与干预提供了可能，其重点与难点是对病变进展的预测与管理。对于自身免疫病等I1.D高危人群筛查中的亚临床I1.D患者，临床已有关注，通常根据脏器受累采取对因治疗与对症治疗；而临床偶然发现的亚临床I1.D患者，则通常被忽视，因此应加强对此类患者的关注。