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1、2022家族性发作性疼痛综合征研究进展(全文)家族性发作性疼痛综合征是以背根神经节神经元的离子通道基因突变为特征的一类疾病，可表现为不同部位的发作性神经性疼痛。但由于目前临床上对家族性发作性疼痛综合征的认识仍相对不足，同时缺乏统一的诊治标准作为指导，易漏诊和误诊。文中将围绕家族性发作性疼痛综合征的分类、发病机制、临床特征、诊断及治疗作一综述，旨在加深临床医师对该类疾病的认识，有利于早期诊治。家族性发作性疼痛综合彳IKfami1.ia1.episodicpainsyndrome,FEPS)是一组罕见的常染色体显性遗传的神经性疼痛综合征。1994年国际疼痛研究会将神经性疼痛(neurogenicp
2、ain)定义为由周围或中枢神经系统原发性或继发性损害导致功能障碍或短暂紊乱引起的疼痛1。FEPS是以背根神经节(dorsa1.rootgang1.ia,DRG)神经元离子通道基因突变为特征的一类疾病，临床症状可表现为婴幼儿/成人反复出现四肢远端剧烈疼痛，发作时可伴随一系列自主神经症状。疼痛诱发因素包括天气变化和劳累，缓解因素包括休息和使用非苗体类抗炎药。周围神经痛常涉及小直径神经纤维的信号传递，目前发现3种钠离子通道1型(sodiumchanne1.1,Nav1.用压门控通道家族成员NaV1.7、NaV1.8、Nav1.9在周围神经中大量表达。FEPS目前分为3型：FEPSI型(FEPS1.)
3、、FEPS2型(FEPS2)和FEPS3型(FEPS3)o由编码电压门控钠通道Nav1.8的SCN1.OA基因突变导致FEPS2,编码电压门控钠通道Nav1.9的SCN1.1.A基因突变导致FEPS3,而FEPS1.型则是由编码瞬时受体电位(transientreceptorpotentia1.rTRP)通道蛋白的TRPA1.基因突变导致。随着基因检测技术的进步，该病的报道有逐年增多的趋势。目前国内FEPS仅为家系报道。我们以发作性疼痛家族性和遗传为主题词，检索19992021年在WebofScience和中国知网数据库发布的相关文献，对FEPS的病因、发病机制、临床表现、诊断、治疗的进展进行
4、综述，为临床医生对该疾病的诊治提供思路。一、FEPS的分型与发病机制神经性疼痛的发病机制目前并不明确。值得注意的是，2004年中国医学科学院北京协和医学院团队的研究人员从遗传学上将Nav1.7钠离子通道蛋白的获得性功能突变与人类疼痛联系起来，随后国外其他研究小组也发现30%的小直径神经纤维痛性周围神经病患者是由该蛋白获得性功能突变导致1。近年来，对FEPS发病机制的研究逐渐增多。按照致病基因发现的先后顺序，将FEPS分为3型。(-)FEPS1.(TRPA1.基因突变导致)2010年,Kremeyer等2通过基因连锁和单倍型分析发现TRPA1.基因位点位于染色体8q1.2-8q1.3上的25Mb
5、区域。Story等3及Anand等4发现TRPA1.基因在啮齿动物和人类的初级传入伤害感受器中表达。TRPA1.基因通过依赖Ca2+门控通道或冷门控通道编码TRP通道蛋白。Zurborg等5研究发现其中内部Ca2+依赖性的离子通道激活是通过通道N端的EF手型蛋白结构域发生,Kremeyer等2研究发现外部Ca2+通过通道的S4段调节TRPA1.蛋白的电压敏感性。TRPA1.基因编码的蛋白是环境刺激物的初级传入伤害感受器，TRPA1.蛋白对刺激性化学物质有重要作用，但对听力没有影响6,7。Ni1.ius8发现TRP通道为阳离子通道，涉及感觉的所有方面，包括视觉、嗅觉、机械感觉、热代偿和损伤感知。
6、Kremeyer等2也发现变异的TRPA1.基因（N855S）位于TRPA1.基因S4结构域中的半胱氨酸残基附近。TRPA1.基因突变（N855S突变体）对通道有复杂影响,包括TRPA1.基因激活使得离子通道的电压向更负压方向转移，以及TRPA1.蛋白表达对通道Ca2+依赖的机制发生门控变化。TRPA1.激活的初始触发因素尚不明确，可能是通过膜电位降低或细胞内Ca2+水平升高而激活TRPA1.基因，导致疼痛发作的启动。（二）FEPS2（SCN1.OA基因突变导致）XUe等9在啮齿类动物模型中发现，SCN1.OA基因编码电压门控钠通道Nav1.8,Nav1.8通道由1个亚基和1个或多个B亚基组成
7、，编码的蛋白分布在细胞膜上钠离子通道-亚基上。Bennett等10发现Nav1.8通道能够产生一种缓慢失活又能从失活中迅速恢复的电流，可以抵抗河豚毒素。Nav1.8蛋白在成人的三叉神经节和DRG的小直径感觉神经元、部分中/大直径神经元、脊髓背角的I/口板层中表达10,11,12,13z14有研究结果提示Nav1.8通道参与动作电位的上升阶段，在动作电位的产生和传导中起主要作用15。Faber等16研究发现，Nav1.8通道的突变在通道水平上产生了功能获得性改变,即斜坡反应的增强和1.554P蛋白的再表达表达1.554P蛋白突变型钠离子通道的DRG神经元在一系列刺激水平上显著激发更多的动作电位）
8、；A1304T蛋白的活化增强（表达A1304T蛋白突变型钠离子通道的DRG神经元比表达野生型通道的神经元激发更多的动作电位，包括伤害感受器在内的小DRG神经元的兴奋性增强）。这表明1.554P蛋白突变型和A1304T蛋白突变型降低了阈上刺激引起的电流阈值，增加了放电频率，使静息电位去极化，可能降低诱发疼痛的阈值或增加诱发疼痛的强度；1.554P蛋白突变型还会诱导包括伤害感受器在内的小DRG神经元自发性放电，可能进一步导致自发性疼痛。（三）FEPS3（SCN1.1.A基因突变导致）有学者收集了2个家族性发作性慢性疼痛家系，通过连锁分析、外显子组测序、限制性内切酶分析等技术，发现SCN1.1.A基
9、因位点定位于染色体3p22.3-p21.32上的7.81Mb区域，编码电压门控钠通道Nav1.9,编码的蛋白分布在细胞膜上钠离子通道亚基11上，维持细胞持续电流的产生1。日本学者OkUda等17通过对6个不相关的多代患有发作性疼痛综合征的家族进行遗传学研究发现，电压门控钠通道Nav1.9是一种河豚毒素抗性（TTX-r）通道，主要在DRG和三叉神经的伤害性初级感觉神经元中表达。Nav1.9通道的激活依赖于接近静止膜电位的超极化电压，激活和失活之间有很大的重叠，这种重叠可能会在接近静息膜电位的生理电压域内产生一个大的窗口电流（即通道可能自发或持续打开的宽范围电压；70-40mV）,而后缓慢失活导致
10、持续电流。Zhang等18对国内2个家族性发作性慢性疼痛家系进行分析，发现与其他钠离子通道相比，Nav1.9在DRG神经元中产生持续的TTX-r电流，具有更多超极化的电压依赖性和从失活中恢复的超低电流。多项研究结果表明，炎性介质可上调Nav1.9通道的电流水平，从而导致伤害感受器的兴奋性增加19。刘静宇等1通过研究发现，SCN1.1.A基因突变导致第673位碱基由野生型的C变异为T或导致第2423位碱基由野生型的C变异为G,对该基因突变所编码的蛋白质进行功能分析，发现SCN1.1.A基因突变导致细胞膜钠离子通道活性增强，从而导致细胞对刺激的敏感性增高，引起相关感觉神经元动作电位的快速发放而致痛
11、。Zhang等18也发现突变Nav1.9通道的高电活动可能会显著改变膜电位并诱导其他Nav通道（如Nav1.8）的开放，从而导致DRG神经元过度兴奋而引起疼痛发作。二、FEPS的临床表现由不同基因突变引起的FEPS可有不同的临床表现。各型FEPS的临床表现在发病部位、起病时间等方面都不尽相同。目前与TRPAI基因突变相关的FEPS1.仅有1个家系报道，临床发作与FEPS3相似。Kremeyer等2发现FEPS1.患者多在婴儿期发病，疼痛症状可由禁食、劳累、疾病、寒冷等因素诱发，多导致上肢、胸、腹、背部的间歇性剧烈疼痛，疼痛持续1O1.5h,可在疲惫和深度睡眠时缓解。患者剧烈疼痛时可伴有呼吸困难
12、、心动过速、出汗、全身苍白、眼眶周围发绢和腹壁僵硬等症状。疼痛区域体格检查正常，皮肤活组织检查（活检）示表皮内神经纤维密度正常。SCN1.OA基因突变相关的FEPS2目前也仅有1个家系报道9。该研究结果提示FEPS2的临床症状与FEPS3类似，患者都为成年起病，多导致下肢（主要为小腿和足部）的间歇性剧烈疼痛，疼痛症状可由寒冷等因素诱发，剧烈疼痛时可伴随自主神经症状。皮肤活检提示表皮内神经纤维密度降低。查阅文献发现，目前约有20个与SCN1.1.A基因突变相关的FEPS3家系报道。国外1例39岁FEPS3患者幼年时即出现间歇性双足和双侧腿痛，几乎每天发作，中年时期每周约发作2次，疼痛持续时间为1
13、530mino国内周彬彬等20报道的1例16岁FEPS3患者，自8月龄开始出现无诱因的阵发性哭闹，多在下午或夜间发生，每天25次不等，持续时间为数十分钟至Ih左右；在1岁6个月时发现其伴有间断性上、下肢刀割样疼痛，疼痛部位主要在肘、腕、膝和踝关节等处，并向肢体远端放射，每次疼痛时间持续30min至1h,间歇约1h再次发作，反复34个周期后可自发缓解，疼痛发作12d/周;患者自14岁开始，肢体疼痛发作频率减少，但疼痛程度不减。经典的FEPS3患者通常在婴幼儿期起病，疼痛发作次数随着年龄的增长逐渐减少并最终消失。多数患者在青春期开始阶段即逐步好转，罕有超过40岁仍有疼痛发作的患者Y1.,21,22
14、,提示所有FEPS3患者的剧烈疼痛都具有随年龄增长而减轻的特性。患者的疼痛症状可由寒冷、疲劳、饥饿、雨季等因素诱发。疼痛发作时，主要导致双下肢（足部和下肢远端，包括关节）发生阵发性剧烈钝痛，偶尔也可发生在上肢、胸、腹部等，尤其是手指和手臂关节，部分患者发作时伴有出汗增多，易出现腹部痉挛性疼痛，排便或排气后好转。疼痛区域皮温降低、局部热敷可以减轻患者疼痛，患者皮肤活检提示无髓和小有髓神经轴索密度重度丢失。周彬彬等20在研究中发现，FEPS3先证者父亲的周围神经病理结果显示重度小神经纤维丢失，提示FEPS3晚期可能合并有小纤维神经病。总之，FEPS临床表现多样，根据既往的家系报道，FEPS可表现为
15、成年或幼年起病的神经性疼痛和反复发作的急性病程。三、FEPS的诊断FEPS患者有明确的常染色体显性遗传家族史，为临床诊断提供了重要线索。因此，肢体疼痛病史及其阳性家族史可作为临床医师对家族性发作性疼痛综合征诊断与鉴别诊断的重要依据。在多数患者中，肢体疼痛通常伴有局部损伤、炎症或明显的全身性疾病，因此病因相对容易确定。然而，当患者没有出现这些症状和体征时，肢体疼痛的诊断有时会变得困难。此外，一些患者伴有心理异常，通常被误认为是非器质性疾病20。因此，当患者具有原发性肢体疼痛，尤其伴有相关家族史时，临床医生应考虑FEPS的可能。(-)体检与辅助检查FEPS患者体格检查并无明显异常，神经系统体检显示
16、精神状态、脑神经功能和四肢肌力均正常。对于婴幼儿出现不明原因的发作性剧烈哭闹,如果观察到前述的一些特征，均需考虑FEPS可能20。同时，临床需进行神经组织活检以评估可能的小纤维感觉神经病。FEPS2患者皮肤活检显示小腿远端表皮内神经纤维(intraepiderma1.nervefibers)密度降低16oFEPS3患者神经丝蛋白(neurofi1.amentProtein)免疫组织化学染色显示无髓和小有髓神经纤维轴索重度丢失，小有髓神经纤维密度显著下降，髓鞘碱性蛋白(mye1.inbasicprotein)免疫组织化学染色提示大有髓神经纤维密度正常，而小有髓神经纤维密度显著降低20。因此，FE
17、PS神经组织活检具有一定意义，有助于临床医师对FEPS与原发性红斑痛及SCA9A基因相关痛性小纤维周围神经病进行鉴别诊断，但活检不能作为FEPS的确诊依据。目前，临床可使用基因测序进行基因层面的诊断。目前尚缺乏更为完善和确切的FEPS诊断标准，值得进一步探讨。值得注意的是，在我国有学者通过研究，提供了变异的SCA1.IA基因及其编码的蛋白质，利用FEPS3的基因突变位点，可检测人体中是否存在该突变的基因或者检测来源于人体的生物样本中是否存在该基因突变，从而提供了检测人类SCA1.1.A基因突变的方法及试剂盒，提示SCA1.1.A基因突变在制备人类周围神经发作性疼痛基因诊断芯片中的应用价值1。通
18、过该检测方法，也许能够精确诊断由SCN1.1.A基因突变导致的FEPS3（二）鉴别诊断外周神经系统钠通道Nav1.7的显性功能增益突变与疼痛性疾病、阵发性极端疼痛性疾病和红斑性肢痛症（primaryerytherma1.gia）有关23,24,25,26。功能性钠离子通道Nav1.7活性的丧失导致先天性疼痛不敏感27o钠通道Nav1.8突变与Brugada综合征28相关。除了与FEPS3有关外，SCN1.1.A基因还与先天性疼痛不敏感29,急性瘙痒症30、痛性周围神经病31、术后痛性过敏综合征32、小纤维神经病33等疾病相关。临床上对上述疾病需要进行鉴别（表1）23,24,25z26,34。四
19、、FEPS的治疗离子通道病的治疗需根据离子通道的功能状态，结合基础研究结果，探索可能的治疗方案。目前尚未发现针对FEPS致病机制的有效治疗方法。有研究证据表明,芥子油（异硫氧酸烯丙酯）能够激活TRPA1.,在人体内已证明其能产生持续疼痛、皮肤闪光反应和伤害感受系统的敏化作用35,36。应用芥子油（TRPA1.激动剂）可导致伤害感受系统的敏感性增强2,FEPS1.患者在临床应禁忌使用。TRPA1.拮抗剂抑制突变通道，有望成为FEPS1.患者的有效治疗方法。对于表现为儿童型起病的FEPS3患者，疼痛区域的皮温低，可以使用局部热敷减轻疼痛18。有研究结果表明FEPS3引起的深度疼痛对非苗体抗炎药反应
20、相对较好18,37,但对加巴喷丁反应不佳37。有报道称非苗体类抗炎药治疗后能有效减少FEPS3发作次数和程度，但是不能完全阻断临床发作20。由于FEPS3为离子通道疾病，既往报道有病例使用作用于钠通道的抗癫痫药物治疗，但最终无明确疗效20o目前FEPS的发病机制尚不明确,因此对于本病治疗的研究仍十分欠缺。五、难点与挑战由于目前与FEPS相关的病例研究仍较少,其致病基因激活的初始触发因素尚不明确仍需更多的研究来进一步探索FEPS的发病机制及其与其他离子通道病的关系。FEPS疼痛为何涉及肢体的不同部位、疼痛性质差异以及表皮内神经纤维变化不同的原因尚不明确，外周感受器、离子通道、小纤维神经等方面的病因尚需进一步研究。具有一定疗效的醋氮酰胺类药物是否对SCN1.1.A基因突变有效，仍值得进一步观察38o局部薄荷醇可阻断DRG中的Nav1.8通道和Nav1.9通道，其治疗作用也需要进一步探讨39。随着机制探索的深入及新诊疗技术的发展，离子通道药物将是开发缓解疼痛特效药物的一个方向，包括开发亚基特异性离子通道阻滞剂，并针对这些亚基的阻滞剂组合使用。因此，探索更多FEPS突变基因的致病机制将有助于为治疗该类疾病提供药物治疗靶点。