麻风治疗和复发.ppt

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1、麻风病的治疗和复发,一、用于治疗麻风的常用药物,1. 氨苯砜（DDS）：抑制二氢叶酸合成，1941年发现对麻风有效，1950-70年代首选，低价低毒，血清峰浓度是最低抑菌浓度（MIC）的50倍，T2/128h，有效浓度维持10天，100mg/d 治疗3-4月杀灭99.9%活菌，MI降至5%以下。PB治疗3-5年可治愈，MB治疗6-8年细菌阴转。副作用；溶血贫血、剥脱皮炎、白细胞减少、精神障碍。禁忌症：DDS过敏、肝肾损害、极度衰竭、贫血、精神病。妊娠可用药。,一、用于治疗麻风的常用药物,2.利福平（RFP）：1963年报告用于麻风，抑制RNA聚合酶。一次600mg口服，维持24h, 峰浓度为M

2、IC30倍，空腹促吸收。最强杀菌药。600mg/月即有高度杀菌作用，但动物试验每月1次疗效不如每周1次。每月1次安全。副作用：急性溶血贫血、肾衰，血小板减少、肝炎、流感综合征（在治疗3个月发生）。,一、用于治疗麻风的常用药物,3.氯苯吩嗪（B663）：1962年报告对麻风有效，抗菌机理同RFP，T1/270天，体内分布不均匀，0.0001%药饲料喂食小鼠，可推迟小鼠足垫中麻风杆菌生长达到170天，0.003-0.01%饲料给药30-60天，杀灭小鼠足垫中麻风杆菌达96-99%。 病人给予50-100mg/日治了3个月，病人体内麻风杆菌丧失感染性。间隔给药疗效差，宜每天给药。常规剂量无毒，胃肠反

3、应少，本药有预防和治疗ENL作用。与DDS合用治疗病人3个月，可杀菌99.99%。副作用：色沉（6-12月明显，淡红-棕褐色，停药半年后消退），鱼鳞病样皮肤，视力下降（停药后3-6个月好转），有建议妊娠头3 个月不用。,一、用于治疗麻风的常用药物,4.氟嗪酸（OFLO）：杀菌仅次RFP，裸鼠试验每日喂0.1%药饲料88天，小鼠足垫内无菌生长。正常小鼠150mg/kgOFLO，每周管饲5次60天，足垫内无菌生长。类似RFP杀菌。临床400mg/d治了病人1月，麻风杆菌丧失活力。国外报告22次剂量杀菌率达99.99%。副作用；恶心、胃肠不适、失眠、头痛、眩晕等。儿童不推荐使用。,一、用于治疗麻风的

4、常用药物,5.米诺环素（MINO）：杀菌活性在OFLO后，25 mg/kg每周5次，喂食小鼠60天推迟小鼠足垫内麻风杆菌生长144天。有不完全杀菌作用。临床100mg/d治疗病人，峰浓度是MIC的10-20倍，治1个月，病人体内麻风菌灭活。副作用：色沉、消化道、神经系统症状，孕妇和小于8岁的婴幼儿不用。,二、用于治疗麻风的新药,1）利福喷丁：refapentine,RPT， 1次剂量10mg/kg杀灭99.6%活菌，比RFP强 2）司泊沙星：sparfloxacin,杀菌活性比OFLO强 3) 莫西杀星：moxifloxacin,MXFX,1次剂量150mg/kg杀灭92.1%活菌，比OFLO

5、强,4 R217910(diarylquinoline,二芳基喹啉):为新型强力抗结核杆菌药。对结核杆菌是完全不同的作用方式,因此能够杀死对多种抗结核杆菌药物耐药的菌株。发现对麻风杆菌有效。 作用机理为中和细菌的能量合成的酶,阻止细菌利用能量,与其他药合用,在2个月内清除小鼠体内麻风杆菌。在小鼠体内存留更长时间,单药治疗会产生耐药。,三、麻风菌耐药问题,1.DDS耐药：发生于20世纪60-70年代，国外继发耐药2-39%，原发耐药20-87% 中国扬州继发耐药5%，原发耐药25-40% 大多继发耐药菌株为高度耐药（0.01%） 大多原发耐药菌株为低度耐药（0.0001%） 目前可以通过分子生物

6、学检测麻风杆菌folP1基因片段内有无突变来判断是否耐药。,三、麻风菌耐药问题,2.RFP：76年首报耐RFP菌株分别在单用 RFP600mg/d治疗43月和300mg/d治疗45月发生。 1985年国外报84例复发者16例RFP耐药，不排除DDS耐药，停药后5年复发。 印度发现3例原发RFP耐药，同时有DDS耐药。,三、麻风菌耐药问题,在2009年10月在法国巴黎举行的全球麻风耐药监测研讨会 缅甸国家报告2009年有35例复发，其中在20例复发中应用分子生物学方法检测利福平耐药基因rpo-B基因，发现有1例利福平耐药基因突变。 巴西报告155例检测标本中有52例利福平基因突变，利福平耐药率为

7、8%。 法国报告在麻风流行国家送检的101例皮肤标本中，发现14例利福平耐药基因突变，PCR耐药检测结果与动物实验的结果高度一致。,三、麻风菌耐药问题,3.B663：目前无证据表明B663有耐药菌株。与药物在组织内积蓄MDT有关 4.OFLO：目前国外已经报告有麻风杆菌对本药耐受，可通过检测麻风杆菌gyrA基因有无突变来判断是否耐药。,四、耐药机制,1. 麻风菌因遗传突变出现自然耐药变异菌，并绕过药物阻断作用环节而出现繁殖 耐药变异率：RFP 1/107 B663 1/106 DDS 1/106 2种药同时耐药率1/1013，3种药同时耐药率1/1019， 瘤型麻风体内菌量109-1011条，

8、耐药机会少,五、持久菌,在有效杀菌浓度的抗麻风药物作用下仍存活并对该药敏感的麻风菌，由于细菌代谢慢，不受药物作用而存活。 持久菌致复发表现为病人规则治疗后细菌阴转并停药2年以上，不论何种方案均不能消除持久菌，WHO报告9%检出率。 持久菌多少与机体免疫力、药代动力学、麻风菌量有关，高菌量者疗程过短使持久菌增加，引起复发危险。,六、麻风联合化疗,1. 用2种以上作用机制不同的有效药物治疗 2. 用于MDT分类： 81年WHO规定MB为任一部位查菌2+者 87年MB为所有皮损查菌阳性者 94年加上皮损6块或N损伤2条和有疑问时按MB治疗,六、麻风联合化疗,3.WHO MDT方案 RFP DDS B

9、663 疗程 成人MB 600mg/m 100mg/d 300mg/m 24月 50mg/d 成人PB 600mg/m 100mg/d - 6月,六、麻风联合化疗,4. 儿童剂量 RFP DDS B663 5岁 150mg/m 25mg/d 50mg/m, 50mg qod 5-9岁 300mg/m 25mg/d 100mg/m, 50mg/d 10-14岁 450mg/m 50mg/d 200mg/m, 50mg/d,PB Adult (Treatment: 6 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Dapsone 100 mg ever

10、y day MB Adult (Treatment: 12 blister packs) Rifampicin 600 mg once a month Clofazimine 300 mg once a month Clofazimine 50 mg and dapsone 100 mg every day,六、麻风联合化疗,5.推荐特殊情况下MDT方案：根据1998年 “WHO model prescribing information, Drug used in leprosy” 对RFP过敏或肝损害的MB患者: 3个药治疗6个月 B663 50mg/d 氟嗪酸 400毫克/天 美满霉素1

11、00毫克/天 再2个药治疗18个月 B663 50毫克/天 加氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天,拒服B663的MB患者: 方案1：治疗12个月 利福平600毫克/月 DDS 100毫克/天 氟嗪酸 400毫克/天 或美满霉素100毫克/天 方案2：治疗24个月 利福平600毫克/月 氟嗪酸 400毫克/月 美满霉素100毫克/月,对DDS过敏的MB患者 在MB患者中，停用DDS，继续用原来的利福平和B663两个药。 在PB患者中，应该将B663替换过敏的DDS。,怀孕或哺乳期妇女 WHO认为在母亲和婴儿中是安全的，有少量药物从乳汁中分泌，除了婴儿有皮肤色素沉着，没有其他副作用报

12、告。 合并结核病MB患者 应该同时治疗两个病，在适当治疗结核病时，也应该给予MDT，但利福平应该给予抗结核病的剂量。,合并HIV感染的患者 到目前为止，这类病人对MDT的反应与一般患者没有区别。无需改变药物。 完成MDT后发生反应的患者 由于强的松抑制免疫，促进冬眠的麻风菌繁殖，WHO推荐如果强的松治疗超过4个月，应该加B663 50毫克/天作为预防措施，并继续用到停止使用强的松。,六、麻风联合化疗,8.联合化疗的疗效: 迅速杀菌,防止耐药,降低复发 多菌型麻风:结节斑块治疗10天开始消退，6-12月消退。红斑浸润1-2年消退。细菌指数每年降1+左右,初始快,以后慢, 瘤型病人4-5年后细菌才

13、能才阴转. 少菌型麻风:治疗6个月仍有30-70%患者皮损活动,可自行消退。要注意I型反应。用激素抗反应时加联合化疗。,七、麻风联合化疗进展,WHO于1998年推荐，MB麻风患者可以用12月的MB-MDT方案治疗。目前世界上大多数国家采用了12个月MDT方案。包括病人最多的印度、巴西、缅甸和多菌型病人占多数的菲律宾、越南、老挝、柬埔寨等国家。目前没有高复发率的报告。,皮质类固醇醇治疗对麻风菌活力 的影响,400例反应病人病人分两组，一组对照，另一组用皮质类固醇治疗3个月，发现2组病人活菌量无差别。 多次发生反应的病人有11%（3/27）体内有活菌，而只有1次反应的病人只有4%（3/72）体内有

14、活菌。 在没有MDT情况下，不主张用皮质醇。,八、麻风病的复发 尽管MDT后麻风复发率很低，但任何一种疗法都不能避免复发。病人复发后往往导致患者畸残发生或发展，给病人带来肉体和精神上的痛苦，也给社会带来对麻风恐惧和歧视。麻风复发后还在社区内形成一个传染源，引起感染扩散，因此了解麻风复发原因、规律、表现及处理十分重要。,九、复发定义 各型麻风患者在完成规定抗麻风治疗疗程后，显示正常疗效，并达到病情静止或临床痊愈后，又出现下列两项者可确定为复发。 1.出现新麻风皮损或原有皮损数量增多，浸润加剧，面积扩大，无明显触痛。 2.皮肤查菌阴性后又呈阳性，且任一部位查菌菌量2；或原来细菌未阴转，同一部位皮肤

15、涂片比前次查菌结果增加2以上；或有大量完整染色菌。 3.组织病理学检查，有活动性麻风特异性变化，或抗酸染色AFB较前明显增加，有大量完整染色菌。 4.病人皮损活检接种正常小鼠足垫有活菌生长。,十、复发的原因 麻风的复发可由耐菌药、持久菌或再感染引起。MDT后由耐药菌引起的复发可能性不大。主要是持久菌引起。持久菌引起复发与不明了的持久菌激活，出现“暴发”繁殖有关。 麻风复发诱因有劳累、妊娠、精神创伤、营养不良等，这些因素可能影响免疫状态从而与引起持久菌暴发繁殖有关。,持久菌的数量与疗前菌荷、疗程和治疗方案有关。 疗前BI4.0以上者，持久菌数量多。 疗程长的病人复活的持久菌受到药物杀伤而数量减少

16、， 含快速杀菌药的方案可减少持久菌成活的数量。如果不含杀菌药，药物抑菌环境有可能杀不死麻风杆菌，导致其转变成持久菌而存活。,麻风复发的还有一个原因是治疗不足，大多是由于分型错误，将MB分为PB，而使疗程过短，治疗不足，未能有效杀灭麻风敏感菌。,由于再感染引起的复发在理论上可能是存在的，特别是在高流行区频繁接触传染性病人可发生再感染。,十一、麻风复发的表现 一般来说，MDT引起的复发潜伏期较长，均为晚期复发，复发一般在停药2年以上。 麻风复发主要表现为新皮疹的发生和或原有皮损加剧，或者是皮肤查菌阴性后再呈现阳性，或菌量的明显增加，少数病人的复发是伴随反应而出现的。MB病人复发时，绝大多数同时出现

17、临床症状和细菌阳性。,各型麻风病复发的临床表现，除发生型别演变者外，基本损害原则上原发时相似。 有些LL及BL患者复发时，可表现为组织样麻风瘤样损害。 大部分复发病人身上混有新老两种皮损。 MB麻风复发皮疹通常仍较广泛，有的皮疹界线较原发皮疹明显。,PB患者复发后，可有皮疹，主要是部分原损害出现浸润，也可见有新发皮损，神经变粗，压痛和新的畸残。 PB麻风复发后，原皮肤查菌可呈阳性，特别是新发损害部位。 细菌阴性的复发，要对临床皮损和治疗情况综合进行分析。停药时间越长，复发的可能性越大。皮损消退后2年以上，复发可能性大。如果停药时间在2年以内，同时在没有消退的皮损出现活动是反应，不是复发。,疑似

18、耐药麻风的复发,由于我国65%的新病人为查菌阳性的多菌型病人，其中有20%的病人细菌指数在4.0以上，发生RFP耐药菌株的危险性要高于其他少菌型病人为主的国家。目前通过初步了解，我国的四川和云南省麻风高流行区已经存在临床难治病例，主要表现在患者临床皮损消退缓慢，细菌长期不阴转，复发潜伏期短。,疑似耐药麻风的复发,对下列病人要高度怀疑联合化疗耐药： 1） 长期正规联合化疗后临床症状没有明显改善，在规范MDT 5年时细菌仍未阴转或细菌指数下降缓慢或反上升的麻风患者； 2） 治疗中和完成治疗后不久（1年内），短期内有原有皮损活跃和细菌指数上升的麻风患者。,十二、复发的检查和诊断 麻风的复发，首先是细

19、菌繁殖，因此早期复发损害不易察觉。有时复发皮损与麻风反应皮损鉴别困难，因而复发诊断主要是结合病史、治疗史、细菌学检查、临床表现和组织病理学检查。,仔细检查皮损很重要，不要放过任何一处可疑皮损，有时复发可以是很小损害如象芝麻大小，表面光滑发亮的小结节，其它这是发生在浸润基础上的小结节损害，由于浅在性浸润难以察觉，而小结节易于观察罢了，有时可看到一些小的淡红斑。 遇到可疑皮损，就应查菌，因为复发皮损常夹杂于消退性皮损中，取材部位一定要选准，易多取几处部位，不应少于6处部位。,皮损涂片镜检要仔细查找完整染色菌，一些颗粒菌对诊断复发意义不大，一般只要复发，如BI阳性则一定有完整染色菌。找到完整染色菌对

20、诊断复发有价值。如无完整菌，应询问病人近期有无自行服用抗麻风药史，不要轻易排除复发，要综合考虑。,对复发可疑皮损应取活检，组织病理学检查能为复发提供有价值的线索。活检取材组织要够大，一般0.5cm1cm,固定时间勿超过48小时,组织制片质量好，能提供有价值的线索。,麻风的复发和麻风反应（尤其是I型麻风反应）的机制、症状和处理等，迥然不同，不可混淆。,我国麻风的复发,我国麻风病人的复发率： DDS单疗复发率为3.83%； 联合化疗复发率则为0.40%； 其中PB复发率为0.57%； MB复发率为0.33%。,麻风复发的早期发现 由于MDT近期复发率低，因此专业机构对治愈后不久的病人应进行宣传教育

21、，采取被动随访为主。告诉病人关于复发的体征和症状，一旦出现异常，立即找麻风专业医生就诊。 基层医疗保健网则应发挥长期主动监测作用，利用日常工作机会，一旦发现可疑复发，即向专业机构报告。,十三、麻风复发的处理 凡疑诊为复发的病例，基层医务人员均应及时向上级专业机构汇报，经两名有经验的上级医生作临床和（或）细菌检查，必要时作病理检查，综合判断后以确定是否复发的诊断。否则严格定期随访。诊断为复发者应报省皮肤病防治机构。,各型麻风患者一旦确定复发后，应尽可能详细了解以往发病和治疗情况，分析其复发原因。如发病时间、治愈时间、用何种药物治疗、是否正规和足量和可能的诱因，并认真进行全面临床和有关检查；按要求作好记录。并应告知患者及家属病情又复发，做好他们的思想工作，增强其信心，使之积极配合治疗。,MB患者复发后，均应毫不迟疑地采用RFP加DDS加B663组成的MDT。PB麻风如经MDT后复发，应按MB麻风处理。复发患者又成为现症病人，其家属应按要求作定期健康检查。 疑似利福平耐药的病人要取皮损做分子生物学检测证实，并用不含利福平的新的治疗方案。,