白细胞介素1β在大鼠神经源性疼痛中的作用研究进展.pdf

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1、海南医学院学报 2 加8 ， 1 4(2) Jol 刃 心 of月 ra i nan M e d ic 以肠拄 卿 1 9 9 白细胞介素一 l p 在大鼠神经源性疼痛中的作用研究进展 王志红， 袁育康 ( 西安交通大学环境与疾病相关基因教育部重点实验室、 医学院免疫学与病原生物学系， 陕西 西安 710061) 【 关键词 白 细 胞介素1;神经痛; 大鼠; 综述文蔽 中图分类号 R39 2 文献标识码 A 文章编号1 1 007 一 1 2 3 7 ( 2 008 ) 0 2 刁 1 9 9 刃 3 神经源性疼痛是由中枢或外周神经系统损伤、 疾病引起的疼痛综合征。炎性细胞因子白细胞介 素一

2、 l p ( I L 一 1 田在 外周和中 枢神经系 统的 免疫反应、 信号转导中发挥重要作用， 并参与了神经病性疼痛 的 产生和 调节过程。 本文主要回 顾了将I L 一 1 日 注射 人大鼠的脑室内、 鞘内、 外周神经后的效应， 以及 几一 l p 的表达情况。 l lL 一 l p 概述 炎性细胞因子白 细胞介素一 1 日 为I L 一 l p 家族的 成员之一， 主要由活化的单核/ 巨噬细胞产生， ( 另 外， 成纤维细胞、 表皮细胞、 滑膜细胞、 肥大细胞、 神 经 胶质细胞、 神经 元细胞等都可以 产生I L 一 l p ) 。目 前的 研究结果显示IL一 l p 参与了神经病性

3、疼痛的 产生和 调节过程。 I L 一 1 日 是疼痛病理反应的 早期促 发物， 其通过轴突或非轴突运输至中枢， 或经外周细 胞因子刺激， 或胶质细胞、 神经元活化诱导中枢细胞 因子的释放， 可直接增高脊髓对神经伤害刺激的敏 感性或间接诱导痛觉传导介质如P 物质、 一氧化氮 ( N O ) 的释放。 Z IL ， p 的表达情况 在正常成年鼠 大脑， I L 一 l p和神经生长因子共 表达于: 齿状回的颗粒细胞、 海马区的锥体细胞、 小 脑颗粒细胞、 嗅球的颗粒细胞和球旁细胞、 丘脑腹内 侧和 额 皮 质的 弥散细 胞， I L 一 l p 在丘脑高水平表达。 当 脊髓损伤时， I L 一

4、l p 蛋白 及其m R N A 在脊髓水平 的表达升高。 并且在损伤后l h内立即升高， 持续 7 d 。 进一步有实验证实， 在神经损伤发生后， I L 一 l p 在脑组织的 表达也升高了; 在神经痛动物模型的脊 髓中表达也增多。 o k amoto 等 】 应 用RT一 P C R 技 术测 定 大鼠 在 慢 性坐骨神经 缩窄性损伤后坐骨神经中I L 一 l p m R N A 表 达 改 变， 结 果 显 示 损 伤7 d 后I L 一 l p m R N A 表 达 上 调。进一步的实验证实外周或中枢神经损伤， 均可 引 起I L 一 l p 的 表达增多。 D e 玩 。 等zJ

5、在坐骨神经局 限性冻伤( S C N ) 和慢性坐骨神经缩窄性损伤( C cl) 的 两种动物模型中 均发现大鼠 脊髓腰段的I L 一 l p 含 量增高。以 正常大鼠 做对照， SCN 模型中， IL 一 l p 在 脊髓双侧背根角的表达都升高了。在 C CI模型， 阳 性细胞数增多了， 且与S C N 相比， I L 一 l p 在腹侧角表 达 升高了 。 H as hi zu m e 等 通过脊神经结扎的动物 模型， 检测I L 一 l p 在脊髓的 表达情况。与假手术组 相比， 在手术组动物的双侧背侧角表层和腹侧角的 细胞核， I L 一 l p 表达增高。 最近发现， 在坐骨神经部分

6、结扎模型大鼠的脑 干、 手术腿对侧丘脑、 1 纹状体和额前皮质中I L 一 l p 基因 表达显著升高川。 3 比 一 ， p 介导神经病性疼痛发生 3 . 1 中 枢注射I L 一 l p 的效果 3 . 1 . 1脑 室 注 射I L 一 l p 很 多 实 验 显 示 5J， 大鼠 脑 室内 微量注射I L 一 l p 后， 可显著缩短大鼠 对光热刺 激的 缩 爪 反射 潜 伏期， 并 具有剂量依赖 关系。 I L 一 l p 诱导的痛觉增敏效应可以被I L 一 l p受体拮抗剂 ( IL 一 l ra ) 以 及水杨酸钠阻断， 提示I L 一 l p诱导的痛 觉增敏是通过几 一 l p

7、 受体和 前列腺素而实现的。 另 外， 脑室注射I L 一 l p 对于机械性刺激有双相作用: IL 一 l p 剂量为10一 l oo p 岁鼠的时候， 诱导出对机械 刺激的 痛觉 增敏; 高剂量I L 一 l p ( 1 一 roN G/鼠 ) 诱导 产生镇痛作用。 3 . 1 . 2 特定的大脑区域内注射e为了研究 IL 一 l p 是 通 过大 脑的 哪 一区 域发 挥调 节疼痛的 作用， 将IL 一 l p 分 别注射到正常大鼠 丘 脑、 视交叉前部的 内 侧( M PO) 、 正中 视前核、 布罗卡( 氏) 斜带， 实验结 果发现均可以 降低伤害感受闭 值。而且注射I L 一 l

8、p 诱导的 痛觉增敏可以被同时注射的IL 一 1 日 受体或 收稿日 期 2 00 7 一 1 。 一 1 作者简介 王志红( 1 9 8 0 一 ) ， 女， 河北邯郸人， 研究实习员， 硕士。 万方数据 2 0 0 海 南 医 学 院 学 报v oL14N ， Z A Pr.Z oo s 。 一 M S H所阻断。 然而， 将重组人I L 一 l p 注射到大鼠 丘脑腹内侧时， 导致了缩爪潜伏期延长， 即产生了止 痛作用。 3 . 1 . 3 鞘内 注 射 7， 5 关于 鞘内 注 射I L 一 l p 对 疼 痛的作用目 前存在争议， 有人认为它可以诱导异常 性疼痛， 相反有人认为它可以

9、起到镇痛作用。 一方 面， 有学 者 通过实验证实将I L 一 l p 鞘内 注射给 正常 鼠， 对疼痛行为没有影响。但是另一方面， 有实验证 实 将I L 一 l p ( s oop g 5 . o ng) 鞘内 注射给鼠， 导 致热 痛觉过敏， 高剂量( 50ng) 注射并没有影响 伤害 感受 阑 值。 s w ei tz e : 等 ， 使 用巧脊 神经 横切 动 物 模型， 将IL 一 l p 受体拮抗剂和TNF 受体通过鞘内 注 射给动 物， 结果显著抑制了机械刺激引起的异常性疼痛。 证实了I L 一 l p 在神经 性疼痛的 发展和维持中 起着重 要作用。 3 . 2 外周注射I

10、L 一 l p 的 效果 3 . 2 . 1 神 经内 注射 0 将不同 剂量的重组I L 一 l p 注人坐骨神经内， 然后观测鼠对机械刺激和热刺激 的 反应情况。结果发现 IL 一 l p 剂量在2 ， sp g/m L 时， 热痛觉增敏达到峰值， 而且机械刺激产生的异常 性疼痛也最突出。实验结果显示， 疼痛效应与I L - l p 剂量呈 钟形图。 3 . 2 . 2 腹 膜 内 注 射 川 当 腹 膜内 注 射I L 一 l p 剂 量 为10卜 岁k g 时， 大鼠和 小鼠 出现了 痛觉增敏。 在热 板实验中， 伤害感受阑值降低了。而且， 腹膜内注射 IL 一 l p 诱导的 痛觉增

11、敏可以由 脑室内 注射双氯芬酸 或a一 M S H ( 促黑色素细胞激素) 而抑制， 这意味着 腹膜注射IL 一 l p 诱导的 痛觉 增敏的 发展过程受着中 枢机制的控制。 3 . 2 . 3 拓内 注射 早已 有实验证实 12， 在大鼠 脚 爪皮下注射I L 一 l p ， 导致出现痛觉过敏， 并且与 剂量 呈依赖性。电 生理检测发现， 在大鼠 局部注射I L 一 1 后， 小直径的皮下神经被激活。 总 之， I L 一 1 日 注射后引起的 效应是止痛还是痛 觉增敏， 在一些方面仍然存在着争议。有人认为其 与IL 一 l p注 射的 剂量、 实验情况等因 素有关。 _ _ _ _ _ _

12、 4 结语 虽然有一些实验报道没有发现脑室内 注射I L 一 1 对伤害感受有影响， 但在大多数实验中都发现脑室 内 注射IL 一 l p 可以调节伤害感受的产生。目 前认 为， I L 一 l p 应用于 脑室内 发挥了 双相作用， 低剂量可 以 产 生促伤害效应 2 ，” ; 而高剂量产生抗伤害效 应 3 1 。 在 脑 室内 注 射I L 一 l p 之 前先注射促肾 上 腺 皮质素释放激素( C R H ) 受体拮抗剂， 可以 抑制其止 痛 效 应 ” ， 提 示I L 一 l p 是 通 过c R H 来发 挥 止 痛 作 用的 。 另一 方面， 提前注 射 水杨酸 钠可以 抑制I

13、L 一 l p 的 促 伤 害 效 应 ， ; 而提 前 注 射c R H 拮 抗 剂 并 不 能 抑 制I L 一 l p 的 促 伤 害 效 应 4 。 通过鞘内给予 I L 一 l p ， 也得到了不同的结果。 一些文献报道了I L 一 l p ( 可能是由神经胶质细胞产 生) 在大鼠 脊 髓 水平调节感受伤害的 效应， I L 一 l p 可 能 通 过 免疫调 节机制而 发挥 其促伤害效 应 5 ， 也可 能通过激活迷走神经而介导痛觉增敏。在角叉菜胶 诱导的 外周 炎 症动物模型中 发现鞘内给 予I L 一 l p 也 可以 产生抗伤害效应， 且同时给予IL 一 l p 中和抗体 可

14、翻转这种效应; 但仅鞘内给予IL 一 1 日中和抗体， 而不加人外源性的I L 一 l p ， 并不能减轻痛觉过敏， 提 示仅有内 源性的I L 一 l p 并不足于激活抗伤害效应 途 径， 甚 至 不 能 诱 导 伤 害 感 受 的 产 生 。 目 前认为I L 一 l p 促进了 外周疼痛的发生， 但其 作用机制、 以及直接激活外周神经纤维的物质仍不 十 分清楚。 可能是I L 一 l p 引起了一些物质的释放， 这些物质可以影响其它细胞或者刺激外周伤害性感 受器。例如， I L 一 1 能介导非神经元细胞分泌前列腺 素E 。而前列腺素E可以直接致敏初级传人伤害感 受 器 ， 间 接 调

15、节 炎 性 痛 觉 过 敏 ， 。 另 外， I L 一 l p 可 以 介导许多细胞产生神经生长因子; 在大鼠脑桥内注 人IL 一 l p 后发现皮肤内神经生长因子表达增高。神 经生长因子在炎性痛的维持中有着重要作用。而 且， IL 一 l p 还能刺激人类及大鼠 外周细胞分泌转化 生长因 子一 p 。 转化生长因子一 p 又能介导其它细胞 分泌 前炎性细 胞因 子， 如IL 一 1 和IL 寻. 。 许多证据表明 外周和脊髓IL 一 l p 在神经病性疼 痛的发生和维持中发挥着重要作用， 通过介导前炎 性细胞因子级联反应而起作用。在神经痛动物模型 中使用细胞因子抑制剂或中和抗体可以减轻痛觉

16、过 敏 ” 一。 最近， 一项研 究显示: 将释 放I L 一 l p 的 免疫 细胞上的配基门控阳离子通道 咒X ( 7)破坏后， 可 以 缓解炎 症性和 神经 性疼痛24 。 相似的， 通过基因 操作阻断匕 脊神经水平的IL 一 1 信号通路， 观察到 野生大鼠的痛觉过敏有所减轻( 巧脊神经切断引起 的 异 常 性 疼 痛 ) 25 。 随 后， 有 实 验 使 用 基因 敲 除鼠 ， 这样IL 一 l p 的 调节通路在C N S 水平被阻断， 通过实 验也同 样观察到完全减轻了 神经病源性疼痛。 综上所述， IL 一 l p 在神经性疼痛的发生和维持 中 发 挥 着重要作用， I L

17、一 l p 可通过多种生物学机制 来发挥其诱发疼痛的作用。但I L 一 1 的详细作用机 制有待进一步的 实验研究， 这将有助于更为深人的 理解神经病性疼痛， 为临 床治疗提供理论依据。 万方数据 王 志 红 等 . 白 细 胞 介 素 一 1 日 在 大鼠 神 经 源 性 疼 痛 中 的 作 用 研 究 进 展2 0 1 参考文献 1 0 k amo t o K ， M alti nDP ， Sc h melz erJD ， e t d . P n 卜 朋d 助6 一 i n n anIID at ory Cyto k i ne gene ex p re ss i on in rat sci

18、atic n erve c 玩 ro ni c cons tri c ti o n i nj u 砰m 记elofne u x o p athic p ai n J . E 却N e u r 0 1 ， 2 (X)1 ， 1 6 9 ( 2 ) : 3 5 6 . Z D e 玩o J A ， C 必urn RW， 几c kman AJ .C ytoki ne an d 乎 小 时 h 丘 岭 t ori nl m unohis t O- c h e m i c 己sP in dp rt 石 l es访two 画m 日由 记 e lsofmonone u ro p a 断【 J.B 面nRe。

19、 ， 1 997 ， 759 ( 1 ) : 5 0 . 3 H i 明场H as h i zu me， JO yce A ， R a 卿on dw， etal . 孙i nal G li alA 丽相 t i on andC ytO肠 n eExp re s s i o nA 丑 e rL umb ar R O 时Injuxy inthe Rat 【 J . 匆i ne， 2 侧 X ， 25: 1 2 06一 1217. 4 抑k 州anAV ， 肠v ar e ll o s ， R 叨 d o U A ， et己 . E xPosi on ofI Ll p i n s u p rasp

20、i n alb 面n re gi ons i n rats 袱t h neurop at h - ic画n J . N 二i ence玩tt e 。 ， 2 以 拓 ， 4 0 7 : 1 7 6 一 1 8 1 . S Oka T ， A o u S ， H o d T ， atd . 玩姗ereb ro v e n tric ul a r injec- ti o n试i n te rl e uki u 一 l pe nhances noc i c e Pt i ve neu m 几 al伶 s po ofthe 苗 罗 而n 目n u c l e us caud a li o inrats

21、 【 J . B 面n几5 ， 1 994 ， 656:236 -2 44. 6 O kaT ， O k a K ， H osoi M， et以 . 仆e 叩p o s i nge 任 ec t s ofin - te rle山n 一 l p 而c rD inj ec 曰 如 tothe p 二 。 Ptioh 月 犯 th al amus 朋d the ve n t ro m edi alh yl 神 t h al amusonn oc ic ePti vebeh a 讨 。 i n rats J l . B 面n R eS， 1 995 ，7 00: 271 一8 . 7 T a k an

22、o Y ， sato E ， T a b m o M， et吐 . H y pe司ge si c e ffects ofi n t rath ec ally a d m i ni s te 喇 i nt e rl e ukin 一 l p i n rats C ， s t h W心 rld C on笋ssonP a i n ， V anc ouv er1 996 ， 曲s t 珑 IC t N . 82. S M elle r S T ， 巧肠 t raC ， G 可b y c kiD ， etal . 仆e p . s i bl e 功 l e of沙a lnn OC i c e P ti

23、vep rocessi ngan d h y per 目 g es i a inthe s Pi 耐 即 司ofrat 【 J .N o p h a rmaC o 】 ogy ， 1 994 ， 33: 1 4 7 1 一 1 4 7 8 . g s w e i 住 哈 r SM， C o 场 uru RW ， R u t k o w s 肠M， et公 .Acu t e 声d p h e n di n n ammati on induces. ode rate沙以aCti v a t i on 即d s P i n all L 一 l bet a ex P le s s i onth at二

24、 l a t e s 衍 thPain be- h a orin th e rat J . B 面n R eS， 1 999 ， 8 2 9 二 2 的. 10M a re kZel e nka ， M aria sch 目 re 功， C la u di asom 田 e r .玩 廿 阴 e 山 过injec ti o n ofi n terle i 匕 n 一 l p朗 dt n o 1 5 阮tor- 日 P ba i n t orat 翻aticnerve atp 场51 01 091诫 d o ses i n d u c es si gns ofn e u I 0 p a t hi

25、 。 画nJ. Pain ， 2 (X)5 ， 1 16: 257 一 63. llBi anc hiM， Fe巾ri o P ， 2 汤 n taN ， at以 . E 压 沈 tsofi nterl e u . 垃一 l pan d inte rleukin 一on画no“ ids l e v e l s inm ouse cortexan d hi p 畔柳p us J . N e uroR e 即 rt ， 1 99 5 ， 6 : 1 6 5 9 - 1 6 9 2 . 1 2 F uku o ka H ， H a w a 加 In ”M ， H i s 出 刀 i te u T ，

26、 et吐 . C ut aneous b y 拌ra 坛 es i a in duc 曰 勿 peri p ha 间 inje c t i onofinte r l e 山n- l p i n the rat J . B 而n R 。， 1 994 ， 657 : 1 3 3 一 1 40. 1 3 Y ab uuc 址K ， N i s hi y ori A ， M i n a 而 M， etal ，B i p hasi c e 任 即 扭成i n ti 妞 c e re b m v e n 州 c 己 ari n t e rl e 司 匕 n 一 l pon m e - ch丽c 日noc

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35、p t orgeneal 沁 11 5 玩。 c 肠ni c i nll姻mat o ry 朗 d n e u 功 p a t h i c 画nJ. Pain ， 2 (X)5 ， 1 14: 386 召 %. 25W o lf G ， C abayE ， T alM， at以 . C 七 n e ti c 加州n ” e ntofi n- t e rl e 山n- lsi gn心ng a tt e nuatesn e ur o p a 面cp ai n ， 即t o t o- my， 即 ds po n t aneouseCt叩 icne u m n 目朗 t i 访 ty ， foll丽ng nervei nj 呷 i n 面c e J . 而n ， 2 0( 拓， 1 20: 3 1 5 一 对. ( 责任编挥 崔蓉) 万方数据