肿瘤新十大特征.docx

1、CE1.1.综述：肿瘤新十大特征Ha1.1.marksofCancer:TheNextGenerationEGFR抑制剂有氧糖晶解抑制剂细胞周期依赖性激防抑制剂谓易凋亡的BH3类似物PARP抑制剂持续的增殖信号逃避生长抑制诱导血管生成组织和浸润转移细胞内能*异节员进肿胤炎症曲免免及基因组不定和突变、抵抗细胞f死亡VEGF信号通路抑制剂抗CT1.A4单克性抗体无限复制_的潜能HGFZc-Met端粒fifi抑制剂选择性杭炎症药物20”年3JJ63Doug1.asHanahanRobertA.Wdnbergcketa1.,2004),受体信号也可以通过上升表达密细胞外表的受体乐白木干而卜M，对数限的

2、配体生长皤号产生态度的反响性表现.问样的拮果出现在受体分子站构改变中，使配体依桎的日动更为方便.生K囚r依攸可能必从这些受体下韵信号启动途柱红含物结构活化衍生而来，防止剌敌这战配体介导的受体括送检的需求.由丁许多FawS上途径怂由配体刹青的殳体发出的.如来nRas信可传述需的反响.可能只及一个由活化受体传辱亚大的代表.痴细恺坦因也的向谢尔DNA测序显示了在某些人类冲戒中。花体细性突变.这收东。通常由活化的牛长的/殳体激活的信号网路的根本旗泡，我们I1.附1.i跣明的是40%人炎忍性肌色索的包含了油化的变片，可以膨甘ARaf蛋门，从而通过Raf到好裂侬活化击门MAP)Attii(Dviesand

3、Samue1.s2010).相以地,在大的肿府关熨中检满出PI3K祀化更的位的亚曳.它Q效劳公日活化的PBK”路.但括为1件的AkVPKB储11(Jiagand1.iu.2009;YuanandCantieyz2008).在生长因子受体发出的多种途径相互作用的功就影*1方面活化I潜1受体)与下箫转马蛋门)信号对肿微的作用仍不明物.虻近的研咒鳍果突出r负反收瓦的用密作用.正席情况卜它的后劲是用TZ接各种类型的信号.从而地过州胞内网路的信号流如刘铉定的调X(WertzandDa1.t,2010;CabritaandChristoforir200;Amit&at,2007;Mosessonet1.z

4、20D8).这些负反响机M的M点在Tj“irtHS增殒信号的功能，这突基调灯的航型包妩RaS格超白，。的致痛效它并不是它本身侑号活性裔度活化的结果：而始效照殳并影Mrras率因而MsSrGTP版活性.它作为一个木制上足倒反响的机JM动,这个机刖平时比用于硝保活化的信“传递是短哲的.出假的负反收机由I仔增发(.网路中的多个.也中后动.个甲要的例fPTEN酸化ft它地比#然P1P3而抵涧PBK的功能.PTEN侑无功能受弁放大了PI3K的心。并出动多种的症实敢焕皂的肿色生成：在人焚钟梯中，PTEN的表达通常是通过用动j1.,坛化完成的QiangandUu,2009;YuanandCant1.ey12

5、008).,个冏fAJmTOR激磨,外地Hrr.长和代谢的秘调HTM依丁PI3K迨径的上下游.在某线赚细的内的网路中.mTOft1.Tj化地过负反看TiiPBK信号的搞乱.这样的话.i卷纽奥内的moR花麴理学水平Ifmm4看)被押;.相关负反南的典失jPBK和它的效版fAkVPKB温性的增加.遇而整网mTOR的技绪1拉初效育(SUdarSanamandJohnson,2010;ORei1.1.ya1.,2006).人类意货附中可售将正明广泛在在朴成丹科的信号途沱M/货反M环.力为朴使如Ift到达力依敕性用航的方式此外,干扰这种凝我优弓可傕利丁对有代分裂信”女向冷疗药物的必应性Hmt的进累.过度

6、的.信号IttIgJut中期柳完糠般因的作用痢定了这样个概念.这些妖因的不断表达以及已经证明的这个侑弓所致的张臼产物9枚相底的阳阳的增加速度增加从而肿利生长.我近的研亢破坏了这个微.由RAS.ZYC钳RAF:；物蛋白轲液的储号过世表达可以引起来门细胆的抵M.反曲，特别是彷号/I1.i或&谈/和死(CadoandSenanO,2010;Evananddddad相反的，如娱用胆衣达低水平RaS可能防止衰者而避人情殖.衰老细Hau法的特征.包括憎犬的州HK您.籍乏增杭标志.以及KiI我老说际的BJKa葩的.这M*d沿QiQi1.的M收及达将定能压闪的小丁岁限中大并出现.(Co1.1.ddoandSe

7、rrano,2010;EvananddAddadFagagna1.2009)井I1.A收人类1.Q色氯小料例中苜电。4(MOoIandPeeper,2006),这收和矛质的表现反响了不制的州喇御机制，C1.M*1.1.物批历过需水平的特定类梨信号.相应地.密如恰内的我嘛信号可能表现为在最大刷漱有性分裂和防止这些“曲Mi防御之间的妥拙.作为代替方案.些癌细也可t通过：这依我老或2门诲球H路失去功晚而出欧岛水平的致胞怕V.负性节*总逃避生K抑削除/通W和恬续的I1.:性初漱生.长信号的标志性能力外，WS如胸应谖也具备仃力的力案以t性调衍维激增Wi1.这些方案中的大局温俵娘抑悔基冈.成打的肿斓帆If

8、可以在不同途径上限制细胞的生长和增所.这段史通过这种或那种方式对动物以人美施并进疗特mmw发现的：没?这NR小.加1小”.；力功便来，七肿箍恻子.两种典国的忡憎抑川Ha码RBI视慢控用印胞如关；和TP53蛋小它们在两个关位的蒯脑月节互补问路中起着中央控IW节点的柞用,控M制决包细tfi1.照嫉代修以活化我乜和仙士科J丸RB金门施舍来自裁内和附外的小利信号，并相应地.决定州取是台通过维电4：长构分裂N期(BUrkhartandSage,2008;Oeshpandeeta1.,2005;SheandMcCormkzk,2002).RB途住存在如右性缺陷的瘠州也决W维电冏期透杼的关境件守CG的功能它

9、的埃席允许维也持坡增班.由于RB转导来门钿胞外的大部份生长种;M怡号，TP53按殳来自功便便在II1.内的榻作痪统的压力和不正常感受雎的的入侑号；如果拈闪世投伤的依利过度，或M1.果核计般阵水,巴生长启动信号.表域.或辄含水平不在AHE确状态.TP53婚使维IIi冏朗送8!停止直至这个代去正常化.另朴代酢方法.、这个如数花祭线的警戒伯耳到无可梳目或揭伤无法冰林M.TP53桥触发同亡.林那注fit的票.活化的TP53的效应是必杂的而H是环境依核件的.依抽施类里IU及细胞压力产用性和JE力抵抗情况.还!因那根饬而变一U也两种孙典的增殖抑；MTPS3和RB!有啦蔓的词节州胆培加的功能,多个套列的证据

10、说明它们各自作为一个更大的网济的弟份.这些M络作为一个功能冗余,ff1.4J.发合体小网全身件逊部具行RbW因Ui乏的邮改,惧令人惊就的足没有出现细跑增SV蚌常.降/本来期殁Rb功能的故头将允许送莪细的以及它们传代维电的分化N期持软进行：姣Rb跳乏细独株珞令人满於JftiiK成肿福.河明.在这些嵌合体小以体内的标乏RbfH他参与了相对正常Jfi枳形态:唯一成为肿物的是晚期垂体中(UPinskiandJaCkS,19).H1.fcU.TP53个乏的小鼠发”正常.及现为人M的正R御胞和H闻物M而4牛.命的咬职再次开展或不正常，我现成门Ih俏和肉椒GhaXan2usandDonehoWer,1998

11、)以上两个网应连可以说明导致跳Wii些关破性地雕柳刷缠第持坡不正常的分动和冗迨机H1.按W机#Mr的340年来的研究让电.海培养中生生的正常锥Hfi抑体形成加枪j维损之利的核帔,产生奥介的你更外层，戊嬖的是,这种,接帔抑M”在各朴培芥的整剂以中被t1.r,这说明接触抑刖足体内启动的用于蜘傀正常殂织松色机IW在体外的替代，这是在致急过程中被战除的.m*i!i./.!.Mft1.1U!kV.然而.接触抑刎的机串，一机册之包含rNF2联闪的户为.“作为肿麴抑制坐闺,因为它的缺失的发1人类成纤发白料的书彩式.MertnSiU.NF2的胞域产物,用过成对的如胞外f(E-Cadberini到游殷的短收依期

12、如EGF变体)形成接取抑制.以这杓方式,Mer1.in赏门加强朽帖负门介!，的然胆。如落间的粘附性.另外.幽H别尚生长闪f受体Merhn盘门Rm它们。效地发射纹熬以怡号的能力(QJrtoeta1.,2007：Okddaeta1.,2005)0.种接触抑前的机IW包括1.KBIt&IR性蛋白，它们回CWWH表皮结构并郴助蟾特81炽完整性,MiU.姐织中MK-茶岗上战时,IKB1.佳竹却住人的NyC依法内的配。健分裂效应使衣皮结构处JM息状令Ift1.当IKB1.的&达受拘制时,表戌究脩惶变得不以定,而&皮维电刈Myc诜的，化变得史承密(Partanenet丸2009;Heze1.andBarde

13、esyz2008)1.KB1.同时已确定是个IMe基因.在某生人美肿和中缺失(ShaW,2009).这可能反响它的F常功能是作为不正一地班的抑制子.人类注中这两种接散介，的生K抑制统夫的疑车仍常要缠校研完：充无比何的是箕它由按触介分的U以阻止增殖的机制仍需如进步前究国认.这些消史的机制使细电可以构座和维价姐织结内的狂杂性,成为时小正常增殖信号的抑刎利平畲的政要方式.TGF七址如名的是它的小训加效应而I1.前人们更什纳研究筋细脑如何逃避这线效应而较少研完向单地关同这线信号回路(Jkus-imaandMcyazonoz2010;Mdssagwez2008;BierieandMOSeS,2006),

14、在祖多晚期肿研.TGFf信号己拄偏阳维Ift嫡Wi抑制.而AJ用于激活-种细电程序,称为我皮到网质的转换EMTi.这使细胞的特征与将慢定性相关,相关细力将在F文刚逑.加0X亡fttti!i(Tj200-.维胞N亡送概念.通过阳牛性细胞死亡允当胞嫁开展的门燃阱峰.己经建*了进行令人俏服的功能性用完.(AdamsandCOry,2007;1.OWeeto1.,2004:EvanandIittteWOMI998).时控制行NJ亡程序信号网路的附什堀示了战亡在不同的生理HJJ下是如何被械发的.达丝JK力是麻货膜在肿躺形成过程中退外或H比抗痛治疗的结枭.在汹亡佛3的压力中值得注色的是由我世闪怡町的窿珏导

15、致的储号不平衡.秋年早先所爽及的界样.并HDNA柏仿与食增骄相关.划时其他研究显示在次功斑胧到福度防性和对治疗抵抗的肿痛中刊亡髭此物的.(AdamSandcory,2007;Ioweeta.r2(XM).刑亡机刖及由上物调Hr和卜湖效应广共同构成的(AmsandCor,2007)按地存,调节上分成两个I：变的M路.个是接受和传潮则外死亡诲导仇9式：外外的消亡稼朋包括例如FaS1.E体/Fas受体),月外个感知和竦合一系列舱内起JS的信号(内在程序)它力f个修建澈访一个正常的，在第臼旃(分别是半断飒成天门氨酸蛋白8和9)从而开始一个级联的蛋白水笄.包姑翻亡执行阶段效应蛋白这个阶段斯新分解后消失，

16、这个效佳由它的钠近加旭和专门的作叨加B1.完成，山心内在避亡观序更广泛地作为蛙启教耦的怀阵,在M节和效应之何作迢信号的亡投机是通过平径讹迸和抵凯瑞亡的Bd2*扶成a的AE负门来充成的(Adam5andCory,2007).北Bd2JiFi沱Jft近的聚族或力(BcHC1.Bc1.w,Md4,AI)邮船避亡”制子.通过与两个Iira亡触发蚤白(BaXandBak)鳍合井起抑;M作用在野效场合起作用;后者IK在线箱体外腹中.当登列它们抗避亡京族成员抑制减划时.BaX和BaX破母视较体外规的完整件,从川)殁演汹亡信号云白的仆t它们中G主装的足刻电色Ke细血色本C依次激活蛋白检线联.通过它们的Si门木

17、杆附活性产生与避亡W样相关的多种如胸戌变.Bdx和Bak与抗M亡的BdN的僮白共用俄白张白相互作用区,低为BH3哥序,从而介导它的的各种物理相瓦作用.相关里白I样个柒门包含象个快8H3的里序)的亚家族与各种如胞将受气配对而异常S化：这史,只的BH3的承口Miii二犹抗同亡Bd-2蛋门哎通设“接粗澈这个菜旗的战成员而汨(Adamsand8y,2007;V*andAdams,2005)./然触发刑亡的小第状名仍没行完成列举,他足g个在肿1进展中起关城ti川的异拓礴受必己启明碑(A(IdmSandCor,2007；1.owee1.1.f2004)ft1.ttW沌点的出遢过抑解柴因TP53起作用的DN

18、A相饬您殳阳JUntbtaandEvanz2009):TP53通过上调Noxa/Puma这两个只“M个BH3M序蛋门的表达诱导汹11从而相应地号致人吊的DM断长和乂它侬色体的不正笳.种外代方式般不充分的生长因子信号如淋巴细胞上的臼细也介霹3或上皮在双上欣鸟索择的生长因予172Stht的不充足J能通过你为B1.m的小个BK3序蛋白说才M亡.V曾如也死亡的8个情况也包括某些短责门的过慢活化,如Myc.它除帔抗N亡僧乡平面的情况外可以赧发N亡(后部XO二，c.f、BH3t；ajnW1.aandEvan,2009;1.OWeeta1.,20M).阳细地开/出系列可以比里,44普遍的.殳抑牖基因TP53

19、功健的映火这个类型缺失1东门道与她士同珞的人祖$堂指“在的些代种的方式如卜,肿WtfeiK得福仪的结果,这丛Xfi过增加抗源亡调节HBd2Bd1.)或生存信IgH2),卜调旗亡前闪Bax,8nfPUmd)成场短也外髭体透5的死亡途径.防止同亡的机削的多样性反Xr癌细恺株在.开展成怒性状态过H中刈到的般亡洗V伪弓的多样依近第十降1亡机制和H汴结构以及痛裕胞逐港府亡作用的分类用到广泛关注.从军以哈伯力关注的假念进展包拓了其他方式的细朋死亡.这就拓宽了.程序化细胞死亡”的的域成为书阴科细胞统父的解依.自吞介导了裔U畦存*死亡日仔喔与设亡货成为一种田咬的细胞生理反*(.正普细袍中的启动处川生的根收的水

20、平.但在特定的细施压力状态卜顶被强那地诱分.址明心的E力状态SI2养域芝(1.eVineandKroemerf2008;Musimar2007).口杼噬程序住册附内的捌胭外(tt处体和现粒体)被破坏,使分杆代谢产物用于生物合成和哇H代谢从加到拓环,丹济”发生时,你为这个程序的部份.电内囊池称为自吞W体包也跑内细电器井杷它和溶陆体混和.以达林方丈,蚯分子量的代价的产物支持影鼓糜细跑在堀力和首非受1的环境中生存.UM亡相似,H右。机物也行调节广和效应/M合物(1.eVineandKroemer,2008;MizusNmdi2007).fiM仲介导门占洋体的心成并把它传送到海伪体的也门好.令人关沌的

21、心.M近的用完跟示控Nn吞餐双亡和细电松态？H可跳之间的存在交叉.例3包括PI3ki11ase,AK1.fnmTOR/的的信号途衿由4。信号剌源以阴止同亡,同时也都制白乔明”.件.存信号业乏4P13K信号途径公推、口从而导及门件电和/或M0的故少(1.eVgeandKroemerz2008;Sinhaand1.eVIner2008;Mathew&2007),W个这两种H字的或系存在IBedrV1.纸门.这个微门已经通过遗传学研究证实足饼0口Ga所&芾的(1.evineandKroemer,2008;Smha1.evine,2008;Mizushimar2007).Bedn4是汹亡刑节杀白BH3

22、o叫NE京族成G之它的BH3区域允注它hBd2Bdx1.蛋门结合.Ik力强6备和BH3维门配W后能从BdZBcHc1.FBecSn-E棘放的BeCiin1能9发门。安,就像它“联俄Bax和Bak触发汹二一样.因而乐力找号的BH39i门(如,M、Bad.PUma号可以减少依赖于维但生理状态的汹士和/改口作唏.带有失话的Bedin1等位U5W或特定的其它门标味机合物的小M的座疝马赔性/WWhiteandDiPdoa2009:1.evineandKroemer,2008).这个结果极不洗导口俘蟀可以作为一个致密的辨障.它的E；动不依收芮亡共曜可以说IjE亡不强.相应.自吞瑛明,2地也可以是个解阳,这

23、是肺榴进展时必需骗过的(Wh1.teandDiPaoIa,2009).5能小用的是，对福细胞的钟舞缺乏、放射治疗和特定的f三毒荷物能仪起自吞吨水平的增高，这对镀珈松明显是种加就保护,只足投物而不她达经瓜力通力条件所致的桑伤(WhiteandDiPdoo2009;Ape1.e(2009;AmaravadiandThompson2007;Matheweta1.z2007)此外.处理产收笈力条t1.下的糠如附可以通过门小峰而蜘小并进入一个可逆的休眠状枳WhitRandDiPaoIa1.2009;1.ueta1.,2008)这种生存反响可能快一年晚期抑糊在H效的抗肿B的物治疗后能邂帝并ii终再长出来.

24、IM.TGF-fSVf1.Htt.在肿梯形成的丫邪阶段起抑IW作用而在晚期起促越作用,自吞卑像是对肿1班他有衣相反的作I乐从而肿蒯能处到进WApeIeu1.2009;WMeandDiPaoE2009)符未璐允中的板变Hfi!必花包括没浙S沱学和细HIrt理状态,送些能假示白吞噬住什么豺问以及如何伙睡如胞生存或除致它们死亡.坏死具有促遂受症算龄.的滑.与2亡相反.瑞亡中死亡的细则变成个几千价不见的尸体并立叩被M1.if1.细一的根丸而坏死细跑会州怅破礼井邪放出它小的内部物迸入其冏汩做环境.以往认为坏死更像是有机死亡，是由系统广泛地抵尽和靖ift这个概念的个艮1.I3d旧身的必死在某线慵况卜Ma金

25、色业内控制之卜.而不是随机的无序的道依Ga1.IuZZ1.andKroenwz200;ZongandThompson,2006)或行史小婴的A1.坏死细胞死亡后铎放保炎疲信，;进入喝夜组织微环境.这与没“这构现象的斯亡却自存堂相反.结果.坏死统先能招办免发泵统的炎并细胞.(GrMenEkOUeta1.2010;Whiteeta1.z2010;Ga1.1.uzziandKroemerz2008).炎法维板的作用是专门监督现织损伤的程收并移除相关的坏死姓爵.然而在肿憎背景卜，多方面的证据显示史茂炎注稣眼可健是活设的肿卿促进因素.囚于这个原因.这线Jff1.eiI具在促进血管生成.麻绷跑地就和侵JS

26、功货(ftT).另外,坏死细胸健杉放生物活性词方因夕,如I1.Ta它能“接刹液眼IH“活力内细胞增胞.Mceagas1.1.各这种潜能可能使肿府更等易进收(GriVendkOVet&,2010).结5R蒯脆坏死甘起来对藻妮1关增琳平衡行热最终可烧指伤人有徵.相庖地制Jtfi和微和潜在位强和找移肿麴可能通过容忍定程度I.的坏死而获符时机.通过以1:做法以招募肿树促进我井钿奥.它们可以把生长刺激因子带给生长过程中残存的你1胞启动不停发12000”.人们已蛉广泛认同J转剂胞要形或肉IHJ见的福必需有无以利的U制沿能.这个标志是体内大多数IE笈细袍我的打为仃H片差异的.体蛹粗乂施tf通过有限数靖的连线

27、的细胞生长和分化周阴.这个限制与两个不同的增杭M2”关，衰老.冉F的不可逆的选入非州的(H仆活力的状善.汪”版机状态.这包括了细奥死亡.相应地.”i领也挣增笄后繁用,，R红维也分化黑朗格先导致WgW型这些细但成功电绕过这个Uf冷.按柠将进入危机状态.这个状在中施胆弊体梆大多数死亡,在极少的时机中加施针体比股1.机而显示出无米物的亚制刑fit,这个转掩被称为水生化，它们的特K是多物蝴物株因为在用界中的增1能力附没有求老和恁机的我现乡方面的证期显示比收保护淋色体的末端货中眇无二:WX制能(B1.as8,2005;ShayandWright,2000)由U个小联的六M里复并利酊成的1粮.在培养JIH

28、ft的非永生化班史中潴然缩短.餐后失去了防止染色体DNA塔流国台的能力.这种股介生成了不铉定的奴芹眨以染色体,，欣神乩的核型从仙底肋JOf1.第十.，Mfte.班山中制粒DNA的长度显示了。刈粒大很大程度上被削弱前能行多少个连线的维眼后代,并她终失去它们的保护功帐,从由触发危机.；收末端拈林的兄神特并的DNA,聚1.J以把网收小班用段加到端收ONA末端.它在非水生化的细电中根参I:毫公不到的.M代大附就！8%门丁永生化的剂制中包结辨细胞：能到达功能M若水平.通过伸联口依DNA.Si技名的iJ?BiQ殖坏IVj1Iift!,这在无端收解的情;兄卜也可以发生，自然状态卜的东生化以也和&i卜表达物力

29、的成旭中斓粒感的活性与选9发乜和危机/M亡抵抗有关，相反地,如IW就粒粉活性0致飨粒端短，从由活化一个成个以上的增第冰同,增W1.的两个屈咫-货乜和危ei在理论上己经成为正要的抗癌防街体系.己经根汉蒂喝坳迨入我们的细电中.用用止麻前和斜牛.物维电克洋的过懂4：长.技这个忸法.大郃伤的初蛤W1.痛开始侪用.但在被这些褥依阴断后诊止.此后狭符永生化的庠那伤模少的继1能般成肿淄内功于它们具物充分长度的rtiDNA以防止帔发贪名或册亡.人却伤足通过上MM1.粒的表达戌少阿郃通过缀公成班为极正的代林机刎雉仔端粒.闪再，端粒(8也成为个定时找寅,决定正常细板潜能的联度，也是SWIe1.必能克取的何8IU

30、dM住衰老的再评估苕而端校沿持渐渐被证史是新生物状态的关摄条件，复制调导的避亡的微会作为件再存在的解障被要求加化和玳新形成(W和人在他忖姑构印功能上的差升以及跳物和熠粒的中MM衰老方面何时送行raf.)奴近的实验说明在特定的珀弗细忸中通aKffi圳稔珞非条件,谓辱衰老可以推退K至可能消除.这出示r僦近培界的除代如悒可傥可以无鼠刎Jtvn期培养“到危机状态.而相关的M亡的恍，是由产虫的W缩ki电发的(InCeeta1.,2007;PaSSOSetaI.,2007;Zhangetai.,2004;SherrandDeP1.nho12000).和反地.设计成块毛晶利他的小W女必说明缩短艰”的站果外致

31、若化肥的细粗I以分或到废乜状态，这“利于1,林亡*注更开及成为部份形式的“Ai1的小K歌1生成欣J(ArtadiandDePinhO,2010).这柳川也混廛破坏的无荆Ki1.W小I1Ij&段功诧相异常.包括袁老和Nr:的证据.或许突似于编篇培养状有下的衰老刊戏亡(ArtandiandDePWK),2010;FeIdSefandae1.der,2007).众所,W知.并在以前“论过心中过吱地或不平衡的籍星闪信号慎H的IJ缰胞哀转心态学I相仪的彩布，现在作为对抗新生.物的机制；达神形式的衰老。熠心的和端校之网可能的相作用格公瑜定.这样曲阳或名作为种新生物旷成的屏您的斜概念，它可以被各科用嫌相关的

32、异常I包括四水罕的解基因信号,14烙迷包括亚睢界的劲粒缩短)所触&.JMw活化的送迟可以MMW育了州*MII1.前的证据说明由丁初始密细奥克用无法我达乂界水平的端粒在加播形成的多步器!过丹中.它们迪常会经历了瑞政战失的相关危.这件.忍过般总笑光杂女IFISH1.的科!用在密而生长中可也依测到广泛的“粒殖环同M$示了染色体的JW端触介这个N依失败和危机的信号(Ka加&a1.,2007;Hanse1.eta1.,2006).这个站果问林说明了在从完全正常的崩始制做退化过程1.达如Ufi已经经过广大I*徒续的鼎敢雉坦的细眼分化，相校地.某经人类肿能即能在它形或肉眼可见的肿卷之前很久就因为端收谓技的;

33、机而沛失.相反地.TPS3介8的双闪组光仲性的统夫可能公允讣片也初始肿仪在端粒破坏初期和染色体断裂通令析fBFB月期存在的胡之下存活.由I斯气融合桥(BFBiWW8(Wff1.ttff1.i.色拓案色体方段的IH夫和Ir炳.显若地提高必因组的不检定性,从而加速获得变异据拈闪和抑张他闪，对物俳的用G功健实际上可以培f1.忡中逮展的认识是泉自居同对城芝P53租羯公功能的空升小H的研先价来的(ArtandiandDePinho,2010,2000).M汹个跳降能物件以加强人类肿蜡生成的Ife恩还没行怩直接证明对智时法乏端粒“利丁彩性进屣的，K紧性的间接支持,东自人类儿(彩M找变和癌般病变的比照分析

34、RaynaUdeta1.,2010;Owieta1.,2004),用防炳变不能收送M出水平的勒依心和以编校绵杭和季克琼忡案色体舁常升为特狂.M1.反地，明X的肿麻指制靖粒海我达与长然粒再造以及片常核型的固定(通过克隆产物I是同步i!H的，它们叫他是在制依失般之后而在细粒触佚物之前发生的.当以送和方式拐述时,地粒1功f祀的比迅烧御对生成钟出旧动女蚌仃瓶,然而此K的活化松f变片祭因组和HF无限剂的U加晓/3送是麻细胞牛.成格底可也即相所必霸的.舟究泄粒IW的U的在J：它行佳力JiK和雉持熠公DMA.力HU1.乎所沙粒科的班宛都建立在这个假定的觐念h.它的功佳仪仙Hir这个功陡俏足.近年来的舟配说

35、明端粒的所起的作用与维电Sf1.班修关W与端也螳处无关.;校的非肿蜥作用.心K处它的朱门亚卓似TERT.已住在IK和培养翎胞的研九中明确：在某纳I况下.制W的的活性被移除以证明它的新功能(COngandShay,2008).其中越东以五线人独立的TERT/动能是TERT通过VJnt迩径放大俏。的能力，它。伊CataWV1.EF转：复合狗中充当就闵的竹，用(ParketM,2009，它f1尸缩枝独叱件效心包括“济用的增强细胞增为和/或抵抗御门(Kangeta1.,2004),色括DNA提仿性M(MasUtOmIeta1.,2005),还仃RNA依依的RNA多米修功能(Ma1.daea1.,200

36、9)J这线攵杂的功能树活应的njt1.发现TERT1.J柒色Vi沿。兔色体在多个位点上“在柏大,x!；t：I(Parketa1.,2009;Masutomia1.,2OO5)(*rW.2IERT起作用的的一笔歹1功能中般工外一个.端收脩在(W幅影成中的这些功能奉献仍需进一步说明.胃导血管生火和11：常姐织样,冲底能安普笄卬制形式的供应，以公推除代谢成物的能力，在触管生成过程中产1:的钟贴相关新生Ih管偷送这些供应.在喉胎影成过程中.味管的生长包括新生的上皮细胞装配成IiITiIit管发生)以及己fi的山省萌芽出新的Iii管.接着正常收管的形态大局部变成是静止的.成年人中,在邰份生理进程如饬口住

37、H和发性生殖周期.Itt管生成启动.但只是我对的.相反地,在肿榴道我过程中，”加竹生成开关-几乎是总是激活的并持续开后的，分族正R；的止的出管恃馍曲芽线的由甘口支持不瞅。人的阱的1：K(HanahanandMman,1996).引人注。的证期醍示也告上成开关由衡开关控制,ii个开关01说导又1.tti?牛.成(BaeriSwyIandehriStOfori,2009;BergersandBenjamin,2003).奥些B评UTYrJ,jiUW上皮细的五达的细意外衣殳体结合起如淞改用物作用的.IH常见的“传斗成博导和物制因f分别是B除内皮生长闪1AIVEGF-A.ftH1.i%!K111.VE

38、GF-A丛区醍时俯生血行中的ft!体，这线新生JhfT生长出现在胚胎和出生后的发H.CI及内皮捌蛆的自。枪走生力,还有成年人的徒刑和上现状会.VEGF小号通过3种变体陷WIft敌的IVEGFR1-3：受到4、M水平的调节,反响ii个好杂的H的,这样.VEGF基闪的Kii可以闪缺MfU密和NGI；fjI:调(Ferrara,2009;MacGabhannandPDPet2008;Carme1.iet.2005).力外VEGF配体能以潜伏状态隔再在剂胞内柒质中.易因他内心历得的他伴能和活化(eg,MMP9;KeSSentXOeta1.,2010).另外,Kivhns.如成奸雄依也生长因f(FGT.

39、家成的或员，当它打的表达长期慢性上黄时，就李涉我促送触电加竹生成(BderiswyIandChristofori,2009),TSP-IM个血管牛.成开关的关键Tih国东.也结告到内皮细的衣达的两日变体上,并诋导能中和前H1.忤生成制澈的抑削二MKazepjnianetM,2008)由也性活化的正竹14:成卬不平衢IRd1.H生成伯、；海介物怫乡产T的外揩内IiI件是典K的不正常：热桶麻生H1.竹的好走是早熟的&纽奥心首明年.出曲而过枝的化传分支，扭曲而炉张的I1.1.ib不枪定的人泡.我1.ht,什必和不止R,冰Ic的内皮加趋盛巾和刊f(Nagyeta1.,2010;Ba1.uketa1.,

40、2005).A.*jftWV.Wf1.S4T的乡步骤开展过程中.加陆生或的说出出现得令人惊必的早.对不对器官包括发育不良和原位璃邙序设我变.M侵次性就爻的组织学分析M小山皆牛皮开关的VMxja(RaiCaeta1.”2009;HanahanandFdkman11996).历史h.在件生成被认为肥肉小可见的肿科形成后快速生长M才显竹不妥的我近的数据显,“E的痛开我过程中的微现新防料攵叫肌首生成也有奉献.过去的卜年来在在计生成方面的数据产M惊人，Mi1.：JKJUIiRWAf,我们关注多个与冲梯生理特别桐关的退1.管生成开关的栩XI1.d1.皆生成活化.肿仪心不出各科就生心皆生成的低，t.某些肝精

41、包括他除管般部之类的而强修着性英M.高度血斤形成的仃小；尤几管的同班”范设，r飞3化r抗Ih伴生成(CHiVeetaI.,2009).其它很多肿制.包括人类二和映膘的往内分泌也.&岛收IhV生成的结Jftih1.t化密度很麻(Zeea1.,20IOiTurnereta1.,2OO3).总之,这此观察始梁说明肿梯什岐过程中的h?开关的Ii发将Hta1.希多种翅度的新生Itt管化的进程,Inti1.b一个杂的生物调节找所控树.U1.n，招包括f曲如粉和相关同班的费环境(BaenSWYIandCtTiStofor2009;BCrgerSandBenjaEin,2003).众所门知的.开关机M的形式及可变的.虽然t终结果是个公