过度氧疗对呼吸衰竭患者的影响.docx

1、过度氧疗对呼吸衰竭患者的影响【摘要】氧疗是呼吸衰竭患者常用且重要的呼吸治疗方法，但不恰当的氧疗可能对机体各器官造成不良反应，影响患者预后。过度氧疗和高氧血症的研究结局存在的矛盾源于对高氧血症的定义不统一，这是未来研究亟须解决的问题。目前研究结果显示临床维持生理状态下的动脉血氧分压(PaO2),即80100mmHg(1三Hg=O.133kPa)的乳疗目标是合适的。当需要高浓度氧疗时，需要关注吸入氧浓度对呼吸系统的影响；当机体处于重度或者极端高氧血症(PaO2220mmHg)时，会对机体的各脏器产生不利影响，临床上需要避免。真实世界大数据分析可能提供更多的信息以指导临床氧疗的实践。本文讨论过度氧疗

2、导致的高氧血症对不同原因导致的急慢性呼吸衰竭和危重症患者的影响，希望对临床氧疗有所帮助。【关键词】呼吸衰竭；过度氧疗%高氧血症；不良反应基金项目：国家臼然科学基金(82070087)临床上有15%50%的危市症患者因为过度氧疗而引起高氧血症。高氧血症的定义为组织和涔官中的氧含量高于海平面上的正常水平Pa02100mmHg(1mmHg=0.133kPa)1-2。当环境中氧浓度超出人体正常需要的浓度(2遇)时称之为高氧3。过度氧疗一般是指吸入高浓度氧气，即吸入氧浓度(fractionofinspiration02,Fi02)0.5或长时间暴露于高氧环境所导致一系列病理改变的情况。过度氧疗和高氧血症

3、是临床氧疗中的常见问题，且常被临床医师忽视，如何针对具体疾病合理设置氧疗目标，减少高氧血症对机体产生的损害乃是当前值得探讨的问题4O一、高新和高氧血症对机体各器官的影响（一）对肺的影响由于呼吸系统暴露于体内最高浓度的氧，因此肺是首个受损器官。高氧对肺组织的影响与FiO2、吸氧时间相关，即存在剂量、时间依赖性。当Fi020.6时，2周内即可出现不同程度的肺损伤,包括肺泡和毛细血管损伤5。Fi020.8持续20d,可发现肺小动脉减少，肺血管中-平滑肌肌动蛋白含量适应性增加，诱发右心肥厚6。当Fi020.95超过48h,即可引起肺部、肠道细菌群落的改变,且与肺部炎症因子（肿痛坏死因子。和I1.-17

4、浓度呈正相关7o吸入100%氧气Mh后可发生气管刺激，随着暴露时间的增加，会出现纤毛活性降低，气体扩散能力进行性下降，弥漫性肺泡损伤，肺纤维化等表现8。随着超物理浓度02的过量输送，可诱导氧化应激导致患者发生急性肺损伤，并可继发炎症和吸收性肺不张9当长时间暴露于高氧环境中，血液中的氧分压会持续上升，导致高氧血症的发生。一项回顾性研究发现，高氧血症与呼吸机相关性肺炎发生有相关性10O（二）对心血管系统的影响高氧诱导的血管收缩已在大脑、心脏、视网膜和骨骼肌中得到证实，主要发生在微血管水平。当Fi02从0.3调整为1.0时，全身血管收缩增加8%,心输出量减少10%。在各种临床情况下，高氧会损害微血

5、管灌注，导致局部供氧减少。一项关于冠状动脉造影的研究发现，相比吸入环境空气，患者吸入纯氧10min,Pa02达到（32144）11mHg,冠状动脉血流减少20%9o在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中，吸入100%氧气5min,经皮动脉血氧饱和度（percutaneousarteria1.oxygensaturation,SpO2）达（99.20.8）乐即可发生高氧应激反应，导致局部缺氧和心肌功能恶化11o动物试验也证实高氧可导致心肌离子通道功能失调，心脏重塑和功能障碍12,随着高氧（90%）暴露时间的增加，可出现心肌肥大；在24h内可出现心律失常，并随时间相对恶化；还发现离子通道如Kv4.2和K

6、ChIP2的功能失调13。总之，过度高氧造成的高氧血症会对心血管系统造成负面影响，引起心输出量减少，血管阻力增加，在心血管疾病患者中更为明显。（三）对中枢神经系统的影响中枢神经系统乳毒性通常为急性发作，一般没有先兆，常发生于高于大气压环境中短时间内暴露于高浓度氧的情况下，可出现视觉听觉障碍、头晕头痛、面部抽搐、意识混乱等表现。毒性的剂量依赖性取决于高氧的浓度和暴露时间9O临床中常发生于高压氧1个大气压（约101kPa）的环境中，身体暴露于吸入100%氧气治疗模式，当超过23个大气压时，可导致撅痫发作14对于接受高压氧治疗的患者，需要密切关注神经系统的变化，确保治疗安全有效。（四）对眼部的影响长

7、期暴露于高浓度氧会损伤视网膜。在早产儿中，视网膜没有完全血管化，高轨可导致血管闭塞，视网膜血管形成延迟15o其主要通过抑制促血管生成因子的产生和分泌影响视网膜血管的发育16。高氧还可使视网膜血管收缩，视野缩小，视网膜电位消失乃至失明17（五）对骨骼肌的影响高氧可能通过诱导血管收缩和氧化应激对组织灌注产生负面影响181动物实验已证实吸入100%氧气在3h内即可引起血管收缩，导致骨骼肌微血管密度降低19o高氧会加剧机械通气诱导的膈肌氧化应激和收缩功能障碍，近期一项动物实验研窕表明，机械通气期间补充100%氧气显著增加膈肌血管阻力，减少灌注和氧气输送20。（六）对其他器官组织的影响氧化损伤可发生在任

8、何细胞和组织中。氧中毒对机体重要器官均可产生一系列损害，导致功能障碍，甚至功能衰竭。总之，氧疗是一把双刃剑，应该警惕高氧血症的不良反应。二、高氧损伤机体机制（一）氧化应激人体抗氧化系统可保护机体免受活性氧（reactiveoxygenspecies,ROS）的侵害，当存在严重疾病、感染、脓毒症等情况时，人体的抗氧化剂（例如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽等）被消耗，造成ROS与抗氧化剂之间的不平衡，加剧细胞氧化应激状态，导致DNA损伤、蛋白质疏基氧化、脂质过氧化和细胞还原剂的消耗，引起组织的氧化损伤21。过度氧疗可促进RoS的生成，一定程度上影响患者供氧和需求的平衡。线粒体是细胞产生ROS的主要场所，

9、过量的ROS导致线粒体呼吸解耦联，ATP生成减少。由于心肌细胞中存在大量线粒体，因此容易受到氧化损伤。高氧通过改变线粒体膜蛋白密度的方式损害线粒体功能22,最近有研究还发现高氧可通过破坏含Fe-S挑蛋白的一个特定子集，导致电子传递链功能受损，引起线粒体耗氧量减少23。ROS可导致NO产生减少和生物利用度降低，使血管收缩，微血管灌注减少，氧化应激和亚硝化应激增强。ROS介导多种高氧敏感分子的直接和间接调节，比如蛋白激酶、氧化还原敏感转录因子、促/抗凋亡因子等1,24(一)炎症反应研究表明，高氧和缺氧均可诱导促炎和抗炎反应，并产生伤害性和保护性并发症。高氧触发的炎症反成与ROS的产生增加相关，可导

10、致中性粒细胞、巨噬细胞等激活，还通过介导炎症转录因子核因子KB和核转录因子红系2相关因子2高表达,激发严重的炎症反应25。持续的高氧可增加促炎细胞因子I1.-6、I1.-8和巨噬细胞移动抑制因子的释放26O(三)细胞凋亡高氧可通过调节细胞存活和死亡特定基因的表达，通过CaSPaSe家族介导的细胞凋亡来诱导细胞死亡26。BCI-2家族成员在介导细胞凋亡中起关键作用，研究表明，高轨可导致Bax/Bc1.-2比值增大,激活线粒体依赖的凋亡途径27目前存在多种高氧诱导细胞凋亡的通道，比如FaS通路、P53/MPTP通路、核因子KB通路和JNK通路等21o三、高氧血症和氧疗策略对患者预后的影响爱尔兰胸科

11、协会和英国胸科协会2017年发布指南建议急症患者的Sp02维持在998%,对处于高碳酸血症呼吸衰竭风险的患者维持在88%-92%28o2018年关于急性病患者氧疗的临床实践指南提出应确保SpO2W96%,且认为高于该水平可能会导致死亡风险增加。对于心肌梗死或脑卒中患者，建议SpO292%无须补充氧气29o2021年德国S3指南提出对于无高碳酸血症风险的机械通气患者,氧疗目标应在92%96%30o因此不同疾病的氧疗目标可能存在差异。(一)ICU患者高氧血症对ICU患者预后影响的研究一直在进行，但研究结果并不一致，可能与高氧血症的不同定义相关。回顾性研究显示高氧血症(Pa02120mmHg或200

12、mmHg)会增加死亡风险，与ICU死亡率之间存在关联，但研究未观察到剂量-反应关系31-32o早期一项随机对照试验发现保守氧疗(维持Pa02在70100mmHg)可降低死亡率，同时较少发生休克、肝衰竭、菌血症33o随后几项大型前瞻性研究显示,与高氧血症(设定值范围:90mmHgPa02100minHg)相比，保守氧疗是可行的，但对患者预后并无影响34-36,亚组分析显示保守氧疗对疑似缺氧缺血性脑病患者可能有益34O因此期间一项观察性研究强调了制定和评估循证方法的必要性，以支持保守方案供氧37。PI1.OT研究通过增加分组和评估频率进一步探索氧疗目标对危重症患者预后的影响，该研究中绝大多数存活患

13、者机械通气时间W5d,且Fi0280mmHg,FiO2O.5）时可导致住院时间延长和死亡率增加，且这种关联在不同严重程度的ARDS患者中结果一致44o一项观察性队列研究中未发现高氧血症和过度氧疗与患者预后的关系，可能是因为ARDS患者较少发生极端高氧血症45。1.OCO2试验对ARDS患者的保守性乳疗和自由轨疗进行了比较，研究因保守性乳疗组5例患者出现肠系膜缺血而提前终止，保守组和FI由组的主要结果28d死亡率比较差异无统计学意义。而该研究中存在随机干预实施的依从性问题，研究者将保守组SpO2设置在88t923但实际数据显示SpO2的V(Q1,Q3)为93.4%(92.993.9%)46。一项

14、观察性研究发现ARDS患者入院7d内的Pa02与死亡率之间存在U型关系，但该研究并未划分疾病的严重程度47。近期一项符合新型冠状病毒感染和中重度ARDS诊断的前瞻性随机对照试验表明，与保守氧疗患者(SpO288t92%)相比，自由氧疗患者(SPO2N96%)的气体交换指标显著恶化48o结合当前研究可以认为将ARDS患者Pa02维持在5580mmHg是可取的，未来研究应着力于滴定轨疗，寻求最佳范用。(三)COPD患者COPD患者具有高碳酸性呼吸衰竭的风险，高氧会进一步降低呼吸动力，导致高碳酸血症加重。控制性氧疗作为CoPD患者的治疗策略已在临床实践中广泛应用。对于COPD急性加重患者，我国最新专

15、家共识提出对于无严重并发症患者，控制性氧疗方案仍然适用，且应以满足基本氧令(Pa0260InmHg或Sp0290t)和不引起二氧化碳潴留为目标49O(四)心肌梗死(st-e1.evatedmyocardia1.infarction,STEMI)患者在无缺氧的STEM1.患者中，额外的氧疗无益甚至有害。欧洲和美国指南建议,当Sp0290%,无须给领50-51AVOID研究表明对无缺氧的STEMI患者补充氧气可能增加早期心肌损伤等风险，虽然该研究对氧疗的惯性思维提出了质疑，但由于研究设计存在缺陷（医疗人员实施治疗分配非盲设计且随访数据缺失），结论仍有待商榷52。SOCCER研究纳入了接受经皮冠状动

16、脉介入术的STEMI患者，结果显示与室内空气（平均SpO297.0%）相比，高流量氧（101.min,平均SpO299.2%）对经皮冠状动脉介入术前的缺血面积大小、心肌挽救或导致的梗死面积没有影响532017年，大型随机对照试验DETO2X-AMI评估了以61./min常规吸氧（SpO2中位数99%）与不补氧（SP02中位数97%）对无缺氧疑似STEM1.患者的影响，提出常规吸氧不能降低1年后的死亡率54O一项新西兰随机对照试验纳入了疑似急性冠脉综合征的患者，提出相比低氧方案（SpO2中位数96%）,高氧（面罩681./min,Sp02中位数98%）并没有减少30d的死亡率55因此,考虑到氧气

17、的负面影响，如自由基引起的再灌注损伤和冠状动脉灌注减少，对于无缺氧的STEMI患者不建议给氧，SpO2建议维持在92%-96%o（五）接受心肺复苏受ardiopu1.monaryresuscitation,CPR）患者CPR后动脉血气Pa02300mmHg可能会增加住院死亡率，当Pa02400mmHg时死亡比例显著上升,且PaO2每增加100三Hg死亡风险增加24%,建议心脏骤停后进行控制性吸氧56OCPR后循环最初6hPaO23OOmmHg与神经功能预后不良有相关性。AWard等57发表了关于心脏骤停后再灌注期间不同水平高氧血症与30d生存率之间关联的观察性研究，将高氧血症分为轻度（1001

18、50mmHg）、中度（150225mmHg）、重度（22530Omn1.Hg）和极端（30OmmHg）,发现高氧血症与更差的临床结局相关，尤其在重度和极端高氧血症中明显58但部分研究未能发现高氧暴露的危害。一项针对15年来CRP后患者的回顾性研究中提出，当PaO2范围在77220mmHg时，神经系统结局似乎最为理想59o2022年发表的BOX随机临床试验研究了机械通气期间不同氧疗目标（限制组Pao2:910kPa,自由组Pao2:1314kPa）对CPR后患者死亡率和预后的影响,2组在90d全因死亡率和脑功能分级主要结果上差异均无统计学意义60。同年发表的EXAer研究认为目标SpO2滴定至9

19、0%9相未显著提高出院生存率，且研究结果不支持在CPR后的院外环境中使用90%9岷的氧饱和度目标，这可能会导致氧气输送减少，对因心输出量降低而导致脑血流量减少的患者可导致额外的脑缺氧性损伤61o对于CPR后的患者，仍可以继续遵循第苏后护理指南建议，将SpO2维持在94%96$,Pa02维持在80100mnIHg62o具体的目标还应根据患者的年龄、基础疾病、病情严重程度和治疗目的等方面进行综合考虑。（六）急性脑损伤患者由于脑损伤程度和原因的多样性，最佳PaO2目标和高氧血症对脑功能与神经功能的影响仍不明确。既往回顾性研究发现，创伤性脑损伤患者高氧血症（入院后24h内血气分析显示最低Pa02300

20、mmHg）与6个月的死亡率和神经预后不良无关63。近期针对轻度创伤性脑损伤患者的研究提出低SpO2和高SpO2对患者的预后均存在潜在不利影响，最佳Sp02可能维持在95%98%64。S02S研窕曾将急性脑卒中患者分为3组，即连续72h吸氧组、夜间吸氧组和临床指示吸氧组，结果表明，在非缺氧患者中，选择性使用低剂量补充氧气并没有减少3个月的死亡和残疾（3组SpO2平均值分别为99.1%,98.8%、98.3%）65。早期针对急性缺血性卒中、蛛网膜下腔出血和脑出血患者的回顾研究发现，动脉高氧（Pa02300mmHg）与住院死亡率有相关性66。近期一项针对缺血性脑卒中取栓术后的回顾性研窕发现，入住IC

21、U后首次血气分析Pa02120mmHg可导致更差的神经功能结局67,数据强调了对危重症脑卒中患者进行控制性给氧的必要性。（七）感染性休克和脓毒症患者高氧血症与感染性休克或脓毒症结局之间的关系仍不清楚，需要进一步相关深入研究。HYPERS2S研究发现在感染性休克患者中，高氧组在第28天死亡率较高（但与常氧组维持SpO2在88%95%比较差异无统计学意义），其不良事件如IeU获得性虚弱和肺不张等发生率较高68近期一项针对早期发表的A1.BIOS试验的事后分析中发现脓毒症高氧组（入组后48h内平均Pa02100mmHg）的机械通气和住院时间延长，死亡率差异无统计学意义（文章中未描述氧分压区间范围，无

22、法得知是否存在重度高氧血症，而仅描述了2组氧饱和度的差异，低氧分压组SpO2中位数比高氧分压组SpO2中位数为96%比98%)69。ICU-ROX试验针对脓毒症的事后分析显示，与常规氧令相比，保守组在无呼吸机天数或第90天死亡率方面差异无统计学意义70O结合当前的研究，可以认为对于脓毒症患者而言，进行保守氧疗避免过高的氧分压似乎是可行的。（八）国手术期高氧目前研究表明，随着精准麻醉的发展，FiO2应逐渐趋于生理需求。早期一项针对阑尾炎手术的研究提出国手术期给予80S氧气相比于30%氧气可减少手术部位感染和住院时间71o但近期几项针对腹部手术患者的随机对照试验并未发现80%氧气导致术后手术部位感

23、染风险的差异72-73。deJonge等74纳入21项随机对照试验进行荟萃分析，未发现国手术期使用高Fi02可降低手术部位感染的证据。或许未来研究应通过增加中间治疗组，根据患者H身特点和手术类型寻找最佳的Fio2。四、小结与展望综上所述，氧疗是医学上重要的治疗手段，过度氧疗和高氧血症一定程度上导致各器官的不良反应，且具有剂量和时间依赖性。目前对过度氧疗和高氧血症的研究存在的差异源于对高氧血症的定义不统一，这是未来研究亟待解决的问题。目前研究结果显示临床可以维持生理状态下的Pa02,即80100nImHg的氧疗目标是合适的。当需要高浓度氧疗时，需要关注Fi02对呼吸系统的影响，当机体处于重度或者极端高氧血症(Pa02220mmHg)时，对机体的各脏器产生不利影响，临床上需要避免。真实世界大数据分析可能能够提供更多的信息以指导临床乳疗的实践。