1、隐源性肝硬化住院病例的临床特征分析摘要目的比较隐源性肝硬化和乙型肝炎肝硬化患者的临床特征，以期为隐源性肝硬化诊断提供依据。方法采用回顾性研究方法，收集北京大学第一医院2010-2020年期间隐源性肝硬化住院患者(207例)的临床资料，分析临床基线资料。将同期住院的乙型肝炎肝硬化患者作为对照组，按照年龄范围(5岁)、入院年份相同进行1：1匹配，分析组间的临床基本资料。组间比较采用方检验、力检验或Mann-Whitney检验。结果共收集隐源性肝硬化患者232例,排除数据缺失病例后共207例,其中男性95例(45.9%),女性112例(54.1%),中位年龄66(5776)岁。按匹配标准共匹配182
2、对进行对照研究。与乙型肝炎肝硬化患者组相比，隐源性肝硬化患者组的血甘油三酯(0.89mmol/L比0.80mmolL,尸0.002)和总胆固醇(3.73mmol/L比3.55mmol/L,尸0.048)较高，丙氨酸转氨酶(2LoU/L比24.5U/L,60.003)和天冬氨酸转氨酶(29.5U/L比33.OU/L,户0.008)较低，凝血酶原时间较短(12.4s比13.0s,尸0.003),国际标准化比值较低(Ll8比1.21,0.015),差异均有统计学意义(产值均005)。和乙型肝炎肝硬化患者组相比，隐源性肝硬化患者合并肝细胞癌(15.9%比35.7%,V0001)、肝性脑病(2.7%比7
3、7%,P0.034)和肝肾综合征(1.6%比5.5%,0.048)的比例较低，差异均有统计学意义(产值均0.05)o结论该院隐源性肝硬化可能与代谢综合征相关，不排除其中部分患者由非酒精性脂肪性肝病/非酒精性脂肪性肝炎所致。正文隐源性肝硬化是指通过临床、实验室和病理等系统检查后仍然病因不明的肝硬化,属于排除性诊断,大约占肝硬化病例的5%10%l.虽然目前乙型肝炎病毒感染仍然是肝硬化的主要病因，但其他病因，特别是非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholicfattyliverdisease,NAFLD)导致的肝硬化越来越普遍。近年来国内外一些文献报道，大部分隐源性肝硬化患者的肥胖、2型糖尿病和
4、代谢综合征患病率较高,推测隐源性肝硬化可能是由NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholicSteatohepatitis,NASH)所致的2-12,而NAFLD或NASH一旦进展为肝硬化，其组织学肝细胞脂肪变可以完全消退。为了避免临床医师对隐源性肝硬化的误诊，本研究比较了北京大学第一医院隐源性肝硬化和乙型肝炎肝硬化患者的临床特征，以期为隐源性肝硬化的诊断提供参考。资料与方法1 .研究对象：本研究为回顾性研究，将北京大学第一医院20102020年期间住院治疗的2595例肝硬化病例纳入研究对象范围。其中，隐源性肝硬化为232例，排除数据缺失病例后剩余207例，将其作为研究组，描述隐源性
5、肝硬化住院病例的临床特征。纳入标准:（1）年龄218岁；（2）诊断符合肝硬化标准；（3）病因不明。排除标准：临床、实验室资料不完整。同时将同期住院的乙型肝炎肝硬化患者作为对照组，纳入标准：（1）年龄218岁；（2）诊断符合乙型肝炎肝硬化标准。排除标准：（1）伴其他肝脏疾病，如丙型肝炎、自身免疫性肝炎、酒精性肝病、脂肪性肝病等；（2）临床、实验室资料不完整。按照年龄范围（5岁）、入院相同年份进行匹配，共匹配182对。本研究经由北京大学第一医院伦理委员会审批（批号:2022研206-002）,回顾性研究豁免患者知情同意。2 .诊断标准：肝硬化诊断标准参考肝硬化诊治指南13o代偿期肝硬化的诊断依据（
6、下列4条之一）：（1）组织学符合肝硬化诊断；（2）内镜显示食管胃静脉曲张或消化道异位静脉曲张，除外非肝硬化性门静脉高压；（3）B型超声、肝脏硬度测定或CT等影像学检查提示肝硬化或门静脉高压特征：脾大、门静脉内径21.3cm、肝脏硬度测定测定符合不同病因的肝硬化诊断界值；（4）无组织学、内镜或影像学检查者，以下检查指标异常提示存在肝硬化（需符合4条中2条）：血小板100XioVL,且无其他原因可以解释；血清白蛋白35gL,排除营养不良或肾脏疾病等其他原因；国际标准化比值1.3或凝血酶原时间延长（停用溶栓或抗凝药7d以上）；天冬氨酸转氨酶/血小板比率指数（APRI）：成人APRI2o需注意降酶药物
7、等因素对APRl的影响131o失代偿期肝硬化的诊断依据在肝硬化基础上，出现门静脉高压并发症和/或肝功能减退：（1）具备肝硬化的诊断依据；（2）出现门静脉高压相关并发症：腹水、食管胃静脉曲张破裂出血、脓毒症、肝性脑病、肝肾综合征等13o代谢综合征是指心血管危险因素的聚集体，表现为存在3项及以上代谢性危险因素（如腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症、高血糖）：（1）腹型肥胖：男性腰围90Cm或女性腰围85cm；（2）高血压：动脉血压2130/85mmHg（1mmHg=0.133kPa）或正在应用降血压药物；（3）高甘油三酯血症：空腹血清甘油三酯21.7m11olL或正在服用降
8、血脂药物；（4）低高密度脂蛋白胆固醇血症：空腹血清高密度脂蛋白胆固醇VLomnIol/L（男性）或VL3mmolL（女性）；（5）高血糖：空腹血糖256mmolL,或餐后2h血糖27.8mmolL,或有2型糖尿病史14o3 .患者病例资料收集：包括年龄、性别、身高、体质量和身体质量指数（bodymassindex,BMD；代谢综合征的相关因素，包括高血压、脂代谢异常和2型糖尿病；实验室检查指标，包括血常规、肝肾功能、凝血功能、血糖和血脂等；同时收集肝硬化相关并发症患病率的数据，包括肝细胞癌、肝性脑病、腹水、食管胃底静脉曲张、上消化道出血、细菌感染、肝肾综合征、肝肺综合征、脾功能亢进、门静脉血栓
9、形成。所有肝硬化患者均依据凝血酶原时间、白蛋白、胆红素、腹水及肝性脑病进行Child-Pugh分级。通过匹配数据来比较隐源性肝硬化和乙型肝炎肝硬化，以减少混杂效应。4 .统计学方法：使用SPSS27软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料以均数土标准差(X-2s)表述，非正态分布的计量资料以中位数(四分位间距)(a,&)表述，计数资料以百分比(%)表示。组间使用方检验、炉检验或Mann-Whitney检验进行比较，户0.05为差异有统计学意义。结果1 .隐源性肝硬化患者临床资料：隐源性肝硬化207例，其中男性95例(45.9%),女性112例(54.1%),中位年龄66(57,76)岁,身高
10、163(157,170)cm,体质量(65.07+11.94)kg,BMI24.03(21.18,27.34)kgm2o相关实验室检查结果：血小板91(61,149)109L,丙氨酸转氨酶21(14,33)U/L,天冬氨酸转氨酶30(22,43)U/L,白蛋白34.20(30,38)gL,碱性磷酸酶86(66,126)UL,Y-谷氨酰转移酶49(25,93)U/L,总胆红素19.50(12.5,28.7)molL,血肌76.00(62,95)molL,估算肾小球滤过率8103(62.00,97.28)mlmin1(1.73m2)1,血尿素氮5.50(4.0,7.73)mmolL,空腹葡萄糖5.
11、44.81,6.72)mmolL,甘油三酯。89(0.68,1.31)mmolL,总胆固醇3.72(2.92,4.49)mmolL,高密度脂蛋白胆固醇0.97(0.73,1.31)mmolL,低密度脂蛋白胆固醇1.99(1.58,2.65)mmolL。凝血酶原时间12.40(11.50,13.75)s,国际标准化比值L18(1.06,1.31)o207例隐源性肝硬化患者在代谢综合征相关因素方面，高血压78例(37.7%),脂代谢异常17例(8.2%),2型糖尿病58例(28.0%),代谢综合征47例（22.7%）o肝硬化并发症方面，肝性脑病8例（3.9%）,少量腹水45例（21.7%）,大量
12、腹水56例（27.1%）,食管胃底静脉曲张112例（54.1%）,上消化道出血42例（20.3%）,感染24例（11.6%）,肝肾综合征4例（1.9%）,肝肺综合征2例（L0%）,肝癌34例（16.4%）,脾功能亢进84例（40.6%）,门静脉血栓形成15例（7.2%）o2 .隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化患者临床资料对比：本研究选择同期住院的乙型肝炎肝硬化患者作为对照组，按照年龄范围（士5岁）、入院年份相同进行1：1匹配，共匹配182对。（1）隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化一般情况和代谢综合征相关因素的比较：与乙型肝炎肝硬化患者相比，隐源性肝硬化患者的BMI、高血压、脂代谢紊乱、2型糖尿病和代谢
13、综合征的患病率有偏高的趋势，但两者之间的差异无统计学意义（。0.05）,见表1。（2）隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化实验室检查结果比较：与乙型肝炎肝硬化患者相比，隐源性肝硬化患者血甘油三酯和总胆固醇显著高于乙型肝炎肝硬化组（值均（0.05）,丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、凝血酶原时间和国际标准化比值显著低于乙型肝炎肝硬化组（9值均（0.05）,见表2（3）隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化并发症患病率比较，与乙型肝炎肝硬化相比，隐源性肝硬化合并肝癌、肝性脑病及肝肾综合征的比例均显著低于乙型肝炎肝硬化（值均05）O其他如腹水、食管胃底静脉曲张、上消化道出血、细菌感染、肝肺综合征、脾功能亢进和门静脉血栓形
14、成等，两组之间差异无统计学意义（值均0.05),见表3。(4)隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化Child-Pugh评分比较，差异无统计学意义(QO.05),见表4。表1隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化患者的一般情况和代谢综合征相关因素的比较变量隙源性肝硬化S=182)乙型肝炎肝硬化(a=182)统计值P值年龄(岁)a64.0(57.0,74.0)64.5(57.0,72.0)Z=-O.1150.909性别(男性)例()80(44)98(53.8)2=3.5620.059身高(Cm尸162.5(157.0,170.0)165.0(160.0,172.0)Z=2.0620.039体质量(kg/65.461
15、1.9065.5410.25t=-O.O720.942BMI(kgm2)a24.22(21.42,27.36)23.65(21.99,26.45)Z=-0.8990.369高血压例(%)62(34.1)52(28.6)X=1.2770.258脂代谢异常例()16(8.8)8(4.4)X,8550.0912型糖尿病例(%)50(27.5)38(20.9)X2=2.1580.142代谢综合征例(%)40(22.0)27(14.8)2=3.O910.079注:BMl为身体质量指数J数据以M(Ql,QJ表示;b数据以(*s)表示表2隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化患者的实验室检查结果比较M(Q,Q3)检测
16、指标隐源性肝硬化S=I82)乙型肝炎肝硬化(n=182)Z值P值PLT(109L)87.50(57.50,145,75)82.50(55.75,133,75)-0.9060.365ALT(UL)21.00(13.00,30.50)24.50(16.00,38.25)-2.9210.003AST(UL)29.50(22.00,41.25)33.00(24.00,59.75)-2.6470.008Alb(gL)34.40(30.45,38.13)33.85(29.10,38.98)-0.8090.418ALP(UL)83.50(66.00,124.25)85.00(66.00,121.50)-0.
17、1510.880GGT(UL)47.00(25.00,91.25)41.00(24.00,82.25)-1.2870.198TBil(molL)19.35(12.78,27.90)20.75(14.38,33.65)-1.6090.108Scr(molL)75.25(61.98,93.85)76.71(62.00,98.15)-0.8290.407eGFRmbmin,1.73m2),81.98(62.20,97.53)79.52(58.07,96.87)-0.4830.629BUN(mmolL)5.52(3.97,7.91)5.94(4.48,7.69)-1.4460.148Na(mmolL)
18、139.95(137.70,141.60)140.43(137.64,142.29)-1.2970.195PT(三)12.40(11.50,13.76)13.00(11.90,14.86)-2.9490.003INR1.18(1.07,1.31)1.21(1.10,1.38)-2.4250.015GLU(mmolL)5.50(4.83,6.74)5.36(4.76,6.22)-0.8390.402TG(mmolL)0.89(0.68,1.28)0.80(0.58,1.09)-3.0350.002TCHO(mmolL)3.73(2.95,4.45)3.55(2.74,4.22)-1.9800.0
19、48HDL-C(mmolL)0.97(0.74,1.31)0.93(0.67,1.26)-1.5020.133LDL-C(mmolL)1.98(1.61,2.65)2.07(1.51,2.52)-0.5780.563注:PLT为血小板计数,ALT为丙氨酸转氨酶;AST为天冬氨酸转氨酶;Alb为白蛋白；ALP为碱性磷酸酶;GGT为出谷氨酸转移酶:TBil为总胆红素,Scr为血肌ffheGFR为估算肾小球滤过率;BUN为尿素氮;Na为钠;PT为凝血酶原时间JNR为国际标准化比值,GLU为血糖，TG为甘油三酯;TCHO为总胆固醇;HDL-C为高密度脂蛋白胆固醇;LDL-C为低密度脂蛋白胆固醇表3隐源
20、性肝硬化与乙型肝炎肝硬化并发症患病率比较例()并发症隐源性肝硬化(n=182)乙型肝炎肝硬化(n=182)统计值P值肝性脑病5(2.7)14(7.7)2=4.4980.034腹水无96(52.7)95(52.2)Z=-0.0720.943少量35(19.2)36(19.8)大量51(28.0)51(28.0)食管胃底静脉曲张99(54.4)83(45.6)*2.8130.093上消化道出血37(20.3)26(14.3)2=2.3230.128感染20(11.0)23(12.6)X2=O.2370.626肝肾综合征3(1.6)10(5.5)2=3.9090.048肝肺综合征2(1.1)0(0)
21、0.499肝细胞癌29(15.9)65(35.7)X2=18.5870,001脾功能亢进77(42.3)95(52.2)X=3.5710.059门静脉血栓形成13(7.1)8(4.4)X2=I.2630.261表4隐源性肝硬化与乙型肝炎肝硬化Child-Pugh分级情况比较例()ChiId-PUgh分级级别隐源性肝硬化(11=182)乙型肝炎肝硬化(n=182)统计值P值A98(53.8)88(48.4)B76(41.8)68(37.4)Z=-1.8070.071C8(4.4)26(14.3)讨论隐源性肝硬化是指临床、影像学、组织学符合肝硬化诊断但病因未明的一组疾病，是一种排除性诊断。本研究回
22、顾性分析了北京大学第一医院2010-2020年诊断为隐源性肝硬化的182例患者的临床资料，并将其与同期住院的乙型肝炎肝硬化患者进行对比。结果提示,隐源性肝硬化患者血清甘油三酯和总胆固醇水平较同期乙型肝炎肝硬化患者高，推测部分隐源性肝硬化有可能是由NAFLD/NASH所致。美国的一项病例对照研究，将年龄和性别都进行了匹配，仍发现隐源性肝硬化患者中肥胖、2型糖尿病的比例更高，转氨酶较低2。这支持NASH可能是部分隐源性肝硬化病因的假设。马来西亚的一项回顾性队列研究结果显示除了隐源性肝硬化患者代谢综合征的患病率更高，研究者还发现缺血性心脏病和慢性肾脏病也更多见。合并非肝脏相关的并发症如神经疾病，心血
23、管疾病的隐源性肝硬化患者住院时间明显延长，提示我们需要关注隐源性肝硬化的肝外疾病，包括心血管疾病，肿瘤等15oNAFLD的特征是在没有过量饮酒和肝脂肪变性的其他继发性原因的情况下，脂肪在超过5%的肝细胞中积累，是一种排除性诊断。2020年国际专家小组提出了一套新的更为积极的代谢相关脂肪性肝病（metabolicdysfunction-associatedfattyliverdisease,MAFLD）肯定性诊断标准，不再考虑饮酒或合并其他肝脏疾病。MAFLD的诊断标准是基于肝脏脂肪积聚（肝细胞脂肪变性）的组织学（肝活组织检查）、影像学及血液生物标志物证据，同时合并以下3项条件之一：超重或肥胖、
24、2型糖尿病、代谢功能障碍。规定存在至少2项代谢异常风险因素者为代谢功能障碍16o该诊断更好地强调了代谢功能障碍的致病作用，并使用了一套明确的、包容性的诊断标准17o回顾性分析流行病学调查数据显示，95%以上的NAFLD患者满足MAFLD诊断标准，NAFLD的相关数据可以类推用于MFLD18oNAFLD或MAFLD起病隐匿，无特异性指标，在一些已经发展为脂肪性肝硬化患者中，随着疾病的进展其肝脂肪变可以完全消退，易误诊为隐源性肝硬化。本研究结果提示，相比乙型肝炎肝硬化，隐源性肝硬化合并肝细胞癌的比例较低。美国一项回顾性队列研究比较了隐源性和病毒性肝细胞癌的临床特征和生存率，结果显示与乙型肝炎病毒或
25、丙型肝炎病毒相关肝细胞癌患者相比,隐源性肝细胞癌患者年龄较大,BMI更高，并且更有可能患有代谢综合征。隐源性肝细胞癌患者往往在疾病的后期被诊断出来，肿瘤较大，总生存期较差19o虽然目前乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染仍然是肝细胞癌的主要危险因素，但肝细胞癌的非病毒性病因，特别是NAFLD发病率越来越高。尽管隐源性肝硬化合并肝细胞癌的比例相对较低，但预后更差。因此，需要进一步识别隐源性肝细胞癌高风险人群，在疾病的早期阶段诊断隐源性肝细胞癌，以提高患者的生存率。过去的研究认为隐源性肝硬化和NAFLD密切相关，但2018年美国一项新研究提示20,两者并不等同12o研究利用美国器官共享网络数据库(htt
26、ps：/unos.org/),将隐源性肝硬化与NASH、酒精性肝炎和自身免疫性肝炎引起的肝硬化的临床特征进行了比较。结果提示隐源性肝硬化和NASH肝硬化临床特征不同，NASH的代谢异常更突出，2型糖尿病、肥胖和肝细胞癌比例更高。因此，隐源性肝硬化不应被视为与NASH肝硬化相同，需要进一步检查以确定肝硬化的病因。本研究存在一些局限性。首先，研究设计是回顾性单中心研究,且无法得出隐源性肝硬化中NAFLD/MAFLD的比例，因为随着时间的推移，肝脂肪变性往往被肝纤维化和肝硬化所取代21-22ONAFLD三FLD的诊断存在困难，与NAFLD相关的代谢紊乱(如肥胖)在终末期肝病中往往也并不明显，代谢综合征诊断的比例也会有所下降。对于已进展为肝硬化的患者，临床医师较少会追问既往有无脂肪肝的病史，期待后续能够在早期诊断和识别出肝脂肪变性。肝硬化的病因不同，临床结局可能存在差异，预防及治疗措施也有所不同。因此，临床拟诊断隐源性肝硬化时应仔细鉴别，进一步询问有无代谢综合征相关病史，查找既往有无代谢障碍或诊断为脂肪肝的证据，以减少将NAFLD/MAFLD相关肝硬化误诊为隐源性肝硬化的情况，尽可能针对病因干预及预防，以改善患者的预后。
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