1、坎地氢唾降压及靶器官保护应用中国专家共识(2024年版)高血压是最常见的慢性疾病,也是心脑血管疾病最主要的危险因素。中国高血压调查(ChineSehypertensionSUrVey,CHS)1发现,20122015年中国年龄218岁居民高血压粗患病率为27.9%,估计中国成人高血压患病人数为2.45亿。正常高值血压粗检出率为39.1%,估计全国正常高值血压者有4.35亿。中国高血压防治指南(2018年修订版)指出降压治疗的主要目标是血压达标，以期降低心脑血管疾病的发病和死亡危险2。多数高血压患者需两种或两种以上降压药联合治疗,才能使血压达目标值。降压治疗的获益主要依赖于血压的长期达标。单片复
2、方制剂(Single-PiIlcombination,SPC)可显著提高药物的依从性、持久性。近年，血管紧张素受体阻滞药(angiotensinreceptorblockers,ARB)与睡嗪类利尿剂氢氯口塞嗪(hydrochlorothiazide,HCTZ)组成的SPC广泛用于治疗高血压,积累了大量研究证据和应用经验3。坎地氢睡是由坎地沙坦与氢氯曝嗪组成的SPC,降压效果强,可有效预防靶器官损害,有良好的耐受性及依从性。为进一步规范和推动坎地氢睡在降压及靶器官保护中的合理应用，共识编写委员会组织撰写了本共识。1、作用机制坎地沙坦可选择性地阻断血管紧张素II与多种器官组织(如血管平滑肌和肾上
3、腺)中的血管紧张素IIl型受体(angiotensinIItype1receptor,ATlR)结合;并激活血管紧张素II2型受体(angiotensinIItype2receptor,AT2R),从而降低外周血管阻力，抑制交感神经系统和增强水钠排泄;坎地沙坦还具有部分直接激活缓激肽释放酶的作用,促使缓激肽释放。长期使用坎地沙坦治疗具有逆转左心室肥厚(leftventricularhypertrophy,LVH)改善胰岛素抵抗和减少蛋白尿等作用。坎地沙坦的结构中有一个咪陛环，以及一个含有酯基的脂肪链，这种结构使得坎地沙坦具有良好的生物利用度和稳定性。坎地沙坦的独特化学结构使它与ATIR结合的位
4、点数最多4,达4个位点,而氯沙坦是2个,缴沙坦是3个。在6种ARB中，坎地沙坦与ATlR结合亲和力最高5,与ATlR结合更紧密,而解离速度更缓慢,使其作用时间更长，因此能持久阻断血管紧张素II与ATIR结合,从而强效、持久、平稳降压,改善血管内皮和心肾功能,并改善糖代谢。氢氯曝嗪是一种曝嗪类利尿剂,氢氯曝嗪早期通过阻滞肾远曲小管上皮细胞的Na+-C”同向转运,增加尿钠排泄、减少血容量、减少心输出量而起到降压作用。给药68周后血容量、心输出量恢复至服药前水平,而血管阻力持续下降。血管阻力持续下降的可能机制包括：通过抑制Rho激酶的活性使血管平滑肌细胞钙减少,进而血管阻力持续下降;通过增加血管平滑
5、肌细胞内pH值使钾钙离子通道激活，血管阻力下降6;促进前列腺素、内皮细胞驱动松弛因子释放,使血管阻力持续下降。坎地沙坦与氢氯曝嗪联用，增加坎地沙坦的降压效应，并减少氢氯曝嗪对肾素-血管紧张素系统(reninangiotensinsystem,RAS)的不良影响,还可减少氢氯曝嗪对糖脂代谢、血钾的不利影响。2、药代动力学坎地沙坦和氢氯曝嗪合并使用时,对其中任何一种成分的药代动力学特征没有明显影响。坎地沙坦酯经胃肠道吸收后迅速完全地酯解为有生物活性的坎地沙坦,坎地沙坦的血浆半衰期为Oh7O坎地沙坦主要经尿和粪便(经胆汁)以原型排泄,其次经肝脏代谢由0-脱己基作用形成非活性的代谢产物。坎地沙坦血浆蛋
6、白结合率很高(99%),几乎不通过血脑屏障,但可通过胎盘屏障分布到胎儿体内。坎地沙坦可通过哺乳大白鼠的乳汁排泌。氢氯嚷嗪长期服用时的血浆半衰期为815h8氢氯嚷嗪迅速经肾清除，口服给药24h后,61%以原型消除。氢氯睡嗪能通过胎盘屏障但不能通过血脑屏障,可经乳汁排泌。中国健康人体内试验结果提示9,坎地氢睡在体内药物浓度达到稳态后，药时曲线下面积和最大血药浓度的波动均较小。自身交叉对照试验结果显示10,国人健康受试者单次空腹或餐后服用坎地氢睡,与原研药相比,具有生物等效性,安全性相当。3、临床研究一项探究坎地沙坦与氢氯曝嗪不同剂量组合临床疗效的研究发现11,坎地氢曝(16/12.5mg)治疗轻中
7、度高血压患者的降压疗效优于坎地沙坦单药或氢氯睡嗪单药。与安慰剂对比,坎地沙坦(16mg)组血压下降7.6/4.8mmHg(ImmHg-O.133kPa),氢氯噫嗪(12.5Ing)组血压下降4.5/2.1mmHg,坎地氢睡(16/12.5mg)组血压下降13.3/7.4mmHg03.1降压疗效坎地氢睡(16/12.5mg)降压疗效与双倍剂量的氨氯地平(IOmg)相当12,不良反应发生率更低。在一项随机、双盲、多中心的平行对照研究中，轻中度高血压患者101例服用坎地氢睡(16125mg)12周后，血压平均下降15.4/11.9mmHg,102例服用氨氯地平(Iomg)治疗12周后，血压平均下降1
8、5.7/12.OmmHg5两组降压幅度相当，差异无统计学意义,坎地氢睡组因不良反应中断治疗率为1%,而氨氯地平组因不良反应中断治疗率为12.7%o坎地沙坦氢氯曝嗪与氯沙坦氢氯曝嗪对比(candesartan/hctzversuslosartan/HCTZ,CARLOS)研究13显示，未经治疗或血压未得到有效控制的中重度原发性高血压患者治疗6周后，末次服药后24h,坎地氢睡(16/12.5mg)组血压下降32.2/21.ImmHg,氯沙坦氢氯曝嗪(50/12.5mg)组血压下降23814.9mmHg,见表Io末次服药后48h,坎地氢睡组血压下降25.6/16.4m11Hg,氯沙坦/氢氯嘎嗪组血压
9、下降9.2/4.2mmHgo坎地氢睡及氯沙坦氢氯曝嗪坐位舒张压W90mmHg或较基线血压降幅超过IOmmHg患者的比例,在24h后分别为98%和79%,48h后分别为84%和18%o坎地氢曝的长效降压效果显示,漏服一次也能保持血压平稳14。三I女地软吨用压疗效的充时颊药物研究51_曲*(11MnlK例收研片中c!1ICARU春中nrwtiJk忠舞坎母气IIZjnMlMItMMW50/12.Stng8132.2/21.IaW14.9ITH.赛中4A曲乐显符故培，16/12/HieMMMT10m9S15.7/110CIIiiJTsn轻中膻山限停2f炊地北16/1Zj11mX4IIO27.1xU.4
10、IXI9.5似病及MIt白做白跟然才(PHTHr*3中度高前年患护高危瞋坟地治32*5M33903Z.3lxflKIl2很危(,CHH.1CUSm1,rl中度岛WJ三K,高危坎16/12.5m安然制13130.4/14.7注:C八RU0为Jf利斌冷妍*XMtt(7HW欢J山沙InMrM以利绢介。粒氢地时比(OndrwumIMMQMfVnkMiPiMMhypnmMrPoi.mwhCHILIT2D为我地*Q在门芹2型用病和4t*门笛门城型为中的、州MHlUCUSmn为以*在龙曲小衣两思片中的“用fMxHkMtEfnbmAtMMIolCImdcanlmaralhydrtk11M加MmirIrIprw
11、lyUnrUnlroIkdhyprtE*vnwithhhorveryhigh11rd三MrjMubrnnk)动态血压监测研究发现15,坎地氢睡对轻中度原发性高血压患者有更好的降压作用，较坎地沙坦单药组降压幅度更大,持续时间更长,控制血压更平稳;动态血压平均下降幅度日间全天夜间，收缩压舒张压。坎地氢睡组服药前后全天、日间、夜间平均血压（收缩压/舒张压)分别下降(15.868.24)/(8.756.23)、(17.049.60)/(10.00+6.87)、(14.619.92)/(7.64+7.57)mmHg;坎地沙坦组分别下降(5.15+7.67)/(4.444.59)、(6.707.12)/(
12、5.264.49)、(4.ll10.78)/(3.526.47)mmHgo谷峰比值(收缩压/舒张压)在坎地氢嘎组分别为99.36%(19.16/19.28mmHg)、87.36%(10.14/11.61mmHg),坎地沙坦组分别为54.42%(7.30/13.41mmHg)64.86%(6.43/9.91mmHg)o血压平滑指数(收缩压/舒张压)在坎地氢睡组为4.53/3.91,坎地沙坦组为1.29/1.52,表明坎地氢睡比坎地沙坦单药的降压作用更平稳。3.2靶器官保护坎地氢睡在强效降压的同时,还可缓解心力衰竭症状,改善LVH5降低新发糖尿病事件发生率18-19,减少糖尿病视网膜病变20,减少
13、蛋白尿21,具有良好的肾脏保护作用等。3.2.1LVH高血压是导致LVH发生的主要危险因素,积极管理高血压可有效预防或逆转LVHo荟萃分析显示,ARB逆转LVH的作用相对最强,左心室质量指数(Ieftventricularmassindex,LVMI)下降达13%,而钙通道阻滞剂(CaICiUnlchannelblocker,CCB)血管紧张素转换酶抑制药(angiotensinconvertingenzymeinhibitor,ACEI)、利尿齐J和B受体阻滞剂分别为H%、10%、8%和6%(P=0.004)ARB通过显著抑制凋亡蛋白BaX表达,抑制心肌细胞凋亡、逆转心肌肥厚22o研究显示,
14、坎地沙坦不仅能显著降低血压,且能显著降低高血压患者的LVMI、左心室内径、左心室后壁厚度及室间隔厚度23。高血压伴LVH患者服用坎地氢睡6月后,左心室质量由(236.012.3)g降至(205.011.8)g,优于坎地沙坦单药组24。3.2.2慢性心力衰竭坎地沙坦降低心房利钠肽、脑利尿钠肽水平,扩张血管、减轻水钠潴留等,有利于改善心力衰竭患者的血流动力学效应;通过降低心脏前后负荷，改善血管内皮功能,增加冠状动脉血液灌注，防止左心室重构等，改善左室射血分数(Ieftventricularejectionfraction,LVEF)25。2005年，美国食品药品监督管理局批准了坎地沙坦治疗心力衰竭
15、的适应证26。2023年中国心力衰竭指南推荐,坎地沙坦可减轻心力衰竭症状,提高心力衰竭患者生活质量,延长其存活率27。坎地沙坦治疗心力衰竭死亡率和发病率降低的评估(Candesartaninheartfailureassessmentofmortalityandmorbidity,CHARM)研究是针对高血压伴心力衰竭患者的大型、随机、双盲、多中心研究28,结果显示坎地沙坦降低了有症状心力衰竭患者的猝死和死于心力衰竭恶化的患者数,这一降低对收缩功能不全的患者最明显。CHARM-Overall研究29纳入7599例心力衰竭患者，主要终点为心血管疾病死亡率或因心力衰竭加重的住院率,应用坎地沙坦的起
16、始剂量为48mg,每日1次,如患者耐受,每2周剂量增加1倍,直至目标剂量32mg或患者不耐受;结果显示与安慰剂比较,坎地沙坦明显降低主要终点事件发生率(33%比40%,P0.001);治疗组因心力衰竭加重的住院率为20.4%,对照组为28.2%(P0.001)0在CHARM-preserved研究中30,治疗组1514例患者服用坎地沙坦治疗,对照组1509例患者服用安慰剂，平均随访36.6月后，治疗组心力衰竭住院率明显降低(15%比19%,P=O.017)。在CHARM-alterative研究中25,治疗组1013例患者服用坎地沙坦治疗,对照组1015例患者服用安慰剂,随访33.7月后，治疗
17、组心血管疾病死亡或因心力衰竭住院事件发生率降低(33%比40%,P0.OODo利尿剂是心力衰竭患者标准治疗中必不可少的部分,合理使用利尿剂是心力衰竭药物治疗的基础。对于伴有容量超负荷证据的心力衰竭患者均推荐使用利尿剂减轻容量超负荷,改善心力衰竭症状。因此,尽管没有直接关于坎地氢曝的研究,但在坎地沙坦基础上,加用氢氯睡嗪,可以更有效改善心力衰竭患者的症状及预后，高血压合并心力衰竭患者可优选坎地氢曝治疗。3.2.3慢性肾脏病(chronickidneydisease,CKD)高血压是CKD的常见病因和并发症31o诸多指南推荐,如无禁忌证,CKD患者首选RAS抑制剂;单一降压药通常难以控制血压,需用
18、两种以上药物联合治疗。RAS抑制剂的优化剂量方案是常规剂量的2倍,除增加降压效果外,还可减少蛋白尿、延缓肾功能进展,减少患者死亡率32。全球改善肾脏病预后组织指南33推荐，即使无高血压，在免疫球蛋白A(immunoglobulinA,IgA)肾病、膜性肾病等慢性肾炎中早期应用双倍剂量RAS抑制剂6月以上,可降低蛋白尿。不合并高血压的糖尿病肾病蛋白尿也是双倍剂量RAS抑制剂的重要适应证。坎地沙坦在日本的抗高血压生存评价(CandesartanantihypertensivesurvivalevaluationinJapan,CASE-J)试验34的亚组分析显示，1期、2期及3期的CKD合并高血压
19、患者服用坎地沙坦与氨氯地平比较,其心脑血管事件的发生率相当(7.2%比7.6%,P=O.698);而4期CKD合并高血压患者服用坎地沙坦后，心脑血管事件发生率比服用氨氯地平组降低了55%,肾脏事件发生率降低81%。此外,坎地沙坦治疗组的新发糖尿病明显低于氨氯地平组。因而，在坎地沙坦基础上加用氢氯曝嗪是CKD合并高血压患者长期治疗的理想选择。3.2.4糖尿病坎地沙坦和赖诺普利治疗微量白蛋白尿研究(thecandesartanandlisinopriImiCroalbuminuriastudy,CALM)证实35,高血压合并2型糖尿病患者服用坎地沙坦16mg的降压效果与降微量白蛋白尿的效果与赖诺普
20、利20mg相当。另有研究提示,高血压合并糖尿病患者服用坎地氢嚷治疗24周后,不仅实现有效降压达标,而且对患者的糖脂代谢并无影响36o坎地氢睡在合并2型糖尿病和微量白蛋白尿患者中的应用(CandeSartanciIexetilHCTZintype2diabetesandmiCroalbuminuria,CHILIT2D)研究显示21,4110例血压控制不达标的2型糖尿病患者在服用坎地氢睡(16.0/12.5mg)12周后,血压由(158.5+14.2)/(92.5+9.l)mmHg下降了(27.114.4)/(13.19.5)mmHg;糖尿病合并重度高血压患者服用坎地氢睡后，降压效果更为显著,平
21、均下降44.7/19.9mmHg,微量白蛋白尿水平下降28%o坎地氢睡有很好耐受性,4110例患者中仅16例出现轻微不良反应。3.2.5脑卒中坎地氢曝有预防脑卒中以及平稳降低脑卒中患者血压的作用37-39o在老年人认知与预后研究(thestudyoncognitIonandprognosisintheelderly,SCOPE)中，使用坎地沙坦加氢氯曝嗪为基础的治疗改善高血压患者脑卒中发生率的效果明显优于单用坎地沙坦组40;4964例7089岁的高血压患者平均随访3.7年，坎地沙坦组患者非致死性脑卒中事件发生率下降27.8%,所有脑卒中事件发生率下降23.6%;1518例单纯收缩期高血压患者服
22、用坎地氢曝组脑卒中相对风险度下降42%(P=O.049)41。3.2.6其他坎地沙坦酯治疗急性脑卒中幸存者疗效评估(evaluatiOnofacutecandesartanciIexetiItherapyinstrokesurviVors,ACCESS)研究42是一项多中心、前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究,纳入研究患者342例,治疗组(175例)给予坎地沙坦治疗，对照组(167例)给予安慰剂,坎地沙坦组治疗1年心脑血管事件发生率显著低于安慰剂组(P=0.026)o心脏结局预防评价试验3(heartoutcomespreventionevaluationtrial3,H0PE_3)研究43显
23、示,坎地氢曝联合瑞舒伐他汀治疗可显著降低患者的心血管风险,见表2。另有研究表明，坎地氢睡可改善运动耐量、提高生活质量44;对于高血压合并2型糖尿病患者,服用坎地沙坦1年后,不仅血压得到有效控制,而且大动脉的弹性系数及全身动脉顺应性均得到改善45。a2块地城QMi少q*nnf.后低盘门尔减少脑卒中IInF记萧仃保护的美研究研究人嫁人。代茂物lflMtt要究同点WAi泊!或时照MK曲行IR湎行前WgCtt3176心“加佶H件独生率212%桀5%o,mfinj林中t*llf卜仲21D皿次Jf胸及AHlbUK门做星有4IIOAItMtriMfiHH.ol2%1%dMHSirE超W(70-e岁中度战地修
24、则.21%患也惠制75心件，件g-IUD将0.19隔0,CVtEif分就用长工B效北佐中发生0.M芾Ril卒中发篁本-aG6住：IKIHETMelrtHi4停试03,TllLlT2l)为坎*a台吊得以聃M量白蜃门双息才中的支用IUHIuTnpT*坎复与大荒金炊地沙蛆冷用的朴中IIP心簿Iq冷照片伶4(时比，-Mtilhy1MhkN11nImd11mImiwhwit-ItncniZZInlttrlnMfoIv11m)ccilHUHw4hrmyInwtcvttWiIhvM10tvd献e11liS(XJPE为名年人认知与锻知516MMSE为ff!M静状任i定W&(!DinimEtidstaleExI
25、UnmltMx).4、安全性坎地氢曝的主要成分坎地沙坦与氢氯唾嗪具有协同降压作用，且可互补减轻各自的不良反应,临床应用对血钾、血糖几乎无影响,具有良好的安全性。5、坎地氢睡临床应用建议5.1适用人群(1)1级高血压合并两种及以上心血管疾病危险因素者。(2)2级及以上高血压初始治疗或单药治疗不达标者。(3)高血压合并LVH、蛋白尿、2型糖尿病,或慢性心力衰竭、慢性肾脏病、脑卒中的患者；(4)老年高血压患者,高盐或盐敏感性高血压患者。5.2剂型及用法坎地氢曝共有两种规格46,分别是8/12.5mg,16/12.5mg0中，16/12.5mg的常用剂量为每天1次,每次1片,最大剂量为每天1次,每次2片;8/12.5mg的常用剂量为每天1次,每次1片,最大剂量为每天1次,每次4片47。5.3注意事项痛风、低钾血症、高钙血症、双侧肾动脉重度狭窄、CKD5期或妊娠及女性备孕期高血压患者禁用。单侧肾动脉狭窄、血钾浓度25.5mmolL,衰弱老年患者、CKD4期及以下应慎用。对合并高尿酸血症者,注意观察尿酸水平。必要时联合降尿酸药物治疗。
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