1、卡波西样血管内皮瘤诊疗中国专家共识(2023)摘要卡波西样血管内皮瘤(kaposiformhemangioendothe1ioma,KHE)是一类主要发生于儿童的罕见交界性血管肿瘤，发病率约0.07/1000001,2o42%71%的KHE会出现卡-梅现象(Kasabach-Merrittphenomenon,KMP),表现为严重的血小板减少合并消耗性凝血功能异常和溶血性贫血。KMP发生后，若不恰当治疗，KHE患儿的病死率可高达12%24%,死亡原因包括出血、器官衰竭、侵犯和(或)压迫重要结构、脓毒症3。卡波西样血管内皮瘤(kaposiformhemangioendothelioma,KHE)
2、是一类主要发生于儿童的罕见交界性血管肿瘤，发病率约0.07/100000e-o42%71%的KHE会出现卡-梅现象(Kasabach-MerrittPhenomenon,KMP),表现为严重的血小板减少合并消耗性凝血功能异常和溶血性贫血。KMP发生后，若不恰当治疗，KHE患儿的病死率可高达12%24%,死亡原因包括出血、器官衰竭、侵犯和(或)压迫重要结构、脓毒症。KHE作为一种罕见的儿童肿瘤，病因目前尚不清楚。GNA14c.614AT点突变在部分KHE患儿中被检测到叫也有研究发现同源异形盒蛋白1Cprosperohomeoboxprotein-1,Prox-I)的高表达可能促进KHE的发生发展
3、但何种机制导致KHE生成异常的淋巴管与血管仍需进一步研究。目前认为，血管内皮生长因子C(VaSCUIarendothelialgrowthfactorC,VEGF-C)/血管内皮生长因子受体3(VaSCUIarendothelialgrowthfactorreceptor-3,VEGFR-3)轴和血管生成素-2/酪氨酸激酶受体2(tyrosinekinasereceptor2,Tie-2)信号通路的活化与KHE的发生发展密不可分。尽管手术是KHE最有效的治疗方式，但由于大部分病灶难以完整切除，或切除创伤太大、风险高，全身性药物治疗往往成为KHE患儿的首选治疗方案。近年来，多项临床试验对KHE
4、的治疗提供了新的证据，但由于KHE罕见，临床表现易与其他脉管异常疾病(如婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、卡波西样淋巴管瘤病)相混淆，临床医师对KHE的诊疗仍然认识不足。本共识参照近年来国内外研究现状，结合专家组的临床经验，经专家组多次讨论制定，供从事脉管疾病诊疗护理的医务人员参考。本共识采用“推荐分级的评价、制定和评估(gradingofrecommendations,assessment,development,evaluation；GRADE)”系统对使用的循证医学证据质量进行分级评估，证据推荐的强度用强或弱表示(表1)2o每项建议的强度取决于证据质量、疗效、治疗者的偏好及价值观。项目等级定义
5、证据高质量（八）非常确信估计的效应值接近真实的效应值,进一步研究也不可能改变该估计效应值的可信度级别中等质量(B)对估计的效应值确信程度中等，估计值有可能接近真实值，但仍存在二者不相同的可能性,进一步研究有可能改变该估计效应值的可信度项目等级定义低质量(C)对估计的效应值的确信程度有限，估计值与真实值可能大不相同，进一步研究极有可能改变该估计效应值的可信度极低质量(D)对估计的效应值几乎没有信心，估计值与真实值很可能完全不同，对效应值的任何估计都很不确定推荐强度强推荐明确显示干预措施利大于弊或者弊大于利弱推荐利弊不确定或无论质量高低的证据均显示利弊相当表IGRADE系统循证医学证据质量和推荐强
6、度一、诊断与鉴别诊断(一)诊断KHE的诊断需要结合临床、影像学和组织学特征综合进行分析。对于危重症的疑似KHE患儿(如合并KMP),如果临床及影像学特征符合KHE的表现，鉴于麻醉和手术风险较高，可以推迟活检。但是,由于KHE治疗需要持续较长时间，可选择在合适的时机进行活检明确诊断。L临床表现KHE临床表现多样，主要取决于病灶部位和大小。约60%的KHE出生时就存在，93%的KHE在婴儿期发病，瘤体最常见于四肢，其次是躯干和头面颈部，男性略多于女性叱。大部分KHE表现为红至紫罗兰色坚硬且边界不清的皮下肿块,肿块处皮肤或增厚、表皮较粗糙,且可有毛发异常生长或出汗增加。累及肌肉或骨骼的瘤体，可引起患
7、处疼痛、活动障碍。10%的KHE不累及皮肤，会因部位而症状各异，累及胸腔的KHE可出现呼吸系统症状，位于腹膜后的KHE可出现压迫和（或）梗阻症状，累及胃肠道的病灶可出现消化道压迫和（或）出血症状。42%71%的KHE会并发KMP,KMP发生后，瘤体增长迅速，全身可出现瘀点或紫瘢。推荐意见LKHE主要发生于婴儿期，最常见于四肢，常见表现为红至紫罗兰色的坚硬且边界不清的皮下肿块，42%71%的KHE会并发KMP。（证据级别：A；推荐等级：强）2 .实验室检查对于单纯性KHE（未合并KMP者），血常规结果往往没有异常，处于疾病活动期的患儿可出现D-二聚体升高,纤维蛋白原轻度降低，凝血功能正常。合并K
8、MP时，实验室检查可发现重度血小板减少（通常30X107L）,纤维蛋白原往往低于1Ooomg/L,D-二聚体升高，部分患儿出现不同程度的继发性贫血，少部分患儿可出现凝血酶原时间和活化部分凝血活酶时间轻度延长凶推荐意见2：对于单纯KHE,实验室检查可出现D-二聚体升高,纤维蛋白原轻度降低；合并KMP后，表现为重度血小板减少，纤维蛋白原降低，D-二聚体升高，少数患儿出现轻度凝血功能异常。（证据级别：A；推荐等级：强）3 .影像学特征超声可对浅表的KHE进行评估，表现为边界不清的混合回声影,彩色多普勒超声显示病灶血流信号丰富，频谱多普勒超声提示血流速度快显现。由于超声对于瘤体浸润情况难以评估，因此，
9、超声一般不作为首选检查。CT的结果是非特异性的，表现为均匀或不均匀的低密度病灶，增强后明显强化，皮下病变时可见皮肤增厚，病灶浸及骨骼时可见虫蚀样不规则骨破坏。磁共振成像（magneticresonanceimaging,MRD是KHE首选检查手段，其可以较好地区分KHE与其他脉管异常，确定病变范围以及在随访中观察疗效EiL入匈。病灶在Tl加权像上，表现为等或低信号影，边界不清，呈浸润性，轧对比剂增强后表现为弥漫性强化；而在T2加权序列表现为边界不清的高信号影。累及皮肤的病灶可见皮肤水肿样增厚，约14%的患儿可见扩张的高流量血管通道四刀。推荐意见3：KHE首选MRl检查，对于浅表KHE,可以选择
10、超声进行评估。（证据级别：A；推荐等级：强）4 .组织病理学特征显微镜下可见KHE瘤体由小血管和梭形内皮细胞密集排列形成不规则浸润性小叶状或片状，边缘可见月牙状血管裂隙，似肾小球样结构达叵西里双。免疫组织化学染色显示血管标志物CD31和CD34、淋巴管生成的标志物VEGFR-3弥漫表达，淋巴管标志物平足蛋白Cpodoplanin,PDPN）、PrOXT和淋巴管内皮透明质酸受体抗体1（Iymphaticvesselendothelialhyaluronanreceptor1,LYVEl）部分或灶性表达，婴幼儿血管瘤标志物葡萄糖转运蛋白1（glucosetransporter1,GLUTl）和卡波
11、西肉瘤相关的人类疱疹病毒8型（humanherpesvirus-8,HHV-8）为阴性。推荐意见4：KHE在显微镜下可见紧密聚集的梭形或者偏圆形的内皮细胞呈小叶状或片状，呈浸润性生长。免疫组织化学提示：CD31、CD34、VEGFR-3PDPN、ProX和LYVEl阳性,GLUTl和HHV8为阴性。（证据级别：A；推荐等级：强）（二）鉴别诊断KHE主要与丛状血管瘤、婴幼儿血管瘤、先天性血管瘤、静脉畸形、淋巴管畸形、卡波西样淋巴管瘤病、卡波西肉瘤、婴幼儿肌纤维瘤病和婴儿纤维肉瘤等相鉴别（表2）o疾病鉴别要点丛状血管瘤表现为暗红色的浸润性斑块或结节，有自发消退倾向，很少累及深筋膜以下婴幼儿血管瘤特
12、征性的增殖期和消退期,不伴有严重的凝血功能异常,好发于女性,GLUTl阳性红先天性血管瘤出生时已完全形成，快速消退型可伴有一过性轻-中度血小板减少及低纤维蛋白原血症，数周内自行恢复侬静脉畸形表现为蓝色质软包块，随生长发育逐渐长大，体位移动试验阳性。磁共振成像Tl序列为稍高信号，T2为非均匀高信号，呈桑甚征表现国淋巴管畸形表现为肤色包块，影像检查可见特征性的巨囊、微囊或混合型病灶。超声可见囊性无回声区，无明显血流信号；磁共振成像表现为Tl低信号，T2高信号，大囊型淋巴管畸形T2表现为均匀高信号，合并囊内出血时有分层表现区卡波西表现为胸和（或）腹腔弥漫性病灶合并血小板减少、低纤维蛋白原血症，病变疾
13、病鉴别要点样淋巴管瘤病范围较KHE广泛明卡波西肉瘤非洲以外的儿童中罕见,组织学表现与KHE相似，但HHV8阳性婴幼儿肌纤维瘤病多表现为体表孤立或多发性无痛性结节，可出现消耗性凝血病及出血，镜下呈血管外皮瘤样结构婴儿纤维肉瘤可伴有血小板减少及凝血病，多数患儿出现原肌球蛋白受体激酶基因融合梭形细胞血管瘤由薄壁扩张的海绵状血管瘤样区域及实性梭形细胞区域构成，实性区细胞表达平滑肌肌动蛋白，可见部分细胞质空泡化的上皮样肿瘤细胞上皮样血管内皮瘤肿瘤细胞呈上皮样排列并浸润周围组织，细胞异型性明显表2易与KHE混淆的其他儿童血管疾病鉴别要点注：KHE,卡波西样血管内皮瘤；GLUTl,葡萄糖转运蛋白人类疱疹病毒
14、8型二、治疗KHE应采取个性化治疗方案，治疗选择取决于病灶大小、病灶部位、患儿症状以及并发症发生情况。目前可采取的措施包括：随访观察、手术切除、局部外用药物、全身性用药、介入硬化栓塞治疗、局部压迫等。KHE患儿治疗流程见图1。I初诊患儿I注：KHE,卡波西样血管内皮瘤；KMP,卡-梅现象（一）随访观察对于病灶小、没有导致明显临床症状、无并发症的KHE,可以采取随访观察。临床上，极少数瘤体可自发消退,或转变为丛状血管瘤，但需要警惕疾病进展区羽。对于观察期间未自发消退的瘤体，后期可采取进一步治疗。推荐意见5：对于病灶小、未引起临床症状且无并发症的KHE,可采取随访观察。（证据级别：C；推荐等级：弱
15、二）手术切除手术切除是KHE有效的治疗方式，但由于KHE浸润性生长、累及重要部位、合并严重凝血功能障碍或者病灶呈不连续生长，手术往往难以完整切除瘤体过巧现。不过，对于局灶性、未累及重要组织结构、可完整切除的KHE瘤体，可首选手术切除治疗四因。此外，手术切除可作为二线治疗，或者通过其他治疗缩小病灶、凝血功能紊乱纠正后，再采取手术切除。推荐意见6：手术切除是KHE最有效的治疗方式，但仅适用于局灶性、不累及重要结构的KHE患儿，或者作为其他治疗方案之后的二线治疗。（证据级别：C；推荐等级：强）（三）局部外用药物他克莫司软膏和西罗莫司软膏对于浅表性KHE具有一定的治疗效果。他克莫司软膏可明显缓解K
16、HE病灶，且不良反应轻微理幽。西罗莫司软膏对于87%的KHE患儿有效，可以减轻疼痛，减少病灶厚度-o外用药物治疗KHE可发生局部瘙痒，瘙痒出现后减少药物使用频次可以缓解。部分浅表性KHE瘤体可往深部组织（如肌肉间隙）浸润，对这类患儿使用局部外用药物的疗效有限。治疗期间，若瘤体继续进展（如病灶面积扩大、浸润层面变深或患儿临床症状加重），应及时更换治疗方案（如应用全身性药物治疗）；若KHE病灶消退75%以上，或者在随访6个月期间未见病灶明显变化，在2个月内逐渐减少使用频次，缓慢停药。推荐意见7：浅表性KHE可采取外用西罗莫司或他克莫司治疗,若治疗无效应及时调整治疗方案。（证据级别：C；推荐等级：强
17、四）全身性用药1 .皮质类固醇皮质类固醇价廉易得，曾被广泛作为KHE治疗的一线药物。一项系统回顾和Meta分析对糖皮质激素的有效率和不良反应发生率开展了细致研究，其中Meta分析表明，糖皮质激素对于KHE的有效率为35.8%,不良反应发生率为52.0%；进一步的系统回顾表明，糖皮质激素对于KHE的有效率为54.7%,不良反应发生率为58.0%；不良反应包括库欣综合征面容、感染、高血压、生长发育迟缓、病理性骨折和座疮.。随后的一项多中心前瞻性临床试验发现，糖皮质激素单用的总体有效率为31.0%3。根据共识制定专家的临床经验，泼尼松龙的口服推荐剂量为2mg-kg1，间隔6个月的随访发现病灶大小
18、稳定且患儿临床症状消失后，可以在12个月内逐渐停药。近年来多项临床试验发现，对于KHE合并KMP的患儿，联用西罗莫司可以更好地控制KMPt-,-o推荐意见8：皮质类固醇单用治疗KHE的效果有限，可作为联合用药的一部分，快速缓解危重症KHE症状。（证据级别：C；推荐等级：强）2 .口服西罗莫司西罗莫司是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂，为近年来治疗KHE伴或不伴KMP的热点药物。多项高质量研究证实了西罗莫司对KHE的治疗潜力，有效率高达96.3%崔侬红叫空包。西罗莫司可快速纠正血液学指标，缩小瘤体体积，最常见的不良反应为口腔溃疡，其次是上呼吸道感染、肝功能异常、胃肠道反应。对于轻度不良反应，可以持续
19、用药观察；对于严重不良反应，如严重的口腔黏膜炎、呼吸道感染、肝功能异常等，可根据情况进行减少药物剂量或停药。不伴KMP的KHE患儿，西罗莫司的疗效优于皮质类固醇和长春新碱出。长春新碱治疗无效时，西罗莫司仍具有较好疗效侬。值得注意的是，儿童生长发育的不同阶段和个体差异对于西罗莫司的药物代谢影响会有所不同，因此不同年龄段的患儿西罗莫司剂量有所差异（表1）为尽可能减少西罗莫司血药浓度差异，服用本药应恒定地与或不与食物同服。止匕外，西柚汁可以干扰西罗莫司代谢，不应用于送服药物。由于药物之间的相互作用，不应与肝药酶CYP3A4和（或）P-糖蛋白抑制剂（如酮康陛、伏立康嘎、伊曲康嘎、红霉素、泰利霉素和克拉
20、霉素等）或其诱导剂（如利福平和利福布丁）同服。服药1周后根据血药浓度调整药物剂量，维持西罗莫司药物低谷浓度在515ng11lo对于婴儿，小剂量使用西罗莫司维持血药浓度在46ng/ml安全有效。对于年幼儿童，可考虑使用最小的有效剂量，以提高用药安全性回。病情改善的患儿继续治疗12个月以上。治疗期间，每月复查一次血常规、肝功能、血脂水平、D-二聚体、纤维蛋白原水平、凝血指标及西罗莫司药物低谷浓度。由于西罗莫司是一类强效免疫抑制剂，对于新生儿和幼儿，特别是联合使用皮质类固醇的患儿，推荐使用磺胺甲嗯噗预防肺抱子菌肺炎回。同时，服用西罗莫司期间，应避免接种活疫苗以免引起感染。对于手术活检的患儿，应等待伤
21、口痊愈后再进行西罗莫司治疗，以免影响伤口愈合。西罗莫司治疗期间，患儿临床症状消失6个月以上且病灶消退三75%,或者随访6个月MRI未见病灶明显变化，可考虑在2个月内缓慢停药。年龄（月）初始给药剂量,（mg/m2）目标药物浓度为510ng/ml目标药物浓度为1015ng/ml010.250.4020.300.50230.370.60340.450.70460.550.90690.701.109120.851.30121.001.60表3不同年龄卡波西样血管内皮瘤患儿达到西罗莫司不同目标药物浓度的初始给药剂量估计注：%单次给药的剂量，患儿每天接受2次给药；单位mg/m2中m2指的是患儿体表面积推荐
22、意见9：对于不可切除的KHE,首选西罗莫司单药治疗；如果合并KMP,可采取西罗莫司短期联合皮质类固醇治疗。（证据级别：A；推荐等级：强）3 .长春新碱长春新碱是一种促进内皮细胞凋亡的药物，2013年的一项专家共识M推荐其作为KHE的一线治疗药物。随后，一项多中心前瞻性研究发现长春新碱的总体有效率为56.7%,优于皮质类固醇3。Meta分析发现长春新碱对于KHE的有效率为79.5%,进一步的系统评价发现其对于KHE的有效率为86.2%,疗效优于糖皮质激素另一项文献综述发现，长春新碱的有效率为72%,低于西罗莫司91%的有效率理。另外，由于长春新碱需要中心静脉导管给药、见效慢（2个月左右）以及具有
23、神经毒性的特点，其一线地位已逐渐被西罗莫司取代，可作为二线药物治疗西罗莫司联合或不联合糖皮质激素无效的难治性KHE病例。长春新碱给药方案为：0.0250.050mgkg,一周1次，连用2个月。根据疗效和患儿用药的不良反应，一般使用2024周。推荐意见10：对于西罗莫司联合或不联合皮质类固醇无效的KHE患儿，可考虑长春新碱联合或不联合皮质类固醇治疗。（证据级别：B；推荐等级：强）4 .其他药物治疗普蔡洛尔对于婴幼儿血管瘤具有显著疗效，但目前尚无可靠的临床试验证实普奈洛尔对KHE的疗效，对于危重症KHE患儿，不推荐单用普蔡洛尔血。干扰素曾是KHE的治疗选择之一筌。但由于干扰素有高热和导致不可逆痉挛
24、性截瘫的风险，已逐渐被其他药物所取代。由于KHE病灶内存在大量活化的血小板，且目前认为血小板活化后释放多种细胞因子促进了KMP发生，抗血小板药物对于部分KHE患儿具有一定疗效，但是单用效果不佳。（五）止血支持对于合并KMP的患儿，尽管存在严重的血小板减少，但是不建议常规静脉输注血小板，因为静脉输注血小板可进一步激活瘤体，加重消耗性凝血功能障碍，引起病灶迅速增大四。静脉输注血小板仅用于活动性出血或者准备手术的KMP患儿。当纤维蛋白原水平1gL时，可以静脉输注冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和浓缩纤维蛋白原回。推荐意见IL对存在活动性出血或者准备手术的KMP患儿，可静脉输注血小板。当纤维蛋白原1g/L时，可
25、以静脉输注冷沉淀物、新鲜冰冻血浆和浓缩纤维蛋白原。（证据级别：C；推荐等级：强）（六）其他1 .介入硬化栓塞术对于病变范围大、手术难以切除、手术切除出血风险大、药物治疗效果不佳且血液学指标持续恶化的KMP,硬化栓塞可以减少病灶内血流，快速改善血液学参数，但这种作用通常是短暂的皿。使用西罗莫司治疗KMP辅以动脉栓塞，可以更快地缓解血液学指标胆。因此,硬化栓塞术可以作为联合治疗手段，延长其他治疗方案的窗口期。KHE造影可见病灶供血分支纤细、数量较多，应尽可能插管至每一根供血分支，并越过正常分支囤。常用的硬化栓塞剂包括平阳霉素、博来霉素、聚多卡醇、碘油、聚乙烯醇颗粒和栓塞微球等。对于激素抵抗型病例，
26、也可于硬化栓塞术中采用经导管动脉灌注长春新碱的方法进行灌注化疗画。2 .局部压迫治疗局部加压治疗可以通过压力减少病灶内血流，使局部缺血缺氧，诱导内皮细胞凋亡画。该方法适用于可压迫的四肢、躯干、头部KHEo尽管局部加压治疗是无创的，但如压力选择不当，可导致局部缺血坏死或者疗效不佳。对于治疗压力，推荐年龄（6个月的患儿为2025mmHg（111mHg=O.133kPa）,6个月W年龄W12个月的患儿为2530mmHg,年龄12个月的患儿为3035mmHgo进行加压治疗时，应密切监测患儿呼吸、心率、肤色和与加压部位相关的日常活动。在压迫开始时，通常每23h检查1次瘤体，直到瘤体缩小，血小板增加，凝血
27、指数恢复。一般疗程为46个月。3 .放疗由于放疗具有潜在的致癌风险，目前仅作为KHE最后的治疗手段。推荐意见12：硬化栓塞术可快速改善病情，对于病变范围大、切除风险高、药物疗效不佳的危重KMP,可作为一种有效的联合治疗方式。局部压迫对部分患儿有效，推荐用于治疗低风险KHE患儿；放疗可作为KHE的最后治疗手段。（证据级别：C；推荐等级：弱）三、预后除手术切除外，KHE瘤体往往难以完全消除，多数患儿经过治疗后瘤体消退或者自发消退，但影像学或再次活检仍可见残留肿瘤应固大部分患儿残留病变表现为：伴有丘疹的血管色斑、伴有毛细血管扩张的软组织肿胀以及纤维性皮下组织浸润。尽管KHE的死亡率随着药物治疗及支持
28、治疗的进步而逐渐下降,但KHE引起的并发症，包括KMP、肌肉骨骼并发症、继发性淋巴水肿以及压迫重要结构，仍可严重影响患儿的生活质量幽幽皿。即便治疗后瘤体体积缩小，仍有部分KHE患儿会在两年内出现活动度下降以及慢性疼痛，这可能是由于残留病灶持续性纤维化引起的关节挛缩，导致永久性功能障碍西。累及四肢的较大病灶（直径10cm）具有继发淋巴水肿的倾向，淋巴水肿一旦发生，往往很难逆转，持续的物理治疗可在一定程度上改善患儿生活质量囤圜。除病灶残留以及引起的并发症外，大约17%的KHE在治疗结束后会发生病灶反弹性生长画。因此，对于KHE,即便病灶经治疗后趋于稳定，仍需定期随访。对于反弹的KHE,治疗和初发KHE相同，根据病情采取个性化治疗。
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