1、多黏菌素类药物雾化吸入治疗下呼吸道多重耐药革兰阴性菌感染中国专家共识（2024年版）摘要下呼吸道感染是导致人类死亡的主要疾病之一，尤其是多重耐药鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肺炎克雷伯菌导致的医院获得性肺炎（HAP）和呼吸机相关性肺炎（VAP）,碳青霉烯类抗菌药物耐药比例高，可供选择的抗菌药物有限，抗感染治疗疗效欠佳。多黏菌素类药物对大部分碳青霉烯类耐药革兰阴性菌体外敏感性高，但静脉给药后肺泡上皮衬液浓度低而影响其发挥临床疗效。国内外不断有临床实践和研究采用联合雾化给药方式以提高疗效，但目前关于多黏菌素类药物雾化吸入治疗下呼吸道感染的适应证、禁忌证、给药方案及雾化吸入装置的选择，以及不良反应的处
2、理等问题仍无详细、规范的建议。因此，中国医药教育协会感染疾病专业委员会（IDSC）组织重症医学、呼吸病学、感染病学和临床药学等学科的著名专家共同编写本共识,凝练出临床常见的11个关键问题，在广泛查阅文献证据的基础上以问答的方式给出相应的答案，形成10条推荐意见，旨在为临床医师科学合理地应用雾化吸入多黏菌素类药物提供切实可行的参考。关键词:多黏菌素E甲磺酸钠;硫酸多黏菌素B;硫酸多黏菌素E;下呼吸道感染；多重耐药革兰阴性菌；雾化吸入下呼吸道感染严重威胁人类健康，是导致人类死亡的主要疾病之一。我国医院获得性肺炎（hospitalacquiredpneumonia,HAP）和呼吸机相关性肺炎(ven
3、tilator-associatedpneumonia,VAP)患者最常见的分离菌为鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumannii,AB)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa,PA)、肺炎克雷伯菌(KIebsiellapneumoniae,KP)等；慢性阻塞性肺疾病(chronicobstractivepulmonarydisease,CoPD)或支气管扩张症合并下呼吸道感染最常见分离菌为PAo这些病原体对碳青霉烯类抗菌药物耐药比例高,其中,对亚胺培南和美罗培南的耐药率，AB为73.1%和72.7%,PA为22.0%和17.7%,KP为25.5%和26.4%,
4、但临床可供选择的抗菌药物有限，抗感染治疗疗效欠佳卬。多黏菌素(polymyxins)类药物(以下简称多黏菌素)对大部分碳青霉烯类耐药革兰阴性菌(carbapenem-resistantorganism,CRO)体外敏感性高，但静脉给药后肺泡上皮衬液(epithelialliningfluid,ELF)浓度低而影响其临床疗效。针对这一点，国内外不断有临床实践和研究采用联合雾化给药方式以提高疗效。但目前关于多黏菌素雾化吸入治疗下呼吸道感染的适应证、禁忌证、给药方案、雾化吸入前的准备工作、雾化吸入装置的选择，以及不良反应如何处理等问题仍无详细、规范的建议。因此，由中国医药教育协会感染疾病专业委员会(
5、IDSC)牵头,联合重症医学、呼吸病学、感染病学和临床药学等学科的著名专家共同编写本共识，旨在为临床医师科学合理地应用雾化吸入多黏菌素提供切实可行的参考。本共识对广泛征集到的临床问题组织专家进行讨论凝练，形成11个关键问题，在广泛查阅文献证据的基础上以问答的方式给出相应的答案，并参考美国国立综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)指南，形成10条推荐意见。推荐意见的等级分为：1级推荐：基于高水平证据，专家组一致认为该推荐意见是合适的；2A级推荐：基于较低水平的证据，专家组一致认为该推荐意见是合适的；2B级推荐：基于较低水平的证据，专家组多数
6、认为该推荐意见是合适的;3级推荐:基于任何证据水平，对该推荐意见专家组存在重大分歧。问题L可用于雾化吸入的多黏菌素类药物有哪些？多黏菌素被发现于20世纪40年代末，是由多黏类芽抱杆菌产生的一组非核糖体、碱性环肽类抗菌药物，有A、B、C、D、E等组分。目前应用于临床的有多黏菌素B和多黏菌素E,两者的抗菌谱基本一致，对大部分非发酵菌和需氧革兰阴性菌具有强大的抗菌活性，而对革兰阳性菌和厌氧菌无效。目前国内外已上市的注射用静脉制剂有3种剂型：多黏菌素E甲磺酸钠Ccolistimethatesodium,CMS,活性成分为黏菌素)、硫酸多黏菌素B(polymyxinBsulfate,PMB)和硫酸多黏菌
7、素E(POlymyXinEsulfate,colistinsulfate,CS),其中CMS和PMB临床应用广泛，而CS为我国独有的临床应用制剂，虽然近期国内已有相应雾化吸入治疗的应用报道和初步药代动力学(pharmacokinetics,PK)研究-L但国内外大样本的临床应用和研究仍然有限，尚需进一步完善相关循证医学证据。多黏菌素是治疗CRO感染的主要药物之一，为增加肺部药物浓度,国内外指南和共识建议在静脉给药的基础上联合雾化吸入以提高疗效“回。国外目前已有多黏菌素雾化吸入的专用制剂。根据国内外践中要遵循医疗机构超说明书用药审批与管理规定，权衡利弊，在进行充分医患沟通并取得患者或家属知情同意
8、后应用于潜在的受益人群。目前，各国已上市主要多黏菌素类药物见恚1。商品名中文名生产厂家规格含量换算剂量及换算Colomycin注射用多黏菌素E甲磺酸钠ForestLaboratories；UK100万IU200万IU一900万IUd,分23次;重症患者给予900万IU负荷剂量，但最高日剂量不超过1200万IUTadim多黏菌素E甲磺酸钠雾化溶液剂ZambonSpAViaLillo；Italy100万IU1mg=12.5万IU100万IUd,分23次；最高日剂量不超过600万IUColy-MycinMParenteral注射用多黏菌素E甲磺酸钠ParPharmaceutical；USA150mg
9、CBA一2.55.0mgCBAkg1d1,分24次才nK点滴静注用注射用多黏菌素E甲磺酸钠y7$y株式会社150mgCBA150mgCBA450万IU1.252.5mgCBAkg-1次2次/d奥佳泽注射用多黏菌素E甲磺酸钠江苏奥赛康药业有限公司200万IU一900万IUd,分23次;重症患者给予900万IU负荷剂量，最高日剂量不超过1200万IU天韵注射用多黏菌素E甲磺酸钠正大天晴药业集团股份有限公司150mgCBA2.55mgkg1d1,分24次；最高日剂量不超过5mg/kgPolymyx注射用硫酸Bedford50万IU1mg=l1.52.5万商品名中文名生产厂家规格含量换算剂量及换算in
10、Bforinjection(USP)多黏菌素BLaboratories；USA万IUIUkg1d1,分2次雅乐注射用硫酸多黏菌素B上海上药第一生化药业有限公司50万IU1mg=l万IU50100万IUd,分2次锋威灵注射用硫酸黏菌素上海上药新亚药业有限公司50万IUIO(TI50万IUd,分23次，最高日剂量不超过150万IU表1各国已上市的主要多黏菌素类药物名称、剂量规格与换算注：无相关数据问题2：多黏菌素类药物雾化吸入治疗通常用于哪些疾病？在特殊人群中应该如何选择药物的种类？推荐意见1：(1)HAP和VAP患者，同时符合以下情况时可尝试在全身抗菌治疗的基础上联合雾化吸入多黏菌素治疗:HAP
11、/VAP是由CRO所致,或在特殊患者(如有COPD等基础疾病)由多重耐药肺炎克雷伯菌(multi-drugresistantKlebsiellapneumoniae,MDRPK)、多重耐药铜绿彳发单月包菌(multi-drugresistantPseudomonasaeruginosa,MDRPA)、多重耐药鲍曼不动杆菌(multi-drugresistantAcinetobacterbaumannii,MDRAB)等所致；致病菌对多黏菌素敏感;静脉使用多黏菌素或其他抗菌药物疗效欠佳(推荐等级：2A级)。（2）支气管扩张症或肺CF伴PA慢性感染的患者，痰培养PA反复阳性，菌株对多黏菌素敏感，可
12、给予多黏菌素雾化吸入治疗（推荐等级：1级）。（3）对于孕妇患者，选择多黏菌素进行雾化吸入治疗需要权衡利弊，如确实需要使用，推荐PMB。对于哺乳期患者，目前没有足够的多黏菌素使用安全性数据，常规不推荐使用（推荐等级：2A级）。（4）对于老年患者，雾化吸入多黏菌素的剂量通常从允许剂量范围的低剂量开始（推荐等级：2A级）。（5）对于儿童患者，推荐雾化吸入CMS治疗MDR革兰阴性菌（如PA、AB等）肺部感染（推荐等级：2A级）。（6）对于不存在明确下呼吸道感染症状，仅反复痰培养MDRAB阳性的患者，不推荐常规使用多黏菌素雾化吸入进行去定植处理（推荐等级：2B级）。（7）对脓胸、肺脓肿等不推荐使用多黏菌
13、素雾化吸入治疗（推荐等级：2B级）。证据依据尽管仍缺乏雾化吸入抗菌药物目标性治疗HAP/VAP的高级别证据，但近年来支持在全身抗感染治疗的同时联合局部治疗的证据在逐步增多，但大多为观察性和回顾性研究c-u-。目前最大的多中心回顾性研究显示，MDRAB或MDRPA的HAP患者接受CMS静脉注射联合雾化吸入治疗组（n=69例）的临床有效率（66.7%比47.6%,P=O.008）和微生物清除率（59.4%比41.0%,P0.001)显著高于静脉治疗对照组(n=210例)国o一项Meta分析显示，与静脉应用CMS相比，静脉应用联合雾化吸入CMS治疗MDR革兰阴性菌感染VAP患者的临床有效率和细菌清除
14、率显著提高，感染相关病死率显著降低Mo对碳青霉烯类耐药鲍曼不动杆菌(CRAB)肺部感染，CMS联合磷霉素或舒巴坦治疗有提高细菌清除率、降低急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)发生率及病死率的趋势皿。支气管扩张症和肺CF患者常有PA定植或慢性感染，导致气道炎症和肺功能进行性下降。一项多中心研究评估单剂量雾化吸入200万IUCMS后患者痰液、血清和尿液浓度的结果显示，CMS的血清浓度在1.5h达到峰值，但远低于全身应用CMS时的血清浓度，而痰液中最大浓度至少比PA的最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration,MIC)值高10倍，痰液中药物浓度在1
15、h达到峰值后下降，但12h后多黏菌素平均浓度仍高于4mg/J回。CMS全身低浓度和局部高浓度支持在感染PA的支气管扩张和肺CF患者中雾化吸入治疗能显著降低痰菌负荷，部分患者甚至可达到痰菌根除，并且极少出现细菌耐药性和新的致病菌。痰菌量的下降最终降低了黏液的分泌，减少了患者的痰液量和脓痰量-目前对孕妇还没有充分和严格对照的多黏菌素临床应用研究，但在动物实验中观察到不良事件，故应慎重使用。注射用PMB的妊娠用药分级为B级，7例在妊娠期前3个月暴露于PMB的患者没有发现与先天性缺陷存在关联。注射用CMS的妊娠用药分级为C级，在人体内可以透过胎盘屏障。目前尚不清楚CMS是否经过母乳排泄，但是CS可以经
16、母乳排泄。因此，哺乳期女性患者应慎用多黏菌素E。PMB目前没有在哺乳期用药的安全性数据。注射用CMS相关的临床研究尚不能确定老年患者用药后的反应是否与年轻受试者不同。注射用PMB目前也缺乏相关循证医学证据。尚未发现应用多黏菌素后老年患者的反应和年轻患者之间有明显差异应回。一般来说，老年患者的剂量选择应谨慎，通常从允许剂量范围的低剂量开始。儿童雾化吸入多黏菌素同样应谨慎，为了避免局部高浓度多黏菌素聚集可能引发的致命肺损伤，建议CMS雾化溶液现配现用，雾化吸入前可使用支气管扩张剂预防损伤皿o问题3：雾化吸入多黏菌素类药物如何用于急性肺部感染的治疗？推荐意见2：（1）急性肺部感染（包括HAP/VAP
17、或结构性肺疾病继发急性肺部感染）同时满足以下两个条件时可考虑在静脉给药的基础上联合雾化吸入多黏菌素治疗：致病菌为MDR革兰阴性菌，包括MDRPA、MDRAB碳青霉烯类耐药肠杆菌目细菌（CRE）等，尤其是CRo导致的感染；体外药敏试验结果证实致病的MDR革兰阴性菌对多黏菌素敏感,没有药敏试验结果时可以参照当地近期的相关耐药监测数据，不建议雾化吸入多黏菌素用于急性肺部感染的预防或经验性治疗（推荐等级:2A级）。疾病种类药物种类年龄单次剂量（万IU）雾化频次（次d）配置溶液剂量保持方法肺囊性纤维化合并肺部感染CMS4.714.6岁200225.5岁：2312002灭菌注射用水+生理盐水各2HlL,共
18、4mL立即使用(6.69+0.67)岁:-1002生理盐水3mLL03.0mg/L长达12ho多次吸入CMS后会导致痰液更高的黏菌素浓度。与静脉给药AUCplasraa,FormedColistin,0-o4.910.2(mgh)/L相比,CMS雾化后痰中CMS和黏菌素AUCSputum,FormedColistin,012h-189122(Ingh)/Li的暴1B大大增加,在血浆中未检测到转化的黏菌素(LoQ0.125mg/L)oPMB可以静脉、鞘内或雾化吸入给药，但尚无PMB雾化吸入给药后人体PK参数。仅1篇PMB雾化吸入后小鼠体内PK研究显示，给药4.12mg/kg或8.24mg/kg后
19、ELF浓度为(107.024.6)(184.0+35.Dmg/L,最高血药浓度为(084014)mg/L,远低于静脉给药后浓度O患者若同时接受多黏菌素类药物雾化吸入和全身静脉给药治疗,则须监测静脉给药后的峰、谷血药浓度。基于国际指南推荐靶值W,黏菌素(CS和CMS的活性物质)的稳态AUCSS,24h达到50(mgh)L,Css,avg达到2mg/L；多黏菌素B稳态AUCss,2独达到50100(mgh）L,Css,avg达到24mg/L,进行给药方案的调整。问题7：雾化吸入多黏菌素类药物时，如何对感染靶部位药物浓度进行监测？推荐意见6：雾化吸入单用或联合静脉应用多黏菌素治疗MDR革兰阴性菌感
20、染时，如有条件，推荐对可实施支气管肺泡灌洗（bronchoalveolarlavage,BAD的患者进行ELF治疗药物浓度监测（therapeuticdrugmonitoring,TDM）,鉴于目前尚无ELF药物浓度靶值，建议ELF中的药物浓度应高于感染病原菌的MIC值（推荐等级：2B级）。证据依据肺部感染时ELF才是多数胞外致病菌（KP、PA等）的常见感染部位，故通常把ELF浓度作为可以替代药物肺部暴露预测临床疗效的指标。Athanassa等侬在20例革兰阴性菌呼吸机相关性支气管炎患者中，应用CMS100万IU（相当于80mg）雾化吸入（N30min）,吸入后1、4和8h后ELF中黏菌素浓度
21、中位数）分别为6.7、3.9及2.0mg/L,约为血清浓度的5倍（CelfCplasma=0.170.19）o1h和4h的ELF浓度高于所有致病菌株MlC（0.52mg/L）。另一项危重症患者雾化吸入和静脉注射CMS200万IU（相当于160mg）后肺部和全身的CMS与黏菌素PK研究显示前,雾化后ELF的黏菌素浓度高且变异大（9.531137mg/L）,并远高于血药浓度（0150.73mgL）o基于血浆和ELF数据建立的群体药动力学（PoPPK）模型参数显示，CMS雾化递送后通常有9.0%的剂量达到ELF,只有1.4%被转化为黏菌素。CMS和黏菌素从肺部到血浆的清除率分别为15.2和9.8L
22、/min。雾化剂量较低可能导致多黏菌素在ELF中暴露不足，而雾化剂量过高则可能引起肺上皮细胞毒性（浓度为2000mgL）o此外，多黏菌素类还会受呼吸道分泌物（如与黏蛋白及肺表面活性物质结合）、雾化装置及呼吸机参数设置的影响，导致ELF浓度发生高变异，从而使雾化吸入剂量的选择遇到极大挑战，特别是目前尚无PMB和黏菌素直接雾化后在人体中的PK数据。临床ELF样本收集优选微透析法，但因其难以在临床常规开展，故临床常使用BALoELF中药物浓度是通过测定支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolarlavagefluid,BALF）中药物浓度，再经尿素校正后计算获得，具体计算见公式（八）。所以，还需
23、在收集BALF的同时采集血样用于检测尿素。推荐采用灵敏度高、准确性好的液相色谱串联质谱法测定多黏菌素和尿素浓度，特别是BALF中的尿素。（八）CeLF=CBALFUreaB100dUreaBALFCELF=CBALFXUreaBloodUreaBALFCELF是ELF中药物浓度，CBALF是BALF中的药物浓度；UreaELF是ELF中尿素浓度，UreaBALF是BALF中尿素浓度。鉴于雾化吸入多黏菌素在患者中的PK研究较少，目前尚无明确的ELF药物浓度靶值。有研究发现，ELF中黏菌素的Cfflax,elfMIC(5.221.8)和AUCelfMIC(26.860.1)与治疗结束时细菌生长之间
24、存在显著的负相关，建议多黏菌素在ELF中的浓度需高于所分离致病菌的MIC,否则可能导致治疗失败固o止匕外，采用PopPK模型(雾化CMS)或假设药物(PMB和黏菌素)在患者体内过程符合一房室模型，利用实测ELF中的药物浓度数据计算PK参数并获得AUC,结合感染病原菌的3C,进行蒙特卡罗模拟，优化给药方案，实现雾化吸入多黏菌素的精准用药指导因。问题8：如何选择多黏菌素类药物的雾化装置？推荐意见7：(1)建议首选振动筛孔雾化器，如无振动筛孔雾化器，则选用射流雾化器，优选呼吸增强型射流雾化器或呼吸驱动射流雾化器(推荐等级：2A级)。(2)为避免多黏菌素雾化时污染环境导致潜在的耐药风险，建议有条件的单
25、位使用雾化器排气回路过滤器或无排气雾化器进行雾化(推荐等级：2A级)。证据依据相关研究证实：振动筛孔雾化器的药物沉降率、双肺气溶胶计数及其形成的气溶胶颗粒浓度的稳定性明显高于喷射雾化器以Wo此外，振动筛孔雾化器的气溶胶输送率不受填充容积和湿度的影响，而呼吸增强型射流雾化器则受填充容积的影响（P=O.004）,普通射流雾化器则明显受填充容积（P=0009）和湿度（P=0002）的影响骂到O因此，使用振动筛孔雾化器雾化能更好地改善患者症状、缩短雾化治疗时长，且使用更简便、满意度更高幽11L值得关注的是，雾化吸入多黏菌素治疗时，如药物外溢至环境中，低浓度的多黏菌素可诱导环境菌株产生耐药性o有研究发现
26、我国天津室内空气中病原菌的多样性和丰度显著增加，且从室内气溶胶中分离出对碳青霉烯类和PMB耐药的按蚊伊丽莎白金菌、KP和湖生代尔夫特菌等.o问题9：机械通气患者如何连接雾化器及调节呼吸机参数？推荐意见8：机械通气患者雾化时建议使用配备雾化功能的呼吸机，避免额外增加气源（推荐等级：2B级）；临床可采用压力/辅助控制或容量/控制型通气。不建议通过增加潮气量或延长吸气暂停时间以提高药物沉降率（推荐等级：2A级）。证据依据雾化装置置于呼吸回路中的不同位置可影响药物沉降率。无基础气流状态下，加压定量吸入器、振动筛孔雾化器和超声雾化器放置在吸气端距Y型管15Cnl处可以获得更好的药物沉降率，但目前仍缺乏随
27、机对照试验（RCT）研究结果四o存在基础气流状态下，喷射雾化器、振动筛孔雾化器位置位于远离患者时雾化效率更高匆。尚无高质量的RCT评价不同雾化装置位置对机械通气患者预后的影响。机械通气时模式及参数设置对雾化效率至关重要。通过振动筛孔雾化及放射性标记沉积计算药物肺部沉降研究发现，容量控制模式较压力支持模式有更高的肺部药物沉降率向O两项研究比较了压力辅助/控制模式和容量辅助/控制模式进行定量吸入及雾化吸入治疗的效率，发现气道峰压、平台压、气道阻力、呼吸系统顺应性等呼吸力学指标在两种模式间无显著差异爻.。止匕外，研究发现与正常潮气量8mL/kg相比，高潮气量12mL/kg雾化沙丁胺醇并未改善吸气末气
28、道峰压、平台压、最低和最高气道阻力、呼吸系统静态顺应性、呼气末正压、心率等指标皿。对于肺顺应性较低的患者，较高的潮气量可能会导致或加重肺损伤，此时增加潮气量应非常谨慎并考虑到肺保护性通气的需求。问题10：雾化吸入多黏菌素类药物的常见不良反应及临床对策？推荐意见9：（1）雾化吸入后发生口咽部刺激症状时，应降低雾化液的配置浓度，并在雾化吸入后及时漱口（推荐等级：2B级）。（2）雾化吸入后出现咳喘症状时可以联合吸入糖皮质激素及支气管舒张剂进行处理（例如雾化吸入布地奈德2mg联合沙丁胺醇5mg或特布他林5mg等）。一旦发生气道痉挛，应立即停止吸入药物。除了给予前述雾化吸入药物外，必要时可全身给予抗组胺
29、药（肌内注射盐酸异丙嗪2550mg或苯海拉明40mg）和糖皮质激素（静脉注射甲泼尼龙40mg,或地塞米松510mg,或氢化可的松200mg,或加入5%10%葡萄糖溶液100250mL静脉滴注）治疗（推荐等级：2B级）。（3）雾化吸入后发生过敏性休克等超敏反应的患者应立即停止吸入药物，并给予肾上腺素（立即皮下注射0.1%的盐酸肾上腺素051.0mL,如症状不缓解可每隔30min皮下或静脉注射该药物0.5mL）等血管活性药物，以保证灌注压。对于呼吸衰竭的患者，给予必要氧疗和呼吸支持（推荐等级：2B级）。证据依据雾化吸入多黏菌素治疗有一定的不良反应。目前临床用静脉制剂雾化吸入，更应关注其不良反应，及
30、时给予处理，保证用药安全。快速吸入高浓度溶液更易引起口咽部刺激症状，故雾化吸入药物应配置至适宜浓度，雾化吸入后需及时漱口侬。咳嗽、喘息及气道痉挛这些不良反应较为常见。在雾化治疗前充分评估风险，可以从低浓度多黏菌素开始逐渐加量，以利于机体逐步适应。氧气雾化吸入时适当加温，避免因吸入低温气体引起呼吸道痉挛。治疗期间密切监测，一旦发生气道痉挛，立即停止吸入药物，给予解痉平喘药物，必要时可全身给予抗组胺药和糖皮质激素治疗。对于呼吸衰竭加重的患者，给予合适的氧疗和呼吸支持造O当出现过敏性休克等严重全身不良反应的患者，应该立刻给予肾上腺素。问题IL多黏菌素类药物雾化吸入是否会诱导产生耐药?推荐意见10：目
31、前缺乏高质量证据阐述雾化吸入多黏菌素的诱导耐药问题，普遍认为雾化吸入多黏菌素诱导耐药的风险较低，长期吸入诱导耐药的风险高于短期治疗。(1)建议尽量短期(20d)、高剂量(400mg,1次/8h)雾化吸入CMS,降低诱导耐药风险(推荐等级：2B级)。(2)对于确实需要长时间使用多黏菌素类药物雾化吸入的患者,建议间隙给药(用药和停药各1个月为1个周期)或与其他抗菌药物轮换使用(推荐等级：2B级)。证据依据多黏菌素与其他类抗菌药物无交叉耐药性，目前全球对多黏菌素的耐药率整体上很低M,但多黏菌素单药静脉注射治疗诱导耐药的风险较高，如果其肺组织药物浓度低于细菌的MIC,则获得多黏菌素耐药性的风险更高心山
32、o在静脉应用的基础上联合雾化吸入多黏菌素作为辅助治疗，则可显著减少耐药菌产生的风险超L雾化吸入可增加肺感染部位多黏菌素的药物浓度回，加速感染部位病原的清除速度，从而抑制甚至杀灭致病菌并阻止耐药菌株的选择O一项RCT研究表明，雾化吸入CMS可以将静脉应用抗菌药物的时间平均缩短2d,从而减少诱导耐药的风险超。一项为期40个月的前瞻性非随机研究纳入了598例无机械通气的危重患者，给予2周的多黏菌素雾化吸入预防性用药，可显著降低革兰阴性菌HAP的发生率，且未观察到对多黏菌素的诱导耐药阳O一项针对PA和AB的VAP患者研究表明，短期雾化吸入高剂量CMS(500万IU或400mg,1次/8h,719d)发
33、生诱导耐药的风险远低于静脉注射给药侬，这项研究中43例接受CMS雾化吸入治疗的患者，仅有2例多黏菌素对分离菌株的MIC值升高(0.75mgL3mgL),其中1例为VAP复发患者，有多次使用CMS雾化吸入的经历；值得一提的是，25%由PA持续或复发感染的VAP患者在多黏菌素雾化吸入后分离到的菌株恢复了对B-内酰胺类抗菌药物的敏感性侬，长期雾化吸入多黏菌素也会增加耐药风险酒o然而一项研究纳入了18例合并革兰阴性菌感染的COPD或非CF支气管扩张的患者，雾化吸入多黏菌素(30mg,1次/d)平均41(6116)个月，随访过程中未观察到对多黏菌素耐药的菌株侬L然而不管何种途径，长期反复使用抗菌药物均有增加耐药性的风险。广泛耐药革兰阴性菌HAP/VAP患者，雾化吸入多黏菌素的疗程通常为714d,而对于CF支气管扩张等需要长期治疗的患者，间歇给药(用药28d、停药28d为1个周期)或不同药物交替雾化吸入，可降低耐药压力。需评估雾化吸入后实际到达肺泡的药物浓度，因为亚抑菌浓度的抗菌药物可能促进诱导耐药，肺内药物浓度取决于三方面：气道解剖、患者通气和雾化剂的特性o多黏菌素本身会与痰液或上皮黏蛋白结合，从而降低药物实际有效浓度，因此对于痰液较多的患者雾化吸入多黏菌素需谨慎侬。老年、虚弱患者可
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