肾上腺源性高皮质醇血症诊断与治疗中国专家共识.docx

1、肾上腺源性高皮质醇血症诊断与治疗中国专家共识肾上腺源性高皮质醇血症诊治过程复杂，涉及泌尿外科、内分泌科、放射科、心内科、肿瘤科等多个学科。目前国内缺乏对此疾病的诊疗共识，对于一些概念和诊治方案尚存在争议。为提高医务人员对本病的认识，规范化指导本病的诊疗过程，中国医师协会泌尿外科医师分会肾上腺性高血压外科协作组基于目前对本病的国内外最新研究成果，经反复讨论修订，制订了肾上腺源性高皮质醇血症诊断与治疗中国专家共识。本共识详细介绍了肾上腺疾病导致的高皮质醇血症的相关概念、流行病学、病理学、临床表现、诊断、治疗、随访、预后，并立足于我国临床实际情况给出指导意见。一、相关概念1 .库欣综合征(Cushi

2、ngsyndrome,CS)：又称高皮质醇血症Chypercortisolism),是机体由于长期处于过量糖皮质激素作用下而产生的临床综合征。其中由于长期使用含糖皮质激素类药物导致的CS称为医源性CS,又称外源性CS。由于自身疾病使糖皮质激素过量分泌导致的CS,称为内源性CSo由于患者促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropichormone,ACTH)过量分泌导致的CS,称为ACTH依赖性CS,主要包括库欣病(Cushing,sdisease,CD)和异位ACTH综合征(ectopicACTHsyndrome,EAS)。内源性CS中，由肾上腺原发疾病导致的CS,称为ACTH非依赖

3、性CS,此类患者的血浆ACTH被体内自主分泌的高皮质醇反馈性抑制而降低。本共识关注的是由肾上腺疾病导致的高皮质醇血症，称为肾上腺源性高皮质醇血症1oCS的病因关系见图1。注:CS为库欣综合征,ACTH为促肾上腺皮质激素图1库欣综合征相关概念关系2 .轻度自主皮质醇分泌(mildautonomouscortisolsecretion,MACS)：既往称为亚临床CS,指肾上腺轻度自主过量分泌皮质醇，但不足以导致典型CS。虽然这两个术语可以互换使用，但由于“MACS”更准确地描述了疾病特征，即皮质醇“轻度自主”分泌的特点，因此这个术语逐渐被更广泛地采用。诊断MACS或亚临床CS的标准为1mg过夜地塞

4、米松抑制试验(1mg-overnightdexamethasonesuppressiontest,1mg-ONDST)中，服药后血清皮质醇浓度为1.85.0gdl(5138nmolL),ACTH水平常处于正常低限或略低于正常值，24h尿游离皮质醇(24hour-Urinaryfreecortisol,24h-UFC)和午夜唾液皮质醇常正常。MACS患者虽然缺乏典型易识别的CS表现，如满月脸、水牛背、皮肤紫纹等，但其高血压、糖尿病、骨质疏松症等代谢性合并症常高发。文献报道MACS发病率较高，0.2%2%的普通成年人群和5%30%的肾上腺意外瘤患者为MACS。3 .肾上腺危象(adrenalcri

5、sis)：又称急性肾上腺功能不足(acuteadrenalinsufficiency)/艾迪生危象(AddiSoniancrisis)，是指机体在各种应激状态下，由于体内肾上腺皮质激素供给急速不足,出现以循环衰竭为主要特征的危急状态。这种情况可能由多种原因引起，包括长期使用皮质醇类药物后突然停药、肾上腺源性CS术后、严重的身体应激(如手术、感染或创伤)等。肾上腺危象的症状包括腹痛、恶心、呕吐、脱水、肢端湿冷、精神状态改变、低血压、心率增加、低血糖、低钠血症和高钾血症等。肾上腺危象需要立即医疗干预，治疗通常包括静脉注射糖皮质激素和液体补充，以及针对引发危象的病因治疗。如未能及时治疗，肾上腺危象可

6、能危及生命。二、流行病学、病因分类CS是一种相对罕见的疾病，年发病率为(2-5)/100万。CS在女性中更常见，女性患病率为男性的23倍。CS可发生在任何年龄，最常见于2050岁的成年人，20岁以下患者的发病率为(0.20.3)/100万，占所有儿科肿瘤的比例0.2%。肾上腺源性CS占内源性CS的15%20%,此类疾病肾上腺皮质病灶呈异常增殖状态，病灶之外的正常肾上腺皮质(同侧和对侧)处于萎缩状态。根据第五版WHO肾上腺皮质疾病病理分型，肾上腺皮质增殖相关的病理包括弥漫性肾上腺皮质增生、肾上腺皮质结节性疾病、肾上腺皮质肿瘤。原发于肾上腺皮质的肿瘤可分为两类：肾上腺皮质腺瘤(adrenocort

7、icaladenoma,ACA)和肾上腺皮质癌(adrenocorticalcarcinoma,ACC),50%60%的ACe患者存在皮质醇分泌过量，ACA和ACC分别占CS病因的10%和5%o肾上腺皮质结节性疾病罕见口”三、病理诊断根据WHO最新的肾上腺皮质疾病病理分类，导致肾上腺源性CS的相关疾病主要包括肾上腺皮质结节性疾病、ACA和ACCUL肾上腺源性CS病变以外的正常肾上腺皮质组织萎缩，表现为肾上腺皮质厚度减少伴网状带明显减少或缺失，这是肾上腺源性CS的重要病理标山/凶、O1.肾上腺皮质结节性疾病：在2022版WHO肾上腺皮质疾病分类中，最显著的变化是对肾上腺皮质结节性疾病的精细分类(

8、图2)。双侧小结节和大结节性疾病通常会导致皮质醇增多症，并累及双侧肾上腺。这两种疾病通常与特定易感性基因的种系突变有关，这对于确定患者的适当随访方案和遗传咨询非常重要。基因检测结果显示,双侧大结节肾上腺皮质病(bilateralmacronodularadrenalcorticaldisease,BMacAD)是一种肿瘤性疾病，而不是增生性疾病，ARMC5是最常见的突变基因，占25%55%。BMaCAD通常表现为双侧肾上腺大小不等结节样增生，结节直径可达5cm,双侧肾上腺质量多超过60g。增生的结节切面为金黄色，无色素沉着，主要由透明细胞和致密细胞组成。BMacAD为良性病变，尚未发现恶变或转

9、移报道。原发性色素结节性肾上腺皮质病(primarypigmentednodularadrenocorticaldisease,PPNAD)是一种罕见的疾病，可单独存在，也可以伴随Carney复合征。患者双侧肾上腺外观仅轻度增大，但30%40%的患者肾上腺大小基本正常，每侧质量为0.913.4go肿瘤切面多发深褐色或有黑色色素沉着结节，结节间肾上腺皮质大多明显萎缩。无功能通常与内源性CS相关通常与内源性CS相关孤立存在或稀疏分布的多发结节，直径1CE多发结节1cm多发结节cm所有年龄组都可能发病多发生在儿童和30岁的成人多发生于成人殷单侧发病，但也可以双侧发病双侧发病双侧受累形态学上无法与lc

10、m的肾上腺皮质无功能突变激活蛋白激酶A通路ARMC5、MENl.FH或APC的致病腺瘤区分JI基因变异常见原发性色素结节性肾上腺皮质病孤立性微结节肾上腺皮质病 通常与Camey复合征有关(C-PPNAD)无色素沉着的多发性结节 也可以作为独立的症状出现，不伴随其他PRKACAPDE8B或PDElIA域因异常Carney复合征的症状(i-PPNAAD) 多发性色素结节，结节间皮质萎缩 存在PRKARIA基因变异(e-PPAD和i-PPNAD)注:CS为库欣综合征图2肾上腺皮质结节性疾病的新分类2 .ACA：临床上肾上腺皮质肿瘤占全身肿瘤的比例(0.5%,但在约5%的40岁以上成人的尸检中发现有A

11、CA存在。导致CS的ACA大多数直径为2.04.0cm(平均3.5cm),质量一般50g,大多数为1030go腺瘤呈圆形或椭圆形，切面为黄色或金黄色，有时呈暗褐红色甚至黑色，表面光滑，包膜完整，很少有出血坏死灶，质地较均匀。腺瘤由肾上腺束状带样细胞组成，CS的腺瘤周围和对侧肾上腺组织呈萎缩状态诬。3 .ACC：ACC的分期标准仍沿用国际抗癌联盟(UniOnforInternationalCancerControl,UICC)和美国癌症联合委员会(AmericanJointCommitteeonCancer,AJCO联合制订的ACCTNM分期系统。欧洲肾上腺肿瘤研究协作网(EuropeanNet

12、workfortheStudyofAdrenalTumors,ENSAT)对UICC/AJCC的ACC分期提出了修改意见，ENSAT分期系统能够区分不同患者的预后，I、II、III、IV期患者的5年独立生存期分别为81%、61%、50%、13%,因此这一分期系统更有指导意义。成人ACC的经典病理诊断标准没有改变，Weiss等在1984年提出并在1989年修订的经典ACC诊断标准继续用于成人肾上腺皮质肿瘤的诊断。2022年WHO肾上腺皮质肿瘤诊断中纳入了新诊断系统，包括网状纤维诊断系统口6T71、Lin-Weiss-Bisceglia(LWB)评分系统18赫尔辛基评分系统，。各诊断系统的要点和说

13、明见表1。表1肾上腺皮质肿瘤诊断评分系统比较评分系统要点说明Weiss评分广泛应用于肾上腺皮质肿瘤的良恶性鉴别基于9个病理学标准,如有丝分裂率、核异形性、肿瘤包膜侵犯等,以区分ACA和Aec.是最常用的评分系统之一Wehe改良评分系系评估微观形态学特征不典型肿瘤当原WeisS评分系统中的某些标准难以评估时,改良评分系统提供了一个更简便的选择网状纤维算法初步鉴别肾上腺皮质肿情的良恶性侧重于评估肿瘤网状纤维结构的破坏情况,有助于区分ACA和ACCLWB评分系统仅用于评估嗜酸性肾上腺皮质肿瘤的恶性潜能包含了微观形态学特征，如肿瘤细胞的异形性、有丝分裂率和特定的细胞特征赫尔辛基评分系统ACC的诊断和预

14、后评估,特别是在需要综合形态学和免疫组化标志物的情况下结合形态学(如有丝分裂和坏死)和免疫组化(如Ki-67指标)参数的综合评估系统,以预测ACC的预后注:ACA为肾上腺皮质腺瘤,ACC为肾上腺皮质癌此外，2022年WHO根据细胞形态学特征对Aee进行了分型，包括传统的ACC、嗜酸性亚型、黏液样亚型和肉瘤样亚型W,这些细分有助于精确诊断和制订更个性化的治疗策略。专家共识：推荐采用2022版WHO肾上腺皮质疾病分类。推荐使用ENSAT的ACC分期系统。ACC的病理诊断仍以Weiss评分为主，可参考其他诊断评分系统。四、临床表现CS的共同病理生理结果是肾上腺分泌过量皮质醇，导致脂肪代谢和分布异常；

15、蛋白质合成代谢下降，分解代谢加速，负氮平衡；糖原异生增加，对葡萄糖的摄取和利用减少等代谢异常。CS患者的临床表现复杂，文献报道的CS常见临床表现及其发生率见表限。,213。国内文献报道接受肾上腺手术治疗的CS患者中，满月脸、多血质面容、水牛背、向心性肥胖和体质量增加较常见，发生率均30%,分别为63%、43%、44%和37%,自发骨折和蹲起困难较少见，发生率均10%,分别为4%和7%囱。典型CS诊断无困难，但大部分患者临床表现不典型，如仅表现为肥胖、抑郁、糖尿病、高血压病或月经不规律等。因此，在诊断肥胖、抑郁、糖尿病、高血压病等常见疾病时，应该警惕CS可能是这些症状的原因，以避免延误诊断。表2

16、库欣综合征的临床表现临床表现发生率(%)向心性肥胖90100满月脸90糖代谢紊乱糖耐量下降或糖尿病60蛋白质代谢紊乱皮肤紫纹7090易出斑65伤口愈合不良5170肌肉无力5O7O多血质面容90儿童生长迟缓7O8O高血压75骨量减少、骨质疏松或骨折50低钾性碱中毒1120水肿2150多毛及男性化75捶疮020脱发1120性功能异常90心理异常(嗜睡和抑郁)80反复感染2150肾结石50针对以下人群，建议进行CS的筛查：年轻患者出现与年龄不符的高血压病、糖尿病、骨质疏松等疾病；呈现CS的典型临床表现，如满月脸、多血质面容、紫纹、瘀斑等；生长迟缓的肥胖儿童；肾上腺意外瘤患者N。专家共识：CS的临床表

17、现复杂，对人体脂肪、蛋白质和糖代谢产生影响，从而引发相关症状。医生需对典型症状有充分的认识，以便早期识别出典型CS患者。在面对非典型患者时，应保持对该疾病的警惕性。五、实验室检查肾上腺源性CS的生化标志是皮质醇的过度产生，关键性的诊断依据在于判断是否存在真正的高皮质醇血症和下丘脑-垂体-肾上腺轴(hypothalamic-PitUitaryadrenalaxis,HPA)的功能检查。实验室的一般检查，如血常规、血糖、血脂、肝肾功能和电解质检查虽属必要，但对CS的诊断意义不大。高皮质醇血症检查：主要检测方法为24h-UFC、午夜血浆/唾液皮质醇(国内未普及)、血浆皮质醇节律、使用头发测定皮质醇等

18、可以了解是否存在皮质醇异常分泌情况。24h-UFC或午夜血浆/唾液皮质醇2次超过正常上限，可行Img-ONDST或经典小剂量地塞米松抑制试验(low-dosedexamethasonesuppressiontest,LDDST)检测，了解HPA的功能情况，确认CS诊断。肾上腺源性CS的皮质醇水平不被Img-ONDST和经典LDDST抑制，应至少检查1项。血浆皮质醇节律结果可供参考，肾上腺源性CS患者血浆皮质醇分泌表现为昼夜节律紊乱，以持续高水平和缺乏正常波动为特征。头发皮质醇检测是一种新的检测体内皮质醇浓度的方法，其最大的优势在于能够评估数月甚至数年内全身皮质醇浓度的。此外，国内地塞米松片剂

19、为0.75mg,建议探索1.5mg-0NDST的诊断价值。常用的病因诊断方法包括：血浆ACTH和大剂量地塞米松抑制试验(high-dosedexamethasonesuppressiontest,HDDST)。当8：OO9：00时的ACTH20pg/ml时,提示为ACTH依赖性CS；当ACTH为1020pg/ml时，需要结合其他指标和影像学来鉴别是否为ACTH依赖性CSo肾上腺源性CS的皮质醇水平在HDDST中不被抑制法理。如果检查结果均为阴性，但临床症状进展，6个月后可重复检查26o专家共识：推荐使用24h-UFC、lmg-ONDST经典LDDST评估体内皮质醇状态。血浆皮质醇节律作为参考。

20、血浆ACTH和HDDST用于病因诊断。有条件的医院可以检测午夜血浆/唾液皮质醇。头发皮质醇检测的正常参考值尚需进一步研究探索。六、影像学检查超声检查具有无创和可重复的特点，常作为初筛手段。正常的肾上腺腺体为低回声。腹膜后脂肪组织可能会使正常的肾上腺组织与周围结构难以区分。因此，超声成像更常用于区分肾上腺肿物的囊实性。不推荐常规使用超声检查诊断肾上腺肿瘤。肾上腺CT是检查肾上腺皮质肿瘤的主要手段，可明确肿瘤的大小、位置、性质。95%的高功能良性腺瘤含有丰富的脂类，一般平扫CT值WlOHU,有轻中度增强。肿瘤周围及对侧的肾上腺组织常萎缩。如肾上腺CT平扫显示肿瘤密度均匀、直径经典LDDST）、CT扫描。3 .随访方案：每3个月检查激素水平，并结合临床症状判断HPA功能恢复情况，决定激素剂量调整。激素替代时间根据患者病情调整，一般3个月，此后每612个月复查1次。ACA需随访5年以上；BMacADPPNAD、ACC等终身随访。专家共识：早期诊治肾上腺源性CS可以明显改善患者预后。随访主要监测患者肿瘤是否复发转移和激素恢复情况,指导患者循序渐进地进行激素减量或长期生理剂量维持。BMacAD.PPNADACC需终身随访。