铜绿假单胞菌感染抗菌药物的治疗选择.docx

1、铜绿假单胞菌感染抗菌药物的治疗选择一、铜绿假单胞菌感染现状与耐药机制铜绿假单胞菌（PSeUdOmOnaSaerUginOsa,PA）是比较常见的一种医院内感染致病菌，并且几乎所有感染都与宿主防御能力受损有关,常见的危险因素有：创伤、机械通气、手术、严重烧伤、免疫功能低下、糖尿病、老年、慢阻肺、囊性纤维化等。PA可在患有严重基础疾病的患者中引起各种严重的机会性感染，是引发肺炎、血流感染、伤口感染等多种感染的重要病原菌。PA的耐药机制复杂多样，包括：产B-内酰胺酶、外排泵高表达、膜通透性下降、携带氨基糖昔类修饰酶基因（质粒编码或染色体编码）、靶位点改变、LPS修饰等,我们很难通过药敏报告单推导其耐

2、药机制。而且其耐药机制动态变化，原来测得的“敏感”可能会变为“耐药”，而原来的“耐药”也可能会变为“敏感”。因此，实验室对重复分离到的PA需要重新进行药敏试验。PA感染在治疗过程中存在一个最大的问题是产生生物膜。在囊性纤维化、眼内炎、创伤等患者中，PA感染后都容易产生生物膜。生物膜介导的耐药性独立于基因突变，它是一种适应性机制，保护细菌免受抗生素攻击，其一般机制包括防止抗生素渗透、改变微环境、诱导生物膜细胞缓慢生长、诱导适应性应激反应和持续细胞分化（图1)OAntibiotics图1生物被膜介导的抗生素耐药机制图源：BiotechnolAdv,2019,37(1):177-192.二、铜绿假单

3、胞菌抗菌药物治疗选择尽管PA对碳青霉烯类抗生素耐药，但对其他B-内酰胺类抗生素物几乎都敏感，所以针对PA的可选药物有很多。1 .现有可及药物目前可用于治疗PA感染的药物包括B-内酰胺类(如：头抱他咤、哌拉西林-他嘎巴坦、头抱哌酮-舒巴坦、美罗培南、亚胺培南、头抱他咤-阿维巴坦）、氨基糖昔类（如：阿米卡星、依替米星、妥布霉素）、氟喳诺酮类（如：环丙沙星、左氧氟沙星）、多黏菌素类如：多黏菌素E甲磺酸钠（CMS）、硫酸黏菌素、硫酸多黏菌素B以及磷霉素钠等。2 .不同感染的治疗2020年ClinInfect力S杂志发表的一项多中心回顾性研究比较了头抱他咤、碳青霉烯类和哌拉西林-他哇巴坦单药治疗的疗效差

4、异。研究纳入9个国家25个中心20092015年期间接受B-内酰胺类单药物治疗PA菌血症住院患者，将单一疗法类型作为自变量，主要终点是30天全因死亡率。结果显示：头抱他咤、碳青霉烯类和哌拉西林-他噗巴坦单一疗法30天死亡率无显著差异，不良反应无区别,诱导PA耐药亦无区别，但碳青霉烯组诱导PA耐药发生率相对较高。这项研究带给我们一些启示：如果是全敏感的PA,在不考虑经济费用和抗菌药物管理等因素的情况下，单纯从疗效出发，头抱他咤、碳青霉烯类和哌拉西林-他哇巴坦针对PA血流感染没有区别。在2024年美国感染病学会抗微生物耐药革兰阴性菌治疗指引中指出，为了保护碳青霉烯类的抗菌活性，当PA分离株对传统B

5、内酰胺类药物（即哌拉西林-他哇巴坦、头抱他咤、头抱此月亏、氨曲南）、氟唾诺酮类药物（环丙沙星、左氧氟沙星）或碳青霉烯类药物敏感时，专家组更倾向于使用前两组药物而不是碳青霉烯类药物。但是，当PA对碳青霉烯类药物耐药，而对传统B-内酰胺类药物（即哌拉西林-他嘎巴坦、头抱他咤等）敏感，建议使用传统药物大剂量延长输注治疗；若是危重患者或感染源控制不佳的患者，使用对PA敏感的新型B-内酰胺类药物亦是合理的选择。3.MDR和DTR的治疗病例1：难治性耐药铜绿假单胞菌（DTR-PA）脊柱感染。患者男性，78岁，肺结核病史，已规范治疗，慢性肾功能不全。最初考虑PA肺脓肿（全耐药），初始治疗方案为头抱他咤、哌

6、拉西林-他噗巴坦，CT定位下阿米卡星局部注入，咳嗽咳脓痰症状缓解，病情好转。10月余后胸背部疼痛，MRl提示脊柱感染，考虑PA感染。予美罗培南Igivgttq6h延长输注4小时+手术,美罗培南Cmin38.58gmlo申请药学部会诊，会诊意见：美罗培南浓度高，但患者未出现中枢神经系统及消化系统不良反应，亦未见神经功能和肾功能进一步恶化。考虑DTR-PA脊柱感染，无需剂量调整；考虑生物膜形成及药物可及性，建议联合磷霉素钠4givgttq6h。患者经过6周多的治疗，病情好转。病例2：耐碳青霉烯铜绿假单胞菌（CRPA）血流感染。患者男性，26岁，急性髓系白血病，肝肾功能正常，青霉素过敏史（皮疹），第

7、一次化疗后粒缺，泊沙康嗖片预防，经验性予亚胺培南西司他丁,3天后联合万古霉素，但体温反复。患者高热，畏寒寒战，无咳嗽咳痰，无腹痛腹泻，无尿频尿急，血培养结果为PA,亚胺培南（R）,美罗培南（R）,哌拉西林-他喋巴坦（R）,头抱他咤（三）（MIC8gml）,阿米卡星（三）（MIC4gml）,左氧氟沙星（R）,黏菌素（三）。治疗方案：头抱他咤2givgttq8h+阿米卡星0.9gqd,后背出现脓肿，穿刺培养亦是PA,左腹股沟处及前胸先后出现红色结节。体温无好转，但畏寒寒战减少，粒细胞缓慢上升，胸部CT提示右肺感染，阿米卡星Cmax28gmlo治疗方案更改：头抱他咤-阿维巴坦2.5givgttq8h

8、延长输注4小时，好转。病例3：CRPA肺部感染。患者男性，41岁，肝癌术后，肺继发恶性肿瘤，肝硬化肺部感染。3个月前肺部感染，痰培养结果为PA（全耐药），住院期间予头抱哌酮-舒巴坦+阿米卡星效果不佳，改为头抱他咤-阿维巴坦+阿米卡星，疗效好。2个月前再次肺部感染，痰培养结果为DTR-PA,予美罗培南延长输注+阿奇霉素，效果欠佳，改为美罗培南+多黏菌素B,病情稍好转后出现多黏菌素B过敏。后续再次因肺部感染入院，痰培养为DTR-PA（头抱他陡-阿维巴坦MIC8gml,临界敏感；环丙沙星I）o头抱哌酮-舒巴坦治疗后咳嗽咳黄脓痰无缓解。申请会诊，建议：首选头抱他陡-阿维巴坦+环丙沙星，次选美罗培南延长

9、输注+环丙沙星。头抱他咤-阿维巴坦延长输注4小时。4.联合治疗与单药治疗对于PA感染，选择单药治疗还是联合治疗通常面临着很大的挑战。联合用药多见于危重症感染，且为经验用药，有生物膜，单药诱导耐药等情况下。而单药治疗多为轻症感染，目标治疗，并且被大多数权威指南推荐。2024年美国传染病学会（IDSA）指南推荐，对于DTR-PA,首选药物均为新型酶抑制剂，只有在膀胱炎中提及妥布霉素或阿米卡星单剂量（表D,而我们国内目前可选的新型酶抑制剂只有头抱他咤-阿维巴坦。表1IDSA指南推荐的DTR-PA治疗药物感染灶首选药物替代药物无并发徒肮炎头施洛扎他理巴坦、头抱他啧-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁雷利巴坦

10、和头胞培洛；要布事索或阿米卡星（剂）多黏菌素E甲磺酸钠，不推荐口服横胃素治疗（失败风险增加）肾孟胃炎或复杂性尿路感染头布洛扎他哩巴坦、头拖他及阿螳巴坦、亚胺培南-西司他丁雷利巴坦和头拖地洛每日一次妥布1素或阿米卡星尿路感染外其他感染头胞洛扎他哩巴坦、头抱他艇-阿埃巴坦、亚胺培南-西司他丁雷利巴坦头抱地洛2024年发表在AmJInfectControl杂志的一项系统评价和荟萃分析评估了新型B-内酰胺类药物治疗PA感染的临床治愈率和微生物反应。该研究纳入16项随机对照试验，结果显示：新型B-内酰胺类药物在两种结局指标上表现出与其他治疗方案相当的性能（RR=L04；95%CI0.94-1.15；P=

11、O.43）（RR=O.97；95%CI0.811.1；P=O.76）；亚组分析显示在不同感染部位头抱洛扎-他咏巴坦、头抱他咤-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁雷利巴坦和头抱地洛的疗效与对照组相比，在不同感染部位、药物类型和PA耐药性方面也没有明显差异。2024年IDSA指南推荐：经验性抗生素联合治疗（内酰胺类药物+妥布霉素）增加了至少一种活性药物对DTR-PA感染风险的患者是合理的，但并不表明持续联合治疗（一旦B-内酰胺类药物体外活性得到证实）比单一B-内酰胺类抗生素能提供任何额外的益处。如果没有B-内酰胺对DTR-PA有活性，妥布霉素（如果敏感）可考虑与头抱洛扎-他噗巴坦、头抱他咤-阿维巴坦、亚

12、胺培南-西司他丁雷利巴坦或头抱地洛联合使用，优先选择MIC最接近其敏感性折点的B-内酰胺类药物。2022年欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）发布的多重耐药革兰阴性杆菌感染治疗指南更具有实操性，也更接近于我国的实际情况。对于CRPA联合疗法，由于缺乏证据，该指南无法推荐使用新的B-内酰胺酶抑制剂（头抱他咤-阿维巴坦，头抱洛扎-他唾巴坦）或头抱地洛联合疗法治疗CRPA感染。当使用多黏菌素、氨基糖昔类或磷霉素治疗由CRPA引起的严重感染时，建议使用两种在体外有效的药物进行治疗。无法提供关于特定组合的推荐或反对意见。在非严重或低风险CRPA感染患者中，在考虑抗生素管理的情况下，指南认为根据感

13、染来源在个体基础上使用从具有体外活性的药物中选择的单药治疗是良好的临床实践。2022年中华医学会呼吸病学分会感染学组发表的中国铜绿假单胞菌下呼吸道感染诊治专家共识（2022年版）中，对于CRPA或DTR-PA的目标治疗，首选头狗洛扎-他哇巴坦、头抱他咤-阿维巴坦、亚胺培南-西司他丁雷利巴坦、美罗培南-法硼巴坦土氟唾诺酮类/氨基糖甘类；以多黏菌素类为基础的联合治疗。2019年发表在AntilniCrObAgents6e勿ozer杂志的一项研究对2016年10月1日至2017年9月30日期间从BDlnSightS研究数据库中的304家美国医院收集的所有非重复PA血液和呼吸道分离株的抗菌药物敏感性进

14、行了回顾性横断面分析。结果显示：11701株非重复血液或呼吸道分离株中，大多数（89.4%）来自于呼吸道样本，约44%来自ICU,哌拉西林-他喋巴坦+氨基糖昔类协同最强（图2）。还有研究发现，对于CRPA,磷霉素MIC90128g/ml时，多利培南、美罗培南、亚胺培南与磷霉素联合都具有协同作用，但多利培南最优（图3）。Ae三三bICI,(6tM4SiaIKkNeatFQCMMna(unAGCmb11iKnICV(,5,157)100%lSincra:vnFQConvbMNliiMiAGCNnbiaatiu图2抗生素覆盖率注：ESC：广谱头抱菌素（头抱他咤/吐月亏）；Carb：碳青霉烯；TZP：

15、哌拉西林-他噗巴坦；AG：氨基糖昔类；FQ：氟唾诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）。with图3CRPA联合用药的MIC分布2018年发表的一项回顾性分析纳入215例CRPA感染患者，分析单药和联合治疗是否存在差异，单药治疗以头抱此月亏、哌拉西林-他嘎巴坦为主。结果显示：多数CRPA对抗PA的其他B-内酰胺类药物仍敏感。呼吸道感染相关的死亡风险显著升高，尿路感染死亡风险降低。联合治疗和单药治疗的死亡率无差异，但氨基糖昔类单药治疗与死亡风险增加有关，在多个感染部位均一致。2018年发表的另一项回顾性队列研究纳入136例泛耐药铜绿假单胞菌（XDR-PA）【仅对黏菌素和或磷霉素敏感】肺炎患者，结果发现黏

16、菌素联合延长输注高剂量多利培南/磷霉素，可显著降低死亡率。2024年发表的一项回顾性研究比较头抱他咤-阿维巴坦单药和联合治疗CRPA和DTR-PA引起的严重医院获得性肺炎的临床疗效。研究纳入84例严重医院获得性肺炎患者，其中39例CRPA感染，45例DTR-PA感染。53例（63.1%）患者接受头抱他陡-阿维巴坦单药治疗，31患者（36.9%）为联合治疗。临床治愈率总计为63.l%o单药治疗与联合治疗联合药物包括喳诺酮类、环丙沙星、多黏菌素B（静脉/雾化）、阿米卡星、氨曲南的患者之间的研究结局无显著差异。负荷剂量，延长输注（4小时）或持续输注与临床治愈率相关。肾功能不全和CRRT时剂量下调与临

17、床预防不良相关。2023年Crit生re杂志发表了一项评估抗生素联合治疗是否在减少PA所致呼吸机相关肺炎患者复发和死亡方面优于单药治疗的研究，纳入169例患者，其中113例（66.9%）患者接受经验性联合治疗，75例（44.4%）患者接受目标性联合抗菌药物治疗。单药治疗方案为一种活性抗菌素（B-内酰胺、氟唾诺酮或黏菌素）；联合治疗方案为B-内酰胺和氨基糖昔/氟唯诺酮或氟喳诺酮和氨基糖昔。结果显示：联合治疗组患者的结局与单药治疗组相似。该研究排除了妊娠及免疫抑制（AIDS、免疫抑制治疗、皮质类固醇0.5mg/kgd,持续1个月以上）患者。但在ICU中，免疫抑制患者可能占多数。所以该研究结论是否适

18、用于ICU中的免疫缺陷患者，仍有待探讨。既往研究结论多认为单药治疗和联合治疗没有区别。2011年美国临床实验室标准化协会（CLSI）指南中，哌拉西林的敏感折点是64,但在2012年的指南中，哌拉西林的敏感折点是16（表2）。表2CLSI指南中PA药物的敏感折点药物CLSIM100-S212011CLSIM100-S222012MlC法纸片法MlC法纸片法=R三S=R=R=S=R哌拉西林641281817161282114哌拉西林/他哩巴坦641281817161282114替卡西林641281514161282415替卡西林/克拉维酸641281514161282415美罗培南41616132

19、81915亚胺培南4161613281915以往，PA的B-内酰胺类药物折点高于肠杆菌科的折点，FDA注明这些B-内酰胺类药物应与一种氨基糖昔类药物联用。当使用新的折点，菌株若对B-内酰胺类敏感且非重症，可不需再联合治疗。三、铜绿假单胞菌生物膜的治疗PA生物膜的治疗主要包括以下：抑制生物膜形成：阿奇霉素，亚抑菌浓度抗菌药物（头抱他咤、环丙沙星），新型抗菌物质；破坏生物膜：藻酸盐裂解酶（藻酸盐是生物膜的重要组成成分，也是黏液型PA的毒力因子，是引起持续性感染的一大因素）；联合抗感染。2022年发表在477oHbs杂志的一篇文章介绍了3例PA耳鼻喉感染的门诊治疗病例，2例鼻窦炎和1例外耳炎，使用阿

20、奇霉素0.5gpoqd,疗程38周不等，治疗有效，可能原因为阿奇霉素破坏了PA的生物膜。还有一例40岁骨髓增生异常综合征患者，MDR-PA坏死性筋膜炎，予哌拉西林-他嘎巴坦（MIC64g/ml）4.5givgttq6h+阿奇霉素0.5givgttqd抗感染，治疗有效。但究竟是阿奇霉素破坏了PA的生物膜还是药物本身的免疫调节作用尚不清楚。病例4：患者女性，77岁，支气管扩张10余年，反复咳嗽咳痰，多次住院治疗，多种广谱抗菌药物使用。20天前再次咳嗽咳痰加重伴发热，呼吸困难入院，因呼吸衰竭予呼吸机辅助呼吸。多次痰培养提示CRPA（黏液性），药敏报告动态变化，先后予哌拉西林-他嘎巴坦、亚胺培南-西司

21、他汀、头抱哌酮-舒巴坦+阿米卡星、比阿培南抗感染。转至普通病房后仍发热，申请临床药学会诊，会诊建议：哌拉西林-他哇巴坦4.5givgttq6h+阿奇霉素0.5gqdo四、小结PA的耐药机制复杂，临床治疗的难点在于单药还是联合。现有的指南推荐单药治疗，但既往文献以联合治疗为主，近几年的文献逐渐回归单药治疗。这主要是源于抗菌药物敏感折点的变化，当敏感折点下降了，是不是可以选择单药，这也与MIC以及感染病灶有关，例如：肺部感染为何多选择联合治疗，因为很多药物在肺部上皮细胞衬液中的浓度不够，头抱他咤-阿维巴坦和哌拉西林-他嗖巴坦也只有30%,很多药物的说明书已经考虑了这一问题。此时选择单药还是联合治疗主要取决于MIC。如果产生了生物膜，最好的方法是外科手术处理。如果外科无法处理，可以选择阿奇霉素，也有研究认为多黏菌素对于去除生物膜有帮助，但都只是基础研究。临床中尽量在有证据支持的情况下选择合适的药物。