1、工艺验证工艺验证第一节第一节:验证的由来验证的由来第二节第二节:工艺验证介绍工艺验证介绍第三节第三节:工艺验证分类工艺验证分类第四节第四节:欧盟和中国对工欧盟和中国对工艺艺 验证要求的差异验证要求的差异验证的由来验证的由来第一节第一节1976年据美国会计总局统计：年据美国会计总局统计：1965年年7月月1日至日至1975年年11月月10日日期间，从市场撤回大容量注射液产期间，从市场撤回大容量注射液产品的事件超过品的事件超过600起，起，410名病人名病人受到伤害，受到伤害，54人死亡；人死亡；1972年至年至1986年的年的15年间，从市场撤回输年间，从市场撤回输液产品的事件高达液产品的事件高
2、达700多起，其中多起，其中1973年为年为225起。起。频频出现的败血症案例及民众的强频频出现的败血症案例及民众的强烈呼声使美国政府受到了强大压力，烈呼声使美国政府受到了强大压力，以致以致FDA成立了特别工作组，对美成立了特别工作组，对美国的输液及小容量注射液生产厂着国的输液及小容量注射液生产厂着手进行全面的调查。手进行全面的调查。调查的结果表明，与败血症案例相调查的结果表明，与败血症案例相关的批并不是由于企业没作无菌检关的批并不是由于企业没作无菌检查或是将无菌检查不合格的批号投查或是将无菌检查不合格的批号投放了市场，而在于无菌检查本身的放了市场，而在于无菌检查本身的局限性、设备或系统设计建
3、造的缺局限性、设备或系统设计建造的缺陷以及生产过程中的各种偏差及问陷以及生产过程中的各种偏差及问题。题。FDA当时认为有必要制订一个新的当时认为有必要制订一个新的文件，即是文件，即是1976年年6月月1日发布的日发布的“大容量注射剂大容量注射剂GMP规程（草案）规程（草案）”，它首次将验证以文件的形式载，它首次将验证以文件的形式载入入GMP史册。史册。实践证明，验证使实践证明，验证使GMP的实施水的实施水平跃上了一个新的台阶，因此专家平跃上了一个新的台阶，因此专家认为该规程是认为该规程是GMP发展史上新的发展史上新的里程碑。里程碑。第二节第二节工艺验证介绍工艺验证介绍什么是验证什么是验证?证明
4、任何程序、生产过程设备、物证明任何程序、生产过程设备、物料、活动或系统确实能导致预期结料、活动或系统确实能导致预期结果的有文件证明的系列活动。果的有文件证明的系列活动。（中国（中国GMPGMP）建立书面的证据，高度保证规定建立书面的证据，高度保证规定的工艺能始终如一地生产出符合预的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产品期标准和质量属性的产品(FDA1987(FDA1987）书面化的证据，证明工艺在所建书面化的证据，证明工艺在所建立的参数范围内能有效和重复生产立的参数范围内能有效和重复生产出符合预期标准和质量属性的医药出符合预期标准和质量属性的医药产品。产品。(EU 2001)EU
5、2001)规定的工艺能始终如一地生产规定的工艺能始终如一地生产出符合预期标准和质量属性的产出符合预期标准和质量属性的产品。（品。（PIC/S 2001PIC/S 2001）Pharmaceutical Inspection Pharmaceutical Inspection Corporation scheme Corporation scheme 什么是工艺验证什么是工艺验证?工艺验证工艺验证:能够很好地确保特定的能够很好地确保特定的工艺始终可以生产出符合预定规格工艺始终可以生产出符合预定规格和质量标准的产品的证明文件。和质量标准的产品的证明文件。The simplest form The
6、simplest form Process Process Validation is the activity Validation is the activity of proving of proving the processthe process works works为什么要进行工艺验证？为什么要进行工艺验证？保证产品安全有效，保护病人生命保证产品安全有效，保护病人生命及健康及健康符合法律法规的要求符合法律法规的要求降低质量成本降低质量成本工艺优化工艺优化如何确定是否应进行工艺验证如何确定是否应进行工艺验证利利用用风风险险评评估估，识识别别需需要要验验证证的的工工艺及其范围，其他相
7、关的工艺艺及其范围，其他相关的工艺评估风险确定关键工艺参数及范围。评估风险确定关键工艺参数及范围。验验证证结结束束后后，评评估估风风险险，确确定定后后续续行动方案，以控制和减少风险。行动方案，以控制和减少风险。怎样进行工艺验证？怎样进行工艺验证？工艺验证十大原则：工艺验证十大原则：1)1)充分的验证准备工作充分的验证准备工作2)2)工艺验证并非试验工艺验证并非试验3)3)必须对验证工艺深刻理解必须对验证工艺深刻理解4)4)确定验证对象和范围确定验证对象和范围5)5)确定关键工艺参数确定关键工艺参数怎样进行工艺验证？怎样进行工艺验证？6)6)确定验证批次确定验证批次7)7)确定取样计划确定取样计
8、划8)8)确定测试项目确定测试项目9)9)明确责任明确责任10)10)讨论讨论工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件验证所需的系统、设施和设备的确验证所需的系统、设施和设备的确认工作已经完成，设备可满足工艺认工作已经完成，设备可满足工艺要求。要求。验证所需所有计量仪表的确认工作验证所需所有计量仪表的确认工作已经完成，均合格有效。已经完成，均合格有效。工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件其他相关的验证工作已完成，并得其他相关的验证工作已完成，并得到批准。到批准。人员培训已经完成，并得到确认。人员培训已经完成，并得到确认。工艺验证的先决条件工艺验证的先决条件中间体、半成品、成品质量标准必中间体、半成
9、品、成品质量标准必须建立，并得到批准。须建立，并得到批准。取样规程得到批准。取样规程得到批准。原辅料检测符合内控标准要求。原辅料检测符合内控标准要求。有批准的验证检验方法。有批准的验证检验方法。与验证相关的文件已经建立。与验证相关的文件已经建立。工艺验证注意事项工艺验证注意事项工艺验证的生产规模应与已定工艺验证的生产规模应与已定的工业化生产一致。的工业化生产一致。工艺验证批数应该充分，能够工艺验证批数应该充分，能够反映出各工序各工艺参数、质量反映出各工序各工艺参数、质量指标的正常范围和变化趋势，通指标的正常范围和变化趋势，通常情况下，同一工艺生产的最终常情况下，同一工艺生产的最终产品各指标均合
10、格的连续产品各指标均合格的连续 3 3 批批是可以接受的。是可以接受的。工艺验证批的测试样品数量和工艺验证批的测试样品数量和项目远大于正常生产批，增加额项目远大于正常生产批，增加额外的检测项目和工艺控制指标是外的检测项目和工艺控制指标是必要的。必要的。工艺验证时应覆盖所有工艺参数，工艺验证时应覆盖所有工艺参数，对关键工艺参数做重点考查。对关键工艺参数做重点考查。工艺验证注意事项工艺验证注意事项工艺验证注意事项工艺验证注意事项工艺验证应能反映出工艺最坏情工艺验证应能反映出工艺最坏情况，最好做挑战性试验。况，最好做挑战性试验。验证中对所有偏差进行记录，并建立验证中对所有偏差进行记录，并建立有效的预
11、防措施。有效的预防措施。确认已建立合适的可接受标准。确认已建立合适的可接受标准。第三节第三节工艺验证的分类工艺验证的分类验证基本上分为四大类：验证基本上分为四大类：前验证前验证(Prospective Validation)回顾性验证（回顾性验证（Retrospective Validation）再验证（再验证（Revalidation）同步验证（同步验证（Concurrent Validation）一、前验证一、前验证系指一项工艺、过程、系统、设备或系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等在正式投入使用前进行的，按材料等在正式投入使用前进行的，按照预定验证方案进行的验证。照预定验证方案进行的验
12、证。适用条件：用于新产品、新设备及其适用条件：用于新产品、新设备及其生产工艺引入商业生产前采用。生产工艺引入商业生产前采用。二、回顾性验证二、回顾性验证是用已经积累的数据对已上市产品的工艺是用已经积累的数据对已上市产品的工艺验证验证。适用条件：适用条件：关键质量属性和工艺参数均已确定；关键质量属性和工艺参数均已确定；以确立了合适的中间控制和认可标准；以确立了合适的中间控制和认可标准；对近期连续生产的对近期连续生产的1030批数据进行分批数据进行分析和评估。析和评估。三、同步验证三、同步验证 工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实工艺常规运行的同时进行的验证，即从工艺实际运行中获得的数据来确定
13、文件的依据，以际运行中获得的数据来确定文件的依据，以证明工艺达到设计要求。证明工艺达到设计要求。适用条件：适用条件：有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控有完善的取样计划，生产及工艺条件的监控比较充分；比较充分；有经过验证的检验方法，方法的灵敏度和选有经过验证的检验方法，方法的灵敏度和选择性好；择性好；对所验证的产品过工艺已有相当的经验和把对所验证的产品过工艺已有相当的经验和把握。握。四、再验证四、再验证系指一项工艺、过程、系统、设备或材料系指一项工艺、过程、系统、设备或材料等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，等经过验证并在使用一个阶段以后进行的，旨在证实已验证状态没有发生漂移而进行旨在证实
14、已验证状态没有发生漂移而进行的验证。关键工艺往往需要定期进行再验的验证。关键工艺往往需要定期进行再验证。证。适用条件：适用条件：药监部门或法规要求的强制性再验证；药监部门或法规要求的强制性再验证；发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证；性再验证；每隔一段时间进行的每隔一段时间进行的“定期定期”再验证。再验证。发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证性再验证原料的变更原料的变更(物理性质物理性质,比如密度比如密度,粒径分布等是否会影响到工艺或产粒径分布等是否会影响到工艺或产品的质量品的质量)起始原料生产者的变更起始原料生产者的变更.包装材料的变更包装材料的变更(材质材质).工艺的变更工
15、艺的变更(比如搅拌次数比如搅拌次数,干燥温干燥温度等度等).发生变更时的发生变更时的“改变改变”性再验证性再验证设备的变更设备的变更(如增加了自动检测系统如增加了自动检测系统).同规格设备的更新一般不需要进行再同规格设备的更新一般不需要进行再验证验证.生产区域和支持系统发生的变更生产区域和支持系统发生的变更(如区如区域的重新安排域的重新安排,新的水处理方法新的水处理方法).工艺转移到另一个地点工艺转移到另一个地点.有期望的变更有期望的变更(如在自检或工艺趋势日如在自检或工艺趋势日常分析中所发现的常分析中所发现的.)第四节第四节 欧盟和中国欧盟和中国对工艺验证要求的差异对工艺验证要求的差异1、从
16、验证的分类来看：、从验证的分类来看：欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号至欧盟对工艺验证执行回顾性验证（收集批号至少少20批）或是同步验证（收集批号至少批）或是同步验证（收集批号至少3批）批）没有特别的要求。没有特别的要求。但部分的欧盟检查官认为，但部分的欧盟检查官认为，API最先是在实验最先是在实验室合成成功以后，转入生产的，因此应有前室合成成功以后，转入生产的，因此应有前验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数，验证，并在试验开发阶段确立关键工艺参数，但当解释到我们多为老产品，检查官对前验但当解释到我们多为老产品，检查官对前验证没有更多要求。但要求在实验室条件下，证没有更多要求。但要求在实
17、验室条件下，评估关键工艺参数。评估关键工艺参数。2、从验证的内容来看：、从验证的内容来看：在工艺验证中，欧盟检查官会关在工艺验证中，欧盟检查官会关注如下内容：注如下内容：关键工艺参数有哪些关键工艺参数有哪些关键质量参数有哪些关键质量参数有哪些成品的杂质档案如何（有关物质）成品的杂质档案如何（有关物质）验证验证批号及批数选择的原则批号及批数选择的原则.成品中残留溶剂的量是否达到推荐的成品中残留溶剂的量是否达到推荐的标准标准验证时设备和仪器仪表的校验状态是验证时设备和仪器仪表的校验状态是否得到确认否得到确认验证批号是否有偏差出现，出现的偏验证批号是否有偏差出现，出现的偏差是否进行调查并建立预防措施
18、差是否进行调查并建立预防措施纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工纯粹的产品工艺验证要覆盖设备、工艺、校验、偏差、成品检验等所有内艺、校验、偏差、成品检验等所有内容容3、欧盟非常关注对变更的验证：、欧盟非常关注对变更的验证：欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起欧盟非常关注对变更的验证，特别是对起始物料和关键工艺参数的变更。始物料和关键工艺参数的变更。这一类变更，一定要反映出变更前后杂质这一类变更，一定要反映出变更前后杂质档案的变化。档案的变化。变更起始物料和关键工艺参数，一条重要变更起始物料和关键工艺参数，一条重要的标准是：物料的杂质档案的标准是：物料的杂质档案(原料的杂质原料的杂质档案档案,成品的
19、杂质档案成品的杂质档案)没有发生变化，没没有发生变化，没有新杂质产生。有新杂质产生。但中国但中国GMP对货源变更验证往往不很重对货源变更验证往往不很重视。视。4、欧盟非常关注对回收工艺的验证、欧盟非常关注对回收工艺的验证 对对回收物料和回收溶媒进行验证。回收物料和回收溶媒进行验证。欧盟对回收物料的验证标准是：欧盟对回收物料的验证标准是：通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收通过验证建立回收物料和回收溶媒的回收工艺，制定工艺，制定处理程序处理程序。对回收物料要建立适当的质量标准，应对对回收物料要建立适当的质量标准，应对相关杂质进行检测。相关杂质进行检测。回收物料不能无限期的循环，以防止杂质回收物料
20、不能无限期的循环，以防止杂质的积累，应限定循环次数或革除的条件。的积累，应限定循环次数或革除的条件。5、欧盟非常关注对对再验证周期的要求、欧盟非常关注对对再验证周期的要求 在产生变更时，随时进行变更验证；在产生变更时，随时进行变更验证；在没有变更的情况，间隔一定的周期在没有变更的情况，间隔一定的周期（一般是（一般是4年）要定期进行工艺再验证。年）要定期进行工艺再验证。6 6、工艺验证中注意事项、工艺验证中注意事项确认所有设备、仪器仪表已得到校验确认所有设备、仪器仪表已得到校验合格；合格；确认对验证中所有偏差进行记录，并确认对验证中所有偏差进行记录，并建立有效的预防措施；建立有效的预防措施；确认已建立合适的可接受标准；确认已建立合适的可接受标准；如可能，应进行挑战性试验；如可能，应进行挑战性试验；应选取足够的批数应选取足够的批数,并说明选取原则并说明选取原则.谢谢您的关注谢谢您的关注
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