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1、化疗药物用药顺序,临床药学科,肿瘤细胞周期,肿瘤细胞周期,肿瘤细胞周期：G0期（静止期）G1期（DNA合成前期）DNA合成期（S期）DNA合成后期（G2期）M期（有丝分裂期）,肿瘤细胞周期,细胞周期特异性细胞周期非特异性药物：作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用 特点：作用强而快，浓度依赖性 包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类,肿瘤细胞周期,细胞周期特异性细胞周期特异性药物：主要作用于特异的细胞周期，杀灭该时相的肿瘤细胞 特点：作用弱而慢，时间依赖性 包括：植物药，抗代谢药,联合用药原则,从细胞增殖动力学考虑： 招募作用： 对增长缓慢的实体瘤，细胞周期非特异性药物细胞周
2、期特异性药物 对增长快的肿瘤(急性白血病),宜细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物,联合用药原则,从细胞增殖动力学考虑： 同化作用： 细胞周期特异性药物细胞周期非特异性药物，先将肿瘤细胞阻滞于某一时相，待药物作用消失后，肿瘤细胞即将同步进入一下周期，再用作用于后一时相的药物。,联合用药原则,从药物作用机制考虑： 针对肿瘤的发病机制，联合应用作用于不同生化环节的药物，可使疗效提高。 用两种药物同时作用于一个线性代谢过程，前后两种不同靶点爱到序贯抑制。 如甲氨蝶呤和6-巯基嘌呤。,联合用药原则,从降低药物毒性考虑： 减少毒性的重叠： 大多数抗肿瘤药物有抑制骨髓作用，而泼尼松和博来霉素等无明显抑制
3、骨髓作用，将它们与其他药物合用，以提高疗效并减少骨髓毒性发生。,联合用药原则,从降低药物毒性考虑： 降低药物的毒性： 巯乙磺酸钠（美司钠）可预防环磷酰胺引起的出血性膀胱炎 甲酰四氢叶酸钙(亚叶酸钙）可轻甲氨蝶呤的骨髓毒性,联合用药原则,从药物的抗瘤谱考虑： 胃肠道癌：氟尿嘧啶、环磷酰胺、丝裂霉素、羟基脲 鳞癌：博来霉素、甲氨蝶呤 肉瘤：环磷酰胺、顺铂、多柔比星 骨肉瘤：多柔比星、大剂量甲氨蝶呤（及亚叶酸钙） 脑的原发或转移瘤：亚硝脲类、羟基脲,联合用药原则,从减少用药剂量考虑： 抗肿瘤药物对肿瘤细胞的杀灭作用遵循一级动力学原则，一定量的药物只能杀灭一定数量的肿瘤细胞。因机体耐受性，不可能无限制
4、地加大剂量呀反复给药。,联合用药原则,从减少用药剂量考虑： 机体耐受性：不可能无限制地加大剂量呀反复给药。 机体免疫功能下降：当瘤体长大，病情加重时会出现机体免疫功能下降，大多数抗肿瘤药物具有免疫抑制作用。 选用合适剂量并采用间歇给药，才能达到最有效的治疗,药物的化学结构和来源,烷化剂 抗代谢药 抗生素 植物药 激素及内分泌药物,按作用机制,干扰核酸生物合成(5-Fu) 直接影响DNA结构与功能(环磷酰胺) 干扰转录过程和阻止RNA合成(表柔比星) 干扰蛋白质合成与功能(长春新碱) 影响激素平衡,化疗用药顺序,先阿霉素，后紫杉醇： 紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M
5、期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。 紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和黏膜炎。,化疗用药顺序,先长春新碱，后环磷酰胺： VCR使细胞停滞在M期，约68h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强 联用顺序：先用VCR， 68h后再用CTX临床应用。,化疗用药顺序,先长春新碱，后博来霉素： 实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。,化疗用药顺序,先长春新碱，后甲氨蝶呤： VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。故VCR给药后6-8小时用MTX可明显增效。 V
6、CR减低MTX从细胞外流。,化疗用药顺序,先长春新碱，后门冬酰胺酶： 门冬酰胺酶会减少长春新碱在肝的清除率，并且会提高长春新碱的肝与神经毒性。 长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药,化疗用药顺序,先环磷酰胺，后阿霉素： 环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。,化疗用药顺序,先环磷酰胺，5-氟脲嘧啶： 环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。,化疗用药顺序,先甲氨蝶呤，后氟尿嘧啶： 甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再
7、用氟尿嘧啶则可增加疗效。,化疗用药顺序,先卡铂，后吉西他滨： 卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好,化疗用药顺序,先顺铂，后长春瑞滨： 长春瑞滨是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用诺维本。,化疗用药顺序,先顺铂，后氟尿嘧啶： 顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外因性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效。
8、,化疗用药顺序,先异环磷酰胺, 后顺铂： 先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。,化疗用药顺序,先亚叶酸钙，后氟尿嘧啶： 5-氟脲嘧啶是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻碍了DNA的合成。此过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。,化疗用药顺序,先伊立替康，后依托泊苷： 若两者同时使用则表现为拮抗效应，伊立替康可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导
9、致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(依托泊苷)的细胞毒性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。,化疗用药顺序,先依托泊苷，后顺铂： 依托泊苷的作用靶点是DNA拓扑异构酶，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。
10、 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性
11、的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂：
12、当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞
13、留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。
14、紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗
15、用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，
16、与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,化疗用药顺序,先紫杉醇，后铂剂： 当顺铂在紫杉醇之前给药时，AUC平均最低值大于相反顺序给药的AUC，说明机体对前一种情况的清除率较低。紫杉醇和顺铂联合给药顺序依赖性的研究，提示当使用一些能调整P450酶代谢作用或由P450所代谢的药物，与紫杉醇联用，可能引起紫杉醇滞留体内，提高机体中毒的可能性。 顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，使紫杉醇的清除率降低30%。,谢谢！,临床药学科 毛伟丽,