1、 1创新药-从实验室到市场 2 2新药药品是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的地调节人的生理机能并规定有适应症或者功能主治、用法和用量的物质，包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清、疫苗、血液制品和诊断药品等。（药品管理法）包括化学药、生物制品、中药（注册管理办法）生物制品注册分类可分为：新型生物制品，改良型生物制品，生物类似药新药指未曾在中国境内外上市销售的药品。新型生物制品：指未在境内外上市的全新治疗用生物制品。由已上市的治疗用生物制品成分组成的新复方制剂，在境内外已上市制品基础上，改变氨基酸序列、改变蛋白质高级结构和多聚体形态的，改变翻译
2、后修饰，或者对产物进行化学修饰（包括PEG化偶联修饰等）的，应当按照注册分类1类申报。全新的基因治疗和细胞治疗类生物制品（例如创新机理、新载体、新靶细胞等），应当按照注册分类1类申报。3 3新药研发药物研发药物研发的本质，在于提出安全性、有效性、质量可控性相关的问题，然后通过相关研究进行回答。为保证药品的安全、有效和质量可控，规范药品注册行为，根据药品管理法行政许可法药品管理法实施条例，制定本办法。在中华人民共和国境内从事药品注册，及其涉及的药物研制和监督管理，适用本办法。R&D（Research and Development）研究（Research）化合物发现开发（Development）
3、药物开发 4新药研发以为临床价值导向以满足未被满足的临床需求为目标以风险获益为标准研发计划随研究结果适时调整有研发前景逐步推进放弃或改变原有适应症明确有效性/安全性风险研发目的 5 5新药的开发早期化合物发现3 6 年6 7 年0.52年药学研究临床前研究临 床 研 究I期临床II期临床III期临床1个FDA/CFDA批准审评审批药品上市IV期临床20-100例100-500例300-5000例临床试验申请上市注册申请5000-10000候选200-300候选5候选从早期10年10亿美元到现在12年20亿美元，新药上市历时越来越漫长，成本越来越巨大 6 6化合物发现依据M/N胆碱受体/受体血管
4、紧张素受体通道机制生物标记物Ca2+通道质子泵通道抗凝（氯吡格雷）溶栓（TNK）脑保护（清除自由基）PD-1淀粉样蛋白假说（阿尔兹海默）受体假说 7动植物提取（长春新碱/紫杉醇/肝素）天然筛选小分子合成（他汀类/那非类/替尼类）化学合成生物学表达（单抗/因子/细胞/基因）生物学表达已上市品种复方（阿莫西林克拉维酸钾）复方制剂化合物发现途径 8筛选与优化早期研究尽可能多的理解疾病产生的原因和条件，了解疾病如何影响蛋白酶的产生进而影响器官内的细胞活动，理解疾病的起因是治疗该种疾病的基础靶标选择与证实药物的靶标、受体、离子通道等，靶标通常与疾病有相关性，药物分子可以通过与靶标发生反应，进而治愈相关疾
5、病先导化合物研究寻找一个能够和靶标结合反应的化学分子作为药物候选者（先导化合物）。早期安全测试大量的先导化合物发现后，通过 ADME/Tox 测试（测试化合物吸收、分布、代谢、排泄能力以及毒理性）进一步筛选出最合适的化合物进入优化阶段先导化合物优化基于相似性原理改变原化合物的结构，制备系列化合物，评价其全面的构效关系并对其物理化学及生物化学性质进行优化，优化后再进行体内外活性评价、循环反馈，最终获得优良的候选药物 9 9先导化合物 10药学研究制备工艺原料药/原液制备工艺研究总结关键工艺参数特性鉴定产品特性质量标准研究处方制剂处方与制剂制备工艺研究总结质量控制产品关键质量属性研究稳定性加速稳定
6、性长期稳定性挑战性试验 11工艺研究起始物料原辅料、试剂、溶剂种子库、培养基精制/纯化条件精制工艺流程、纯化体系工艺流程图明确各步骤参数关键起始物料质量数据积累工艺研究总结全生产工艺过程总结说明试制规模关键工艺控制点控制点对应中控与质控反应/表达条件时间、温度、pH、催化剂 12产品质量特性特性鉴定结构确证杂质研究纯度/比活性粒度/溶解性晶型/异构体/旋光体 13制剂处方与工艺给药途径口服注射透皮舌下片剂胶囊注射液冻干粉剂型研究处方筛选溶解度分配系数溶解速率物理形态压片包衣灌装冻干制剂工艺 14产品质量控制工艺特异性杂质产品特异性杂质杂质谱有关物质分离与研究有关物质根据产品特性并结合药典（CP
7、/USP/EP/BP）质量标准建立方法开发与方法验证药典方法确认方法学建立与验证批分析数据积累与统计分析批分析数据遗传毒性杂质研究遗传毒性杂质检测方法与限度遗传毒性杂质 15稳定性研究 影响因素加速稳定性长期稳定性配制后稳定性 低温/冻融试验评估短期偏离标签上的贮藏条件对产品质量的影响长期稳定性试验条件的设置制剂的处方工艺设计考在拟定贮藏条件下的稳定性确认包装、贮藏条件及有效期临床使用条件下的稳定性高温2天，低温2天三次循环通过给予原料药较为剧烈的试验条件，如高温、高湿、光照、酸、碱、氧化等，考察其在相应条件下的降解情况，以了解试验原料药对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性、可能的降解途径及产
8、生的降解产物，并为包装材料的选择提供参考信息 16临床前研究动物模型/模式动物药效学试验一般药理/药代动力学药理学试验安全药理/毒理安全性评价 17药效与药理药理/药效/药代药理作用药代参数给药方式量效关系药效作用安全剂量 18动物选择肿瘤/室颤/慢支/肝炎/肝硬化/尿崩症/免疫/计生/镇痛/抗炎/学习记忆/前列腺增生/性激素/抗疟小鼠肿瘤/高血压/心梗/慢支/溃疡/肝炎/肝硬化/放射病/肾上腺/白内障/致畸/营养/抗炎/免疫/糖尿病/烧伤/烫伤/药物依赖大鼠过敏/肝癌/心梗/肺水肿/肝炎/平喘/结核/真菌/组胺/感染豚鼠肝癌/心血管/消化道炎症/气管炎/甲状腺/癫痫/角膜炎/致热原/动脉硬化
9、/失血性休克兔胰腺炎/高血压/肝癌/糖尿病/条件反射/消化系统/冠心病/心衰/脑血管病/尿崩症犬依赖性/疫苗/神经生理/行为科学/动脉硬化/致癌/抗疟/生殖猴肝癌/心律失常/中毒性肝炎/针麻/脑生理/血压生理/动脉硬化猫 19安全药理安全药理学定性和定量评价给药后动物的运动功能、行为改变、协调功能、感觉/运动反射和体温的变化等中枢神经系统测定给药前后血压（包括收缩压、舒张压和平均压等）、心电图（包括QT间期、PR间期、QRS波等）和心率等的变化心血管系统测定给药前后动物的各种呼吸功能指标的变化，如呼吸频率、潮气量、呼吸深度等呼吸系统追加中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统试验，补充泌尿系统、自主
10、神经系统、胃肠道系统和其他器官组织追加/补充安全药理 20毒理急性毒性致癌致畸致突变长期毒性免疫原性生殖毒性依赖性遗传毒性局部毒性 21综合已有的毒理、药理、药代动力学等非临床研究结果，以判断非临床研究数据对拟进行的临床试验的支持程度。非临床研究数据必须能提供足够的信息用于确定人体起始剂量和安全的暴露时间，同时也能提供研究药物的药理学及毒理学作用的信息。计划中各受试者的药物总暴露量/持续时间药物暴露药物特征目标适应症特殊人群给药途径长半衰期生物制品内源性CAR-T等原第三类医疗技术产品已有应用儿童育龄妇女眼底给药非临床研究数据对临床试验的支持 22重点关注的非临床研究数据非临床研究数据临床试验
11、的基础影响临床研究方向药理学依据给药途径ADME量效关系一般药理学基础研究可能的临床有效给药途径研究药物的吸收、分布、代谢和排泄剂量效应或浓度效应关系，以及作用持续时间药物对主要器官系统的药理作用和生理学效应相关药物基因组学、蛋白质组学等研究药物作用机制，包括生物标志物等分子靶点研究等 23IND申请 24IND申请注册制点头制（常规至少1年，遥遥无期）前端监管（研制现场核查）审评审批担责资料审评、审批（基本无沟通渠道）重药学（CMC）审评“批完不管”备案制摆手制（60工作日）过程监管（有因核查）申请人研发主体责任强调沟通（Pre-IND会议、过程会议）关注风险控制和临床获益DSUR（药物研发
12、期间安全性更新报告）25药物全生命周期的质量管理GxPGMP（药品生产质量管理规范）生产GLP（药物非临床研究质量管理规范）动物安全性评价GCP（药物临床试验质量管理规范）临床试验GSP（药品经营质量管理规范）流通GAP（中药材生产质量管理规范）种植GDMP（数据）等 26临床试验（IND）获批（注册制）受理号药物临床试验批件申请人注册分类剂型药物名称审批结论批准日期 27临床试验（IND）获批（备案制）受理号临床试验通知书申请人注册分类剂型药物名称审批结论批准日期 28临床试验分类人体进行回答研究药物预防与治疗问题研究阶段研究目的临床试验期临床试验期临床试验确证性临床试验临床药理学研究期临床
13、试验期临床试验探索性临床试验临床应用研究临床试验应科学地进行设计、实施和分析，保证试验过程规范、结果科学可靠，并完整真实地呈现在临床试验报告中。29研究类型临床药理学研究评价耐受性，明确并描述药物动力学及药效学特征，探索药物代谢和药物相互作用，以及评估药物活性通常采用随机、盲法、对照的试验设计探索性临床试验探索目标适应症后续研究的给药方案，为疗效和安全性确证的研究设计、研究终点、方法学等提供基础确证性临床试验确证疗效和安全性，为支持注册提供获益/风险关系评价基础，同时确定剂量与效应的关系确定治疗获益作为研究的首要目的随机化和对照研究临床应用研究改进对药物在普通人群、特殊人群和/或环境中的获益/
14、风险关系的认识，发现少见不良反应，并为完善给药方案提供临床依据1234 30 30研发阶段与研究类型实心圆代表在某一研究阶段最常进行的研究类型空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型。临床研发阶段与研究类型间的关系（ICH-E8）31临床药理临床药理学药代量效药物基因组学药效药动药物相互作用定量药理群体药代特殊人群临床药理 32I期药代动力学研究药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特征的研究可以通过多个独立研究进行评价，也可以作为药效学、安全性和耐受性研究的组成部分进行评价，为了解药物剂量与浓度的关系，应至少进行低、中、高三种剂量的单次和多次给药的药代动力学研究21耐受性临床试验人体耐受性试验，
15、是为了确定人体最大耐受剂量，也可发现最初出现的人体不良反应的性质，通常包括单剂量和多剂量3药效学评价药效学研究和血药浓度效应研究(PK/PD研究)可以在健康志愿者或患者中进行。如果有适宜的测定方法，在患者中依据药效学数据可以对药物活性与潜在疗效进行早期评估，而且还能为随后开展的，在目标适应症人群中进行的给药剂量和给药方案的确定提供依据 33I期耐受耐受性临床试验临床试验前基于非临床研究评价结论和研究药物或类似药物已有的临床研究或文献信息确定最大推荐起始剂量（MRSD）以起始临床剂量给药时应当避免在人体出现不良反应，同时选择的剂量应允许以合理的速度和梯度迅速达到耐受性临床试验的终止目标（例如，基
16、于评价耐受性、药效学或药代动力学特点的判断指标）首次人体耐受性试验可以考虑先在少数个体进行探索性试验，在得到了安全性的数据后再决定是否进行以后的试验，以降低风险和保护受试者单次给药耐受性多次给药耐受性试验通常在单次耐受性试验获得结果后开展，并且通常在获得了单次给药药代动力学试验结果后进行。如果条件允许建议尽量采用随机、双盲、安慰剂对照的试验设计多次给药耐受性 34II期探索性临床试验通常对受试者进行严格筛选，以保证受试者人群的单一性，并对受试者进行严密监测。对可能在下一步临床研究中设定的研究终点、治疗方案(包括合并给药)和目标人群(例如：轻度、重度疾患比较)的评价常采用剂量递增设计，以初步评价
17、药物剂量与效应关系。早期探索性临床试验常采用公认的平行组剂量效应设计后期探索性临床试验 35III期确证性临床试验通常用于确证探索性临床试验所得到有关研究药物有效和安全的初步证据,其目的在于为获得上市许可提供足够的证据。研究内容涉及剂量效应关系的进一步探索，或对更广泛人群、疾病的不同阶段，或合并用药的研究。对于预计长期服用的药物，药物延时暴露的试验通常在确证性临床试验进行。确证性临床试验需要为完善药物说明书提供重要的临床信息。在确证性临床试验同时可进行群体药代动力学研究、药物基因组学研究等。36临床试验一般步骤临床研究资料准备临床研究中心筛选临床研究方案讨论会分中心培训研究中心立项研究药物包装
18、与编盲研究中心伦理审查研究中心合同签署临床研究遗传办备案临床研究项目启动临床研究监查访视数据管理统计分析临床总结报告临床研究中心关闭工 作 内 容临床试验方案确定组长单位和PI方案讨论会会期与地点分中心培训资料研究中心立项资料研究药物包装及标签设计研究中心伦理资料准备临床研究合同模板遗传办申请资料准备项目启动资料与物资准备原始数据核查（SDV）数据管理计划及数据库统计分析设计临床总结报告初稿临床研究中心质控预约CRF表确定参与单位和PI方案讨论会议程分中心培训会PPT项目管理软件账号申请研究药物包装及标签打印伦理资料初审临床研究合同中心初审研究中心资料初审项目启动会入组情况数据核查计划统计分析
19、计划临床总结报告分中心审核临床研究资料汇总及整理知情同意书研究中心筛选表方案讨论会主持人确认分中心研究人员分工表立项资料提交研究药物编盲设计伦理资料提交临床研究合同修改申请资料修改首例入组监查随访情况数据录入审阅数据库临床总结报告修改临床研究中心质控研究者手册研究中心筛选访视方案讨论会PPT分中心培训会签到表完成中心立项研究药物编盲表伦理会上会临床研究合同中心复审研究中心资料复审启动访视监查报告AE/SAE数据疑问表数据分析集说明临床总结会议临床研究中心保存资料修改数据管理计划方案讨论会签到表分中心培训会会议记录包装及标签按编盲表完成药物包装伦理意见获取临床研究合同签章申请资料研究中心盖章合并
20、用药情况数据答疑数据集分析临床总结报告盖章临床研究中心质控完成统计分析设计与统计分析计划方案讨论会会议记录分中心培训会会议纪要伦理资料修改申请资料上级科技分管单位盖章HIS化验单、检查记录等溯源事件编码数据报表、列表、图形临床研究中心关闭方案讨论会会议纪要伦理资料二次递交申请资料科技部遗传办初审试验用药管理合并用药编码数据审核会议方案讨论会影音资料获得伦理批件申请资料科技部遗传办审查会议生物样本采集、转运、预处理及冻存数据锁库统计分析报告方案讨论会票据收集与报销临床研究遗传办备案完成生物样本运至检测中心数据审核会议受试者离院/出组体检CRF表填写情况临床监查报告 37鼓励创新（九）加快临床急需
21、药品医疗器械审评审批。对治疗严重危及生命且尚无有效治疗手段疾病以及公共卫生方面等急需的药品医疗器械，临床试验早期、中期指标显示疗效并可预测其临床价值的，可附带条件批准上市，企业应制定风险管控计划，按要求开展研究。鼓励新药和创新医疗器械研发，对国家科技重大专项和国家重点研发计划支持以及由国家临床医学研究中心开展临床试验并经中心管理部门认可的新药和创新医疗器械，给予优先审评审批。（十）支持罕见病治疗药品医疗器械研发。国家卫生计生委或由其委托有关行业协（学）会公布罕见病目录，建立罕见病患者登记制度。罕见病治疗药品医疗器械注册申请人可提出减免临床试验的申请。38NDA申报申请人向所在地省局提出申请SF
22、DA审批（30/20日）向中检所报送制备标准品的原材料及其标准物质的研究资料 省局5日形式审查，30 日现场核查 抽取三批样品（除生物制品外），省药检所检验、标准复核（60日）lCDE审评补充资料（50/30日*）l申请人4个月内一次性补充资料不批准或退审批准生产CDE技术审评（150/120日*）l通知申请人申请生产现场检查，6个月内向认证中心提出申请l认证中心30日内完成现场检查，抽取样品l药检所检验*斜线前为一般审评时限，斜线后为特殊审评时限 39药品获批上市及上市后临床用以描述所有依据法规提出上市后研究的要求，包括法规要求必须进行的上市后安全性临床研究和注册批件中要求完成的研究内容监管部门要求除监管部门要求以外，申请人或第三方承诺或自行实施的研究。常进行附加的药物间相互作用、长期或大样本安全性、药物经济学，以及进一步支持药物用于许可的适应症的终点事件研究自主实施的研究临床应用研究常根据研究目的和内容，选择适当的研究模型或工具来开展相应工作。研究方法包括临床药理学研究、临床试验、观察性药物流行病学研究和荟萃分析等 40THANKS注册部
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