1、生物类似药临床应用专家共识（2021）要点 为加深对生物类似药这一新兴概念的正确认识，规范我国生物类似药的临床用药，共识专家组参考国内外相关循证医学证据，结合临床用药体会，经充分讨论沟通，达成本共识。1 生物类似药概述1.1 生物类似药的概念生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的参照药（通常指原研药）具有相似性的治疗用生物制品，其具有以下4个方面的重要特征。（1）与参照药高度相似：由于生物药固有的自然属性，生物类似药在物理、化学和生物特性方面不可能与参照药完全一致，即使参照药的同一批次内或不同批次间，都可能存在细微的差异，因而生物类似药与参照药只能高度相似，允许存在不影响临床安
2、全性和有效性的微小差异。（2）与参照药临床意义相同：生物类似药与参照药的临床表现无任何差异。（3）差异性被严格限制：只有在科学证据表明不影响安全性和有效性时，这种微小差异才被允许。生物类似药与参照药间允许的差异范围与参照药不同批次间允许的差异范围相同（图1）。（4）质量、安全性和有效性有严格标准：生物类似药是按照与其他药品同样严格的质量、安全和疗效标准批准的。我国生物类似药现行的审批监管流程与新生物制品一样，包括注册审批、生物制品的批签发和上市后监管三大流程。1.2 生物类似药的发展现状随着越来越多的原研生物药专利到期，在临床需求、医保控费、商业效益等因素的共同推动下，当前全球生物类似药呈现出
3、如火如荼的发展景象。1.3 生物类似药与化学仿制药的区别化学仿制药是与参照药具有相同活性成分、剂型、给药途径和治疗作用的药品。生物类似药之所以不称为仿制药，是因为生物药的自然变异性和复杂的生产工艺导致生物类似药与参照药只能高度相似。生物类似药与化学仿制药的具体区别见表1。1.4 生物类似药的研发过程：全面、完整、递进式比对试验1.5 生物类似药适应证的“外推法”对于生物类似药来说，当其与参照药高度相似、并在一个适应证中进行了全面的安全性和有效性的比对研究时，这些安全性和有效性数据可以外推至参照药的其他适应证，但是外推其他适应证的数据必须有全面比对研究（质量、非临床和临床比对研究）科学证据的支持
4、外推法的使用基于以下原则，（1）比对研究适应证与外推适应证的作用机制必须相同；（2）比对研究适应证需要选择相对敏感的研究人群：比对研究需在一个足够敏感的适应证人群中进行，以使潜在的临床表现差异能够被检测到；（3）不同临床环境不能使用外推法：当外推适应证的作用机制、药物使用剂量、药代动力学不同时，需单独进行临床试验；（4）外推适应证的安全性和免疫原性数据需要被评估。2 生物类似药的有效性对生物类似药的临床疗效要求与参照药相同。在临床比对研究中，通常采用等效性设计，并通过等效性界值的设定来判断研究是否成立。等效性界值一般基于参照药疗效的置信区间进行估算，并结合临床意义进行确定，在不同药物和不同疾
5、病中置信区间不同，此界值是评价生物类似药有效性与参照药相似与否的重要指标。2.1 利妥昔单抗生物类似药利妥昔单抗是一种人鼠嵌合型的抗CD20单克隆抗体，常用于治疗B细胞恶性肿瘤如弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）等血液肿瘤和自身免疫性疾病类风湿性关节炎（RA）、肉芽肿病等。HLX01（商品名：汉利康）是我国首个利妥昔单抗生物类似药，也是我国首个生物类似药，其于2019年2月22日获批上市。2.2 阿达木单抗（adalimumab）生物类似药阿达木单抗是一种重组全人源IgG1单克隆抗体，是继英夫利昔单抗（infliximab）和依那西普（etan
6、ercept）后，美国FDA批准的第三个肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂，主要用于治疗RA、强直性脊柱炎（AS）、斑块状银屑病、幼年特发性关节炎、成年人和儿童克罗恩病、非感染性中间葡萄膜炎、后葡萄膜炎和全葡萄膜炎、银屑病关节炎、溃疡性结肠炎等。我国目前已有两个阿达木单抗生物类似药获批，分别为广州百奥泰生物制药股份有限公司生产的BAT1406 和浙江海正药业股份有限公司生产的HS0106。2.3 贝伐珠单抗生物类似药贝伐珠单抗是一种靶向血管表皮生长因子（VEGF）的重组全人源单克隆抗体，可以抑制内皮细胞生长和血管生成，用于治疗转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、转移性肾癌、胶质母细胞瘤、子宫颈癌、转
7、移性乳腺癌等。2019年12月9日NMPA批准上市了由山东齐鲁制药有限公司研发生产的我国首款贝伐珠单抗生物类似药QL1101。3 生物类似药的安全性生物类似药是生物药的一种，虽然相对小分子化学药物，它们的依从性更好，但是有些临床医师担心其免疫原性问题，因为在某些罕见病例中可能导致严重不良反应（如变态反应或迟发性超敏反应），甚至危及患者生命。免疫反应产生的原因往往不只是生产工艺的问题，而是取决于如下的许多因素，（1）产品特性：不恰当的存储或运输过程导致蛋白结构改变或形成多聚体，这可能导致免疫反应；（2）治疗相关因素：给药方式的不同（皮下或静脉给药）、给药时间的不同（连续或间断给药）、合并治疗的影
8、响；（3）患者疾病相关因素：年龄、基因、免疫状态。对于生物类似药在外推适应证中使用的安全性问题也是临床医师担心的方面。由于外推法是基于科学证据才能施行的，所以具有可靠性。生物类似药的安全性（包括不良事件发生率、免疫原性及外推适应证等）与参照药都是相似的，可以被安全地用于临床实践。4 生物类似药的转换药物转换是指由处方医生决定将一种药物转换为另一种治疗用途相同的药物。对于生物类似药来说，由于和参照药没有临床结果的差异，而治疗费用更低、可及性更好，所以也是临床药物转换的选择之一。目前临床医师对生物类似药的转换主要有两种情况，一种是生物类似药和参照药之间的转换，另一种是生物类似药之间的转换。目前NM
9、PA对临床药物转换暂无具体规定，主要由医生的临床经验决定。基于NMPA对临床药物转换暂无具体规定的情况，参考其他国家的规定，建议主要由临床医生根据临床实际及患者经济情况决定，目前资料显示转换用药是安全的。5 生物类似药的可及性 生物药的出现极大地改善了不能治愈疾病的预后，但是由于价格昂贵，其在临床的使用受到很大限制。随着许多原研生物药的专利到期，高性价比的生物类似药已陆续被研发并获批上市，使得更多患者能够及时接受治疗。一般而言，生物类似药以低于其参照药的价格推向市场，在增加市场竞争的同时，可以降低复杂医疗条件下的总体成本。生物类似药的发展有助于患者和社会真正获益，但是鉴于我国生物类似药研发时间较短、上市药物较少的状况，其发展仍需一定时间。（完结）
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