《盐酸格拉司琼口崩片产业化可行性研究报告.doc》由会员分享，可在线阅读，更多相关《盐酸格拉司琼口崩片产业化可行性研究报告.doc（16页珍藏版）》请在三一文库上搜索。
1、盐酸格拉司琼口崩片产业化项目可行性研究报告一、总论（一）项目的主要内容及技术原理简述1.项目的主要内容（1）本项目为抗肿瘤药物新释药系统创新制剂技术的研究开发，旨在研究开发一种在口腔中快速崩解的肿瘤辅助治疗药盐酸格拉司琼口崩片，用于肿瘤化疗、放疗引起的恶心、呕吐；（2）获国家食品药品监督管理局批准，取得药品批准文号，上市销售。2.技术原理简述盐酸格拉司琼是一种强效、高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，用于肿瘤化疗、放疗引起的恶心和呕吐。制成口崩片，可以在无需用水或仅用少量水的情况下服药，还可提高药物的溶出速率和溶出度，吸收快，起效迅速。其制备工艺技术原理简述如下：（1）溶剂共蒸发法
2、制备固体分散体技术：将盐酸格拉司琼（药物）与甘露醇（载体）溶于60%乙醇（溶剂）中，混合均匀，制粒，干燥，使溶剂蒸发，所得到药物载体固体分散体不但药物分散性好，溶出速率和溶出度明显提高，而且口感好。（2）复合崩解剂的应用：口崩片辅料中最重要的是崩解剂。本项目应用了微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠等崩解剂。复合崩解剂的应用，不但大大提高口崩片的抗张强度和硬度，而且可压性和溶胀性好，崩解迅速，口腔中无沙砾感。（3）酸味剂的应用：本项目应用了作为食品和药品添加剂的枸橼酸，刺激口腔唾液腺迅速分泌唾液，有助于口崩片在口腔内快速崩解，当口崩片崩解溶散后，口腔唾液的分泌
3、又恢复正常。（4）直接压片法：采用直接压片法技术，工艺简单，不需特殊包装材料，成本低，制成的片剂在人口腔唾液中15秒内即快速崩解释放，而且制成的片剂硬度大，口感好。（二）项目的目的和意义1.项目的目的口崩片是指在口腔中能够迅速崩解或溶解的片剂，其崩解溶散时间通常为数秒钟至数十秒钟，一般不超过1分钟。口崩片可以不需用水或仅用少量的水即可服用，并快速崩解溶散形成混悬液或溶液。开发口崩片的主要目的是为了提高部分患者用药的依从性，提高药物的溶出速率和溶出度，快速吸收，迅速起效。据统计，在临床用药过程中，吞咽片剂或胶囊剂困难的患者比例较高，约65%的老年患者吞药困难，由专门机构监护的老年人中也有30%4
4、0%老年人难以自主吞咽药物，约18%22%需要长期监护的老年人无法自主服药。口崩片特别适合老年人、吞咽困难患者、长期卧床患者、婴幼儿、儿童以及咽喉疾病、肿瘤、帕金森氏综合症、艾滋病、甲状腺手术、偏头痛、精神紊乱、脑瘫、肾衰等疾病的治疗。盐酸格拉司琼是一种强效、高选择性外周和中枢神经系统5-HT3受体拮抗剂，用于肿瘤化疗、放疗引起的恶心和呕吐。目前在临床应用的主要是盐酸格拉司琼注射剂和片剂或胶囊剂。注射剂虽然起效快，但使用极不方便，特别是长期用于肿瘤化疗、放疗的止吐，患者的依从性极差。片剂和胶囊剂不适合吞咽困难、卧床、老年人、儿童患者服用，尤其不适合恶心、呕吐患者服用。采用本项目技术制备的盐酸格
5、拉司琼口崩片不但克服了现有专利技术制备口崩片的缺陷，而且生产工艺简单，无需特殊生产条件和生产设备。对药品包装无特殊要求、片剂硬度强、崩解和溶出快、起效迅速、口感良好、生产成本低，特别适合吞咽困难、卧床、老年人和儿童患者服用，尤其适合肿瘤化疗、放疗引起的呕吐，使患者服药的依从性极大改善，药物的治疗作用得到充分发挥。2.项目的意义（1）增加新颖剂型，促进药物输送技术的创新开发，突破国外专利技术壁垒，形成自主知识产权技术；（2）减少某些患者的吞咽困难，尤其是一些特殊人群的用药和老、幼等吞咽障碍患者用药，提高依从性；（3）可以在紧急或无水条件下服药，减少住院病人或家庭病人护理工作的负担；（4）适合于一
6、些不习惯或不方便饮水的患者用药；（5）减少药物对食管和胃肠道的刺激作用，提高耐受性；（6）在口腔中迅速崩解、吸收，减少肝肠代谢，提高药物的生物利用度。（三）相关技术领域国内外发展现状、趋势1.相关技术领域国内外发展现状始于二十世纪八十年代初的片剂口腔速溶崩解技术，不但保持了片剂的优点，而且还具有崩解快、溶出速率高、服用方便、无需用水或仅用少量水便可服用的特点，特别适用于吞咽困难、卧床、老年人、婴幼儿患者用药，提高依从性，也适合某些不希望或无法获得饮水的患者服药，充分体现医药以人为本的原则，尽最大可能以最大限度地满足疾病治疗的需求。在国外文献中，口崩片也被称为口腔速崩片、口腔速溶片、口融片、口腔
7、快速分散片等。美国FDA和我国SFDA对具有此类特点的片剂均统称为口腔崩解片，简称口崩片。目前国际上制备口崩片主要采用四种专利技术，即冷冻干燥法、模制法、喷雾干燥法和加湿压片法。（1）冷冻干燥法（zydis法），由谢勒公司研创，是口崩片最早的制备技术，该法与通常的冻干方法不同，是将主药和辅料定量分装在特制的模具中，冷冻干燥，制得高孔隙率的口崩片，虽然口腔崩解效果好，但片剂的硬度差，脆碎程度高，需要特殊生产设备和生产条件，对包装、贮存、运输和服用都有严格要求，成本高，而且药物必须符合一定的稳定性、晶型、剂量和溶解度的要求，因此，该技术的应用受到极大限制。（2）模制法（Flashtab法），由法国
8、爱的发制药公司研创，该法通常是采用水溶性辅料，将预先用溶剂（常用乙醇和水）润湿的粉末压入模板内形成湿的块状物，干燥，而制成的口崩片。直接将药物溶解或混悬于熔融的基质中，或者通过常压蒸发药物溶液或混悬液中的溶剂的方法也可制成模制法口崩片。模制法制备口崩片实际上是一种固体分散体技术，药物分散的形态取决于药物在熔融基质的溶解程度，这种片剂的崩解性、溶出速率和溶出度及口感取决于药物分散和溶解的类型。模制法虽然可以简单地批量化生产口崩片，但模制法制备的口崩片的崩解性能较差，一般没有良好的机械强度，药片易被磨损破碎。通常采用添加硬度剂的方法解决这一问题，但药物的溶出速率和溶出度降低。用非常规生产设备通过模
9、制法可以制成具有足够机械强度和良好崩解性能的口崩片，但生产成本大幅度提高。（3）喷雾干燥法（wowtab）是日本山之内制药公司对糖的理化特性进行研究后发明的口崩片制备技术，该法是将某些糖的水溶液喷雾干燥，或将糖的水溶液作为粘合剂制粒后，使糖发生非晶质变，加热干燥非晶化的糖，使非晶质的糖转变为结晶状态，制成的口崩片硬度提高。药物以此为辅料，湿法制粒干燥后可采用普通压片机制成口崩片，但生产过程复杂，生产成本高，而且不适合糖尿病患者用药。（4）加湿压片法，是日本卫材公司的研创，该法是将药物与赋形剂和粘合剂混合，用水湿润，压成湿润的粉体，干燥后制得的口崩片。为防止压片的粉体粘冲，必需在压片前在粉体表面
10、涂布润滑剂并使用特殊压片机才可制成理想的口崩片，生产成本高，适用性差。以上口崩片制备技术专利持有者均不进行技术转让，目前，国际上市的口崩片均由专利持有者采用委托加工的方式生产，形成了严密的技术壁垒。在国内，口崩片的制备技术虽然刚刚起步，但突破国外专利技术壁垒、逐步成熟并开始工业化大生产的口崩片制备技术研创工作进展迅速，取得了可喜的成绩，例如，硫酸沙丁胺醇和单硝酸异山梨酯口崩片已经获国家SFDA批准进行临床研究。2.相关技术领域国内外发展趋势国外已经上市的口崩片制备技术均存在一定缺陷，而且仅适合某些特定的小剂量药物。目前，口崩片制备技术的发展趋势是除保持良好的崩解性、口感和机械强度外，进一步降低
11、生产成本、制备大剂量口崩片和掩敝不良嗅觉及味觉，主要有Cimalabs，Inc，USA的微囊化技术（Oraslv）、Janssen Pharmaceutica，USA的纳米结晶技术（Qulcksolv）、Fuisz Technologies的泡腾技术（Flashdose）和直接压片技术。尤其是直接压片技术制备口崩片工艺简便、不需特殊生产设备、采用常规辅料，其最大的优点是制备成本低，国外主要开发商有法国爱的发公司、法国程序释药公司、美国西玛公司和日本勃林格殷格翰公司等，但采用的技术各异，各具特色，已经成为口崩片制备技术研创的热点。（四）项目申请单位、主要合作申请单位及项目主要负责人的基本情况1.
12、项目申请单位（南昌弘益药业有限公司）的基本情况经江西省经贸委、江西省药监局、南昌高新区管委会批准，南昌弘益药业有限公司于2002年11月在南昌高新区筹建，于2004年4月建成化学原料药、中药提取、片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂、散剂、滴丸剂药品生产车间及仓库、制水、配电、水电汽供应、“三废”处理、质量控制中心等药品生产辅助设施，总投资3000万元人民币，取得药品生产许可证和企业法人营业执照，注册资金为800万元人民币，刘孝乐为法定代表人，由集体出资，属有限责任制企业。2004年12月2005年4月，南昌弘益药业有限公司的化学原料药、片剂、胶囊剂、干混悬剂、颗粒剂（含中药提取）药品生产车间取得药
13、品GMP证书。截至2005年 8月，南昌弘益药业有限公司已投产9个获国家食品药品监督管理局批准的新药，并上市销售，其中促动力中药三类新药达立通颗粒填补国内空白，打破促动力药物市场化学药物一统天下的局面，被评为高新技术产品，并被列入2005年江西省百项重点新产品。2005年8月，南昌弘益药业有限公司被认定为江西省高新技术企业。南昌弘益药业有限公司主要从事消化系统、呼吸系统、心脑血管系统、抗感染类新药的研究开发和生产销售工作。在消化系统胃肠类新药中，以国家创新基金支持的促胃肠动力中药新药达立通颗粒为首，形成了促动力、治疗肠易激综合征和慢性便秘以及抗溃疡系列产品；而以治疗慢性肝脏疾病引起的肝功能损害
14、新药二氯乙酸二异丙胺胶囊和片剂（商品名博朗、保泉），治疗急、慢性肝炎和迁延性肝炎以及降低血清谷丙转氨酶为组合的新药成为弘益药业消化系统肝病类产品特色。采用粉体学原理和新释药技术制成的肺部给药胶囊型吸入粉雾剂，是弘益药业呼吸系统类新药的特色，在这类新药中有一天只需用药一次治疗慢性阻塞性肺部疾病的抗胆碱能支气管扩张药、呼吸系统抗病毒感染药、呼吸系统抗细菌感染药和呼吸系统抗炎药。在心脑血管系统新药中，有活血化瘀、通络止痛中药新制剂和抗血小板聚集天然药物新制剂，也有钙拮抗剂和-受体阻滞剂新剂型，还有全新作用机理治疗心绞痛的部分脂肪酸氧化酶抑制剂。以Rev蛋白为新的HIV-1治疗靶点的创新天然药物，是弘
15、益药业在抗HIV感染治疗艾滋病新药研发方面的全新战略，在国家“863”计划的支持下，该项目的研究计划正在顺利实施。而呼吸系统、消化系统抗感染中药和天然药物已成为弘益药业抗感染新药主流产品。2.项目主要负责人（刘孝乐）的基本情况刘孝乐，男，1962年10月出生，1984年7月毕业于江西中医学院药学系药学专业，同年被分配到江西省药品检验所，从事药理毒理研究和药品检验工作。1985年在中山医科大学研修特殊毒理学，完成了食品添加剂安全性评价方法的起草和露天煤矿男性矿工精子畸变流行病学调查。1986年在江西医学院研修组织病理学，完成了肿瘤早期组织病理学特征研究等课题。1992年7月被评为主管药师。200
16、5年6月，刘孝乐同志被授予2003年2004年度江西省科技创业十佳领军人物荣誉称号，2006年2月，被评为南昌市第二届十大杰出青年企业家。在刘孝乐同志的带领下，弘益公司实施的人才战略、创新战略、市场战略初见成效；组建了以首席科学家为代表的科研团队，管理学专家为首的管理团队，经济学家为首的营销团队和老、中、青相结合，高级工艺师、高级工程师与初、中、高级技师和产业技工相结合的生产团队；形成了处于国内领先水平的固体分散体制备技术、粉雾吸入剂制备技术、手性药物拆分技术、口腔内快速崩解片剂制备技术、中药天然药物提取膜分离技术、中药天然药物提取超滤技术、超微粉体制备技术、抗HIV感染Rev蛋白抑制剂筛选系
17、统等技术储备以及抗感染类、心脑血管类、呼吸系统类、消化系统类、抗肿瘤类等五大类20多个新药的产品储备。刘孝乐同志始终坚持开拓和创新是企业发展的动力和源泉，知识产权保护则是企业的命脉，因此，弘益科技把创新和知识产权保护放在同等重要的位置，弘益科技的每一项有意义的创新或创意都申请了知识产权保护，为企业的可持续发展奠定了坚实的基础。（五）有关本项目的现有工作基础和支撑条件1.有关本项目的现有工作基础（1）已完成临床前研究，获得国家食品药品监督管理局批准，取得药物临床研究批件；（2）中试研究取得阶段性成果，临床研究预试验效果良好；（3）本项目产品的相关制剂技术已申请发明专利，并通过初审，进入实审阶段。
18、2.有关本项目的支撑条件（1）南昌弘益药业有限公司的片剂生产车间已取得药品生产许可证和药品GMP证书，具有本项目产品的产业化条件；（2）南昌弘益药业有限公司工程技术中心具备本项目产品的中试研究条件；（3）南昌弘益科技有限公司药物研究所具备本项目的研究开发条件和本项目产品的小试条件；（4）南昌弘益药业有限公司质量检测中心具备本项目产品的质量检测条件；（5）南昌弘益药业有限公司商贸中心已建立全国营销网络，具备完成本项目经济效益目标任务的条件。二、项目投资：本项目总投资336万元，已完成投资100万元，需新增投资236万元。12006年11月2007年1月，中试研究,样品加工,对中试样品进行质量和稳
19、定性研究；22007年2月2007年8月，设备、仪器购置、安装、调试，临床研究，资料整理，产品注册检验，申请生产注册；32007年9月2008年3月，试产、产品上市销售；42009年6月，申请课题鉴定。三、项目实施方案（一）项目达到的目标及考核的主要技术经济指标1.项目达到的目标（1）获国家食品药品监督管理局批准，取得药品注册申请批件；（2）获国家知识产权局批准，取得发明专利证书。2.考核的主要技术指标（1）成品率大于95%；（2）含量：95.0%105.0%；（3）含量均匀度应符合中国药典（2005年版二部）的有关规定；（4）崩解时限：在4ml37水中，1分钟内全部崩解并通过已用水湿润的二号
20、筛，口感良好，无沙砾感；（5）溶出度大于标示量的80%；（6）片剂脆碎度应符合中国药典（2005年版二部）的有关规定。3.考核的主要经济指标项目执行期内实现销售收入207万元，利润61.89万元，税金30.15万元；（二）项目的主要研究（开发）内容1.中试生产工艺研究；2.进一步提高药品质量标准研究和稳定性研究；3.临床研究（人体生物利用度试验）。（三）主要技术关键及创新点1.主要技术关键（1）溶剂共蒸发法制备固体分散体技术；（2）崩解剂的组合应用；（3）酸味剂的应用；（4）直接压片技术。2.创新点论述采用溶剂共蒸发技术、直接压片技术和酸味剂刺激唾液分泌的方法制备的在口腔中快速崩解用于肿瘤化疗
21、、放疗引起的恶心和呕吐的盐酸格拉司琼崩解片具有生产条件简单、生产成本低、对包材和贮运无特殊要求、崩解快、溶出速率和溶出度高、无需用水或仅用少量水便可服用、起效快的特点，特别适合恶心呕吐患者、吞咽困难患者、卧床患者、儿童和老年患者服用。该技术克服了目前国际上通常采用的制备口崩片专利技术生产工艺复杂、生产条件特殊、生产成本高、包装贮运服用不便的缺点，形成创新技术。查新结果表明，尚未见采用上述技术制备盐酸格拉司琼口崩片工艺研究报道，亦未见已上市销售的盐酸格拉司琼口崩片。 综上所述，本项目系采用创新技术研制而成的新释药系统创新制剂产品。（四）实施方案1.处方格拉司琼 1g 甘露醇 40g 微晶纤维素
22、24g 低取代羟丙基纤维素 6g 交联聚乙烯吡咯烷酮 3g 交联羧甲基纤维素钠 3g 微粉硅胶 0.2g 枸椽酸 0.5g 阿斯巴坦 0.8g 香精 适量 硬脂酸镁 0.2g 60%乙醇 适量 制成 1000片2.制剂工艺流程盐酸格拉司琼 60%乙醇 20目筛 60 混匀 制软材 制粒 干燥甘露醇 80目筛 微晶纤维素等其他辅料 80目筛粉碎、过筛 粉末 混合 过筛 中间品检验 压片 成品检验 入库3.关键技术的解决方案（1）溶剂共蒸发法制备固体分散体：取盐酸格拉司琼用60%乙醇溶解，得盐酸格拉司琼60%乙醇溶液，以该溶液为湿润剂将甘露醇制软材，20目筛制粒，60干燥，粉碎干颗粒并过80目筛，
23、得盐酸格拉司琼甘露醇固体分散体粉末。（2）酸味剂、复合崩解剂等其他辅料混合：取酸味剂、复合崩解剂等其他辅料用高效混合机混合均匀，得辅料混合粉末。（3）直接压片：将盐酸格拉司琼甘露醇固体分散体粉末与辅料混合粉末用高效混合机混合均匀，过80目筛，用直径为5.5 mm的圆形冲模、压力为3.0kg/m2压片，片重约0.08g，制成盐酸格拉司琼口崩片。4.质量控制（1）鉴别色谱鉴别：采用高效液相色谱法，对本品进行色谱鉴别。光谱鉴别：采用紫外分光光度计法对本品进行光谱鉴别。化学鉴别：本品主要成分为盐酸盐，采用氯化物鉴别方法对本品的盐酸盐进行化学鉴别。（2）检查含量均匀度：按照中国药典2005年版二部附录I
24、 A片剂项下含量均匀度检查的有关规定，采用本品含量测定方法进行含量均匀度检查。溶出度：按照中国药典2005年版二部附录X C溶出度测定方法第三法规定，根据本品在口腔中迅速崩解的特点，进行溶出度检查方法学研究。溶出介质为水，转速为每分钟50转，取样时间为10分钟，测定方法为紫外分光光度法，检测波长为302mm ，进行方法的线性关系、专属性研究和样品的溶出均一性及溶出度对比研究。崩解时限：采用志愿者口服试验法对本品进行崩解度检查，以无沙砾感为崩解完全。另外，以水为崩解介质，在人正常体温的条件下观察崩解效果，采用中国药典2005年版二部凡例规定的二号药筛检验本品的崩解时限，该药筛筛孔内径平均值为85
25、0m，结合本品在口腔中迅速崩解、无砂砾感的特点和口腔环境条件，选用371的4ml水为崩解介质，对本品的崩解时限进行检查。（3）含量测定采用高效液相色谱法对本品进行含量测定。通过试验选择固定相、流动相、检测波长等色谱条件和系统适应性，进行线性关系、准确性、精确性、最低检测限等方法学研究，确定含量测定方法。5.临床研究研究盐酸格拉司琼口崩片的人体生物利用度情况并与盐酸格拉司琼片进行比较。（1）试验设计采用双周期两制剂交叉试验设计，受试者按体重配对随机分为两组。第一次试验一组服用参比制剂，另一组服用受试制剂。一周后第二次试验两组交叉，参比制剂和受试制剂均按1mg/人给药。服药前受试者禁食12h以上，
26、于次日清晨空腹给药，服药后4h进统一食谱标准餐。采血时间及采血量于服药前及服药后吸收相采集4个点，消除相采集7个点，各采集静脉血4ml，置干燥试管中，3000r/min，离心10min，分离出血浆，置-40冰箱冷冻保存待测。（2）分析方法采用灵敏、精确的HPLC法。标准曲线制备：取1.0ml空白血清，加入标准浓度内标溶液，再分别加入不同浓度的盐酸格拉司琼对照品溶液，采用萃取法操作，测出峰面积与浓度的标准曲线，并计算回归方程及相关系数。回收率试验：分别取高、中、低三种浓度的标准溶液各3个样品，测出峰面积并计算含量，求出回收率应符合规定大于70%。精密度试验：分别配制三种浓度的血样，测定日内、日间
27、变异系数，应符合要求（CV10%）。检测限：按标准曲线的制备方法，以S/N3计，测出格拉司琼的符合试验要求的最低检测限。（3）试验结果的处理根据血药浓度测定结果，计算各项参数。药时曲线AUC、Cmax、Tmax相对生物利用度进行生物等效性评价（五）技术风险分析本项目的临床前研究相关技术已通过国家食品药品监督管理局药品审评中心专家的技术评审，试制的样品及制订的药品质量标准经江西省药品检验所复核检验，结果均符合规定，并通过国家食品药品监督管理局审批，取得药物临床研究批件。本项目相关的制备方法发明专利已通过初审，进入实质性审查阶段，质量研究结果表明，本品在口腔中1分钟内崩解，崩解溶散的颗粒细腻，无沙
28、砾感，口感良好；与盐酸格拉司琼普通片比较本品的溶出速率和溶出度显著提高。稳定性研究结果表明，本品经强光、高温、高湿破坏10天、加速破坏试验6个月和长期留样观察稳定性试验24个月，各项主要考察指标无明显变化，质量稳定。本品的制备工艺具有工业实用性。因此，本项目已经解决了关键技术问题，没有技术风险。（六）组织及管理的运行机制1.组织机构图工艺研究室稳定性研究室产品注册室知识产权室临床研究室质量研究室课题负责人技术负责人生产负责人质量负责人营销负责人药物研究所学（技）术委员会项目负责人工程技术中心生产技术部生产车间工程部仓储部质量监督部质量检验部市场营销部市场监管部采购供应部2.运行机制 项目通过公
29、司学（技）术委员会审查，批准立项后，项目负责人按照批准的项目实施计划和方案组织开展，各项研究工作，协调各部门之间的关系。项目的实施分为研究、中试生产、工业化生产、营销四个阶段。第一阶段为研究阶段，在项目负责人的领导下，课题负责人在药物研究所组织开展项目的药学研究（包括制剂的处方工艺研究、质量研究和稳定性研究）、试制产品和临床研究工作及产品检验、临床研究注册申请、知识产权申报工作。第二阶段为中试生产阶段，在项目负责人的领导下，课题负责人组织药物研究所相关人员与技术负责人、质量负责人协作，在工程技术中心完成中试生产，样品经质量检验部检验合格后，供临床研究和长期稳定性试验研究。在项目负责人的领导下，
30、由课题负责人组织药物研究所相关人员开展临床研究工作。第三阶段为工业生产化阶段，在项目负责人的领导下，技术负责人、生产负责人、质量负责人协作在生产车间完成工业化生产，生产技术部负责起草与生产技术管理有关的药品GMP文件并进行验证，质量监督部负责起草与质量管理有关的药品GMP文件并进行验证。药物研究所、生产技术部和质量监督部共同负责向江西省食药监局和国家食药监局办理药品批准文号注册申请手续及生产的样品送江西省药检所注册检验手续。第四阶段为营销阶段，项目产品获国家食药监局批准上市后，在项目负责人的领导下，课题负责人与营销负责人协作，组织药物研究所相关人员对营销人员、市场监管人员、采购供应人员进行学（
31、技）术培训，营销部负责起草与销售管理和物料管理有关的药品GMP文件并组织实施。产品上市后，质量监督部负责监控产品质量和不良反应，定期向项目负责人汇报。在项目负责人的领导下，生产技术部、工程技术中心和质量检验部负责药品试行标准转为正式标准、变更药品包装规格、变更药品制剂规格等药品补充注册申请、药品的再注册和药品的再次开发等工作，在项目负责人的领导下，课题负责人与营销负责人协作，组织开展增加药品新适应症的研究工作和补充注册申请工作。（七）有关本项目的国内外知识产权状况分析1.经联网检索中国专利数据库，结果表明，截至二OO五年七月，尚未见与本项目技术有关的已经公开或授权的专利报道，亦未见相关产品上市
32、销售。弘益科技已就本项目相关的制备工艺技术向国家知识产权局提出了发明专利申请，已公开并进入实审阶段。弘益科技许可弘益药业使用该技术生产、销售本项目产品。2.在国外，经联网检索美国、欧洲、日本等国家和地区专利数据，结果表明，截至二OO五年七月，尚未见与本项目技术有关的已经公开或授权的专利报道。3.科技查新结果显示，目前尚未见采用本项目技术制备本项目产品的研究报道。4.国外制备口崩片常用制剂技术可分为以下几类类型专利技术专利企业1.微囊化技术WOWTABRORASOLVYamanouchipharma Technloogies,USACimaLabs,Inc.USA2.冷冻干燥技术EFVDAEla
33、n Corp,Ireland3.剪切成型技术ZYDISRRScherer,UK4.湿法压片技术LYOCFarmalyoc,France5.纳米结晶技术QUICKSOLVJanssen Pharmaceutica,USA6.泡腾技术FLASHDOSEFuisz Technologies5.国外上市的口崩片部分品种如下：商品名研究/生产企业通用名AlavertTMLoraladineCIMA/Wyeth Consumer Health氯雷他定Bebafryl FastmeltTMYamanouchi/PfizerAtorvaslatin CalciumClaritinrediTabsR.R.Sch
34、erer/Schering-Plough氯雷他定TempraFirsTabsCIMA/Mead Johnson扑热息痛ExcedrinQuickTabsTMEthypharm/BMS扑热息痛、咖啡因NulevTMCIMA/Schwarz Pharma氢溴酸东莨菪碱RerneronSolTabTMCIMA/Organon米那扎平TriaminicSoftchewsCIMA/Novartis扑尔敏、伪麻黄碱、右美沙芬Zofran ODTR.P.Scherer/Glaxo Smithkline昂丹司琼ZomigZMTand RapimeltCIMA/Astra Zeneca佐米曲普坦Zyrexa Z
35、ydisR.R.Scherer/Elililly奥兰扎平Pepcid RPDFirst DataBank,Inc法莫替丁MAXALT-MLTMerck&Co,Inc雷扎曲普坦Lachman Consultmet Service卡比多巴、左旋多巴、羟可酮、扑热息痛四、市场分析（一）市场预测1993年，我国批准进口了英国Smithkline-Beecham公司盐酸格拉司琼注射液(3mg/3ml，Kytril)，注册证号：1930279。零售价400元/支。1994年，中美天津史克制药有限公司采用进口原料加工方式，生产盐酸格拉司琼注射液(3mg/3ml)，批准文号为(94)卫药准字J-10。多年来，
36、我公司对止吐药的临床应用和市场进行了综合分析评价，认为各个5-HT3受体拮抗剂的疗效、副作用均相似。昂丹司琼进入中国市场最早，价格也高，销售额遥遥领先。格拉司琼上市晚于昂丹司琼，由于其对5-HT3的选择性高、服用次数少、日治疗价格低的突出优势，销量很大。但格拉司琼注射剂、口服制剂的价格分别只相当于昂丹司琼的1/3，所以从销售额来看格拉司琼低于昂丹司琼。格拉司琼、昂丹司琼两个产品占据了整个5-HT3受体拮抗剂市场的大部分份额。托烷司琼进入中国市场时间较长，在临床上有一定影响力，托烷司琼市场基本上由进口产品垄新，瑞士山道士占有近90%的份额。后进入市场的雷莫司琼、阿扎司琼、托品西隆因为临床疗效和价
37、格上没有明显的优势，很难在竞争激烈的市场中形成气候。市场上常用的5-HT3受体拮抗剂有口服、注射两种剂型，由于医生用药习惯方面的因素，注射剂型在整个市场占绝对优势。这几个产品的市场竞争特点有一定的区别。昂丹司琼进入中国多年，国产品种已经比较多，而价格只是进口同类产品近1/3，所以国产品的市场份额已经远高于进口产品，葛兰素史克只占有近30%的份额，国外已上市昂丹司琼口腔崩解片。格拉司琼的国产化程度尚不高，国内生产厂家少，生产企业主要有北京协和药厂、宁波天衡制药厂、南通制药总厂、四川太极制药有限公司、德阳华康药业有限公司、南京长澳制药有限公司等，其中规模较大的宁波市天衡制药厂的品种从昂丹司琼到托烷
38、司琼一应俱全，很难有精力推广好这一产品，致使史克必成仍然占有近60%的市场份额。值得一提的是，葛兰素威康与史克合并后，为了全力推广好葛兰素的昂丹司琼，史克已经将自己的格拉司琼（康泉）转让给了罗氏并更名为凯特瑞重新推广。格拉司琼口服制剂潜力巨大，增长空间将来自：整个格拉司琼销量的提升；口服制剂在整个产品中份额的提升。与目前销量第一的昂丹司琼相比，格拉司琼在疗效、方便性方面均具有明显的优势，以推广处方药见长的罗氏，从史克手中接管此药后，格拉司琼的销售必将有较大提升。据统计，2001年19月罗氏凯特瑞销售额已经达到3.43亿瑞士法郎，位列罗氏10种销售额最大的药物的第8位，口服制剂的销量也水涨船高。
39、比较一下昂丹司琼和格拉司琼，昂丹司琼口服制剂在本产品销售额中已经占11.2%，而格拉司琼口服制剂在本产品销售额中所占比例仅为4.7%。已经有越来越多的临床试验证明，口服制剂的疗效与注射剂相比不相上下，临床医生的偏见势必得到扭转。在国外，据SmithKline-Beecham公司的分析报告，1994年度格拉司琼的市场销售额为1.14亿英镑，比上年度增长54%， 1995年，仅美国市场销售额即达5900万英镑，比去年同期增长了211%。由于格拉司琼的上市Glaxo公司第一代5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼的销售连年下跌。美国大证卷公司(Lehman Brother)在1994年的一份系列报告中，将格拉
40、司琼列为2005年销售达10亿美元的大型产品。目前，在国内市场销售的格拉司琼剂型有注射液、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、分散片，尚无口崩片上市，由此可见，本项目产品市场前景可观。（二）本项目的市场竞争优势、风险及市场策略1.本项目的市场竞争优势分析（1）盐酸格拉司琼是高选择性、强效5-HT3受体拮抗剂，临床疗效、安全性和价格在同类产品中具有显著竞争优势；（2）与盐酸格拉司琼注射剂、薄膜衣片、胶囊剂、颗粒剂、分散片比较，盐酸格拉司琼口崩片具有崩解快、溶出速率和溶出度高、起效快、无需用水即可服用的优势，特别适合恶心呕吐患者、吞咽困难患者、卧床患者、老年人及儿童患者服用，依从性大大提高，具有医生处方和患
41、者使用的竞争优势；（3）与口崩片的其他制剂技术比较，本项目技术对生产无特殊要求，生产工艺简单，生产成本较低，具有显著的价格竞争优势；（4）本项目技术已申请发明专利，一旦获得授权，将通过专利保护而具有垄断经营的竞争优势。2.风险分析本项目的临床应用、生产技术、质量控制和研究开发均无风险；本项目产品的制剂规格小，原料药和辅料的用量少，因此，原辅材料的价格波动对本项目的影响较小，政府的药品价格政策具有激励本项目研究开发的作用，凭借着本项目产品的市场竞争优势，可以最大限度地控制市场风险。3.市场策略（1）以区域代理商销售为主、自主销售为辅的营销策略，争取全国三分之一的区域自主销售，有效控制因销售代理商
42、而出现的市场风险；（2）以学术宣传为主、广告宣传为辅的推广策略，组成专业队伍，以学术讲座、发表研究论文等形式做好临床学术推广工作；（3）价格策略，制订与盐酸格拉司琼片相同的价格，进一步加强本项目产品的市场竞争优势；（4）市场服务和市场监督齐头并进，形成良好的市场营销环境；（5）以现款现货为主，铺货为辅的货款回笼模式，严格执行现款现货原则，规避货款风险；（6）本项目产品上市35年后，争取进入国家基本药物目录，进一步扩大销量。（三）经济社会效益分析1.经济效益分析（1）生产费用（原料药、辅料、包装材料、能耗、工时等费用）：3.066元/片。（2）期间费用（固定资产折旧、管理、研发、销售等费用）：0
43、.766元/片。（3）总成本：生产费用+期间费用=3.832元/片。（4）销售价格：6.9元/片。（5）税金：1.005元/片。（6）利润：2.063元/片本项目产品预计年销售峰值为300万片，年销售收入为2070万元，年销售利润为618.9万元，税金为301.5万元。2.社会效益分析（1）促进技术创新和标准创新，加快新释药系统创新技术和创新制剂的研究开发；（2）服用方便，依从性好，适合特殊患者，充分发挥药物的肿瘤辅助治疗作用；（3）市场竞争优势显著，易形成规模，有利于带动相关产业发展。（四）推广应用及产业化分析1.推广应用分析盐酸格拉司琼在临床应用已十余年，疗效确切，安全性好，已为医务工作者
44、和患者广为接受和认可。本项目作为盐酸格拉司琼新释药系统制剂，克服了目前临床应用制剂的缺陷，旨在提高依从性、针对特殊患者发挥疗效，具备多方面的市场竞争优势，而且销售价格与普通片一样，配合强有力的学术宣传，使本项目产品能很快在临床推广应用。2.产业化分析弘益科技和弘益药业在新药科技成果产业转化方面具有丰富经验，自2005年1月至8月，弘益科技开发的9个新药已在弘益药业实现产业转化，上市销售。本项目在弘益科技药物研究所完成小试研究的基础上，在弘益药业工程技术中心开展的中试研究已取得阶段性成果，产业转化已无技术障碍。弘益药业的片剂生产车间已取得药品GMP证书，建立了完善的药品生产质量管理体系，项目产品市场竞争优势显著，市场策略恰当，市场推广有力，因此，本项目在获得国家食品药品监督管理局批准上市后，可以迅速产业化、规模化。五、技术经济可行性的综合评价本项目为采用新释药系统创新技术研究开发的抗肿瘤药物创新制剂，具有自主知识产权；项目的目的明确，依据充分，意义重大；项目预期达到的技术经济指标和实施方案切实可行，技术成熟，项目产品质量稳定可控、临床使用安全有效，患者用药的依从性极大提高；项目产品完全具备工业化生产的条件，市场竞争优势明显；项目运行管理机制完善，项目申请和合作申请单位具有丰富的新药研发和产业转化经验，项目运行风险小，经费预算真实合理，经济社会效益显著。16