中国核药行业研究报告.docx

1、中国核药行业研究报告在集采常态化、医保谈判严格控费等政策的影响下，医药板块中受政策影响小且兼具高壁垒、高增长的赛道不多，核药是其中之一。本文将对核药行业的发展历程、政策、市场、产业链、驱动因素、技术发展、代表公司做一完整综述。一、核药简述1、定义与主要分类核药，即放射性药物，也被称为核素药物，是由放射性同位素搭配专门定位特定器官及组织的分子试剂组成的医药制剂，是一种具有放射性的药品，可用于影像诊断及临床治疗。根据用途可分为诊断用核素药物和治疗用核素药物。诊断用核药包括脏器显像用药物和功能测定用药物两类，结合SPECT或PET,在分子水平上研究药物在活体内的功能和代谢过程，实现生理和病理过程的快

2、速、无损和实时成像，为真正意义上的早期诊断、及时治疗提供了手段。治疗用核药是指患者通过口服或注射放射性药物能够高度选择性浓集在病变组织，利用放射性同位素辐射的射线产生局部电离辐射生物效应，从而抑制或破坏病变组织发挥治疗作用。目前，用于甲状腺疾病治疗、肿瘤治疗等。图1.核药分类2、发展历程早期发展阶段1913年第一次使用核素Ra治疗疾病；1951年FDA首次批准1311用于治疗甲状腺疾病；99InTc、1311、68Ga201T1、IlIln等广泛用于心、脑、肾、骨、肺、甲状腺等多种疾患的检查，其中99mTc应用占80%以上。PETYT出现，18F-FDG广泛应用1994年FDA批准18F-FD

3、G上市用于PET显像；1998年PET-CT出现，用于肿瘤、脑和心脏等重大疾病早期发现和诊断；18F多个产品陆续上市，但至今18F-FDG仍是PET-CT应用最广泛显影剂。多肽与抗体偶联核素药物兴起2002年90Y标记抗体（ZeValin）获批上市，用于非霍奇金淋巴瘤治疗，其脂微球产品用于肝癌治疗;2013年223Ra(Xofigo)获FDA批准用于前列腺癌，是唯一获批的粒子靶向疗法；RGD为代表的多肽核药成为研究热点，已进入临床HI期。诊疗一体化开启核药新篇章2018年诺华的68Ga1771.u多肽偶联药物被FDA批准诊断和治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤，开启诊疗一体化时代；124I131K68Y

4、90Y.55Co58mCo72As77As等其他核素对在研究用于诊断治疗对，目前SSTR、PSMA.CXCR4、FAP是热门靶点；以核欣医药等为代表开发的具有双特异性的双靶点诊疗一体化创新核药将诊疗一体化推向新的高度。二、核药市场1、市场规模全球市场蓬勃发展，根据Medraysintell数据，2019年全球核药市场规模约60亿美元，其中诊断药物占据主要市场，但随着越来越多的治疗性药物上市，将推动2030年全球核药市场达到300亿美兀左右。根据FrostfeSullivan,我国放射性药物年复合增速仅次于生物药，增长态势领先于中成药和化学药。未来五年，预计中国放射性药物行业市场规模将提高，年复

5、合增长率达到21.4%,市场规模于2023年达到78.1亿元，是2018年的2.63倍。目前全球市场中，中国市场占比仅为6%,北美市场达到40机2017年，我国核药人均支出为3.2元，而美国人均支出为56.5元，是我国的17.66倍。与发达国家相比，我国放射性药物使用率较低，市场还有超10倍空间，未来或迎来一片蓝海。全的靖推的物行业市场规辎中美人均核的支出睽巨大图2.全球市场规模和中美对比2、资本市场核素药物处于起步阶段，而欧美发达国家核素药物领域经过多年的积累已经相对成熟。从2018年开始，并购大事件频发，药企巨头以及投资者纷纷入局，并且治疗性核药的收购或者融资基本都是大手笔投入，也表明国外

6、巨头对核药发展前景的高度重视。表1.核药领域并购案例诺华Endocyte2磔元1771.u-PSMA-617诺华AAA39亿美元1771.u-Dotatate拜耳A1.GETA2位澳元必Ra(Xofigo)取Noria-MAe-PSMA小分子波士顿医学BTG42亿澳元忆9愉球远大医药Sirtex1的乙美元SIR-SPhereS忆90远大医药ITM5.2亿欧元合作三JXRDC产品在大中华区的独家商业化权益远大医药Telix收购7.6%股权引进了6款核药产品东诚药业安迪科16亿元放射性药品生产配送中心东诚药业益泰医药6513万收购83.5%股权|映咻替磷酸盐注射液东诚药业云克药业7.5亿元收购52

7、股权锡伊Tc亚甲基二瞬酸盐注射液东诚药业6750万美元收购GMS（中国），获51%股权放射性显影剂、尿素P4Q呼气试验胶囊中国同福宁波君安8000万元硬叫密封杼源、氯化捌89Sr）Copyright2022VDimensionsCpital.Allrightsreserved.(U/SUEJU!鳗总要W近年来随着国内核医学的进步、国家和公众对于放射性药物认识的不断提高，国内核素药物产业发展迅速，但仍处于起步阶段。一些专注创新核药研发的公司开始涌现，融资活跃，这些企业布局的产品创新性强，具有差异化亮点，未来或将影响行业大格局。表2.创新核药公司融资情况先通医药3.2亿元D+轮中金资本、国科嘉和

8、朗玛峰创投、核建产业基金、国药资本、荷塘创投、本草资本等智核生物近亿元C轮元禾控股、天士力渤溢基金、农银国际、兴业资管、复容投资、久友资本、隆门资本、康宁杰瑞、巽朴资本、靖荷天使基金等新旭医药4000万美元C轮东诚药业、KTB投资集团、IMM、FOX.Dcl园丰资本等纽瑞特1.1&乙元B轮波士顿科学、高科新浚、客嬴资产、中物力拓、成都侠客岛等核欣医药5000万元国鸿创投去Q新天近亿元Pre-A轮元生创投、顺为资本,泰煜投资、晾兴航等艾博兹医药7500万美元VivoCapital,尚城投资、鼎丰生科、venBioPartners.SamsaraBioCapitakVenrock,南丰生科辐联医

9、药100O万美元种子轮成为资本、革锭创投CopyrightC2022VDimensionsCpita1.Allrightsreserved.*utw*:*三、核药产业链分析放射性药物行业的产业链上游是原材料供应商，主要包括放射性同位素原材料以及其他合成配体；中游是放射性药物的研发与生产企业，是放射性药物生产技术的所有者，主要负责药品的研发、生产、经营和销售；下游是药品的销售渠道以及相关医疗单位的核医学科室Q2020年中国核医学行业概览.头豹研究院）。放射性同位素其他合成配体（化学生物原材料）领中国工程物理册究院%itm期盟墨BVR因WA4“中国同辐、东诚药业、远大医药、智核生物、先通医药、核欣

10、医药、法伯新天等CNN期场W?Smotau；iUXiC盒法伯前夫流通渠道（直接销售、核药房）医疗单位的核医学科室、患者CfyrightC2022VDimensionsCpita1.Allrightsreserved.*w*三F图3.核药产业链1、上游分析放射性药物产业链上游为原材料供应商，主要负责供应放射性同位素原材料和其他合成配体。放射性同位素附加值较高，可通过加速器、核反应堆以及从核燃料处理废液中分离提取等方式制备。其中约80%的放射性同位素是通过核反应堆获取，而我国核反应堆主要用于核能发电，大多数放射性同位素依赖进口方式获取。我国目前共有5座研究堆可用于医用同位素的制备和生产，但没有商用

11、的专用堆开展医用同位素的生产，反应堆辐照获得的医用同位素严重依赖加拿大、荷兰、比利时、澳大利亚等国，价格昂贵。我国核素发生器严重依赖进口，如我国市场的68Ge-68Ga发生器全部依赖进口，由于国际供应的紧缺，产品订货周期长，远途运输以及产品衰变损耗限制了在中国临床科室的推广和应用。2019年中国同辐与ITM的战略合作，将实现目前世界领先的GMP级68Ge-68Ga发生器在中国本土的规模化生产，也将会有效降低药品成本，加快临床的推广应用。2、中游分析壁垒高，国内仿制为主产业链中游为放射性药物研发与生产企业，技术壁垒高。国内放射性药物大部分为国外上市多年的仿制药品种，同质化严重，缺乏差异化、有竞争

12、力的创新药。表3.中国获批核药情况硬密封籽源以射线近距离杀伤肿瘤细胞中国同福天津赛德、原子高科东诚药业、拉尔文、智博高科、上海欣科、得9-TC标记注射液诊断肺、胃、甲状腺等脏器疾病和功能上海欣科、中核高通、希埃药业、原子高科、中国同辐、东诚药业治疗用碘3叫化钠胶甲瘟及甲亢治疗中国同辐氯化亚铠刈Tl注射液心肌灌注显影剂中国同辐氟解脱氧葡糖注射液肿瘤和心脑血苣显像中国同福、华益科技、东诚药业氯化甥89Sr癌性骨痛中国同福、宁波君安中核高通铝WTC）亚甲基二磷酸盐注射液类风湿性关节炎东诚药业碘冏|）化钠口服液甲状腺疾病中核高通、中国同福,中国工程物理研究院核物理研究所、乐诚药业磷口丹酸钠盐口服液真性

13、红细胞增多症、原发性血小板增多症等中国同福CopyrightQ2022VDimensionsCpital.AHrightsreserved.t(JE三*监管体系特殊而严格核药行业在中国受到高度监管，各方面规定的复杂与严格程度远高于普通药品。国内相关法律法规涵盖的领域包括放射性药品、医疗器械、同位素、放射源及射线装置、放射性物品的回收再利用及环境保护等。研制单位在放射性新药临床研究结束后，向国务院药品监督管理部门提出申请，经国务院药品监督管理部门审核批准，发给新药证书。国务院药品监督管理部门在审核批准时，应当征求国务院国防科技工业主管部门的意见。放射性药品的生产、经营单位凭省、自治区或直辖市药监

14、部门发给的放射性药品生产企业许可证、放射性药品经营企业许可证，医疗单位凭省、自治区或直辖市药监部门发给的放射性药品使用许可证，申请办理订货。3、下游分析半衰期对配送提出高要求下游是药品的销售渠道以及相关医疗单位的核医学科室。根据临床核医学诊断设备的不同，诊断性核药主要分为两种：一种是单光子发射计算机断层成像术（SPECT）,该技术使用由放射性同位素直接发射并由伽马相机检测的Y射线，最常见的同位素是99mTc,该同位素的全球年用量达到3-4千万次程序。该同位素半衰期是6小时，此半衰期足够检查代谢过程，同时又能最小化对患者的辐射剂量，而从放射性同位素生产基地运输到医疗机构又成为很大的问题，当前的解

15、决方案是先制造半衰期更长的前体99Mo（半衰期二2.7天），然后根据需要生产99mTco另一种是正电子发射断层成像术（PET）在使用放射性同位素和检测射线方面与SPECT相似，其常用同位素是半衰期不到2小时的18F,主要合成为氟18F脱氧葡萄糖（18F-FDG）OPET相比SPECT有着更好的分辨率和更高的灵敏度，但由于半衰期过短,因此通常要求回旋加速器在PET中心或紧邻的位置。核药房是实现放射性药物（多为正电子药物或单光子药物）实时制备并配送的主体。企业通过自建核药房或并购拥有核药房的企业建立核药房，需按GMP要求建立，审批环节多，投入规模大，约需4000-5000万元。医院可自备短半衰期核

16、药下游涉及核医学诊断与治疗的应用场所与应用者，医院在核药获得方式上有自制与外购两种方式：D自制医院可通过回旋加速器自制18F与IIC等核药，回旋加速器价格昂贵，生产相对复杂。今年随着新型正电子核药68Ga的发展，医院可通过外购错做发生器自制，错钱发生器只有水壶大小，价格便宜,生产使用便利。2）外购在患者需要放射性诊断或治疗时，医院向中游环节主体生成核产品订单。而由于核药半衰期限制，无法大量储存，因此在订单生成后由企业下属的核药房或药物中心即时制备并实时配送。综合来看，对于68Ga这类可以通过发生器制备的创新核药来说,研发公司可以向医院直接售卖核素标记试剂盒，医院自主进行核药标记，有效解决运输半

17、径问题及避免核药公司自建核药房的高投入。四、行业驱动因素1、政策驱动政策推动医用核反应堆建设为了摆脱放射性同位素对进口的依赖，2021年6月国家原子能机构联合科技部等7部门正式发布医用同位素中长期发展规划(2021-2035年)。需这是我国首个针对核技术在医疗卫生应用领域发布的纲领性文件，指出到2025年，一批医用同位素发展的关键核心技术取得突破，加快基于加速器与发生器的制备手段的开发，适时启动建设2座医用同位素专用生产堆，实现常用医用同位素的稳定自主供应，以降低放射性同位素的进口依赖度。规划的发布体现出国家层面对于核医药行业发展的重视，利好医用同位素行业全产业链(上游医用同位素生产、中游核素

18、药物和高端诊疗设备研发、下游核医学学科建设等)。CDE指导原则推动创新核药研发为推动和规范我国放射性体内诊断药物的研发，在国家药品监督管理局的部署下，药审中心组织制定了放射性体内诊断药物非临床研究技术指导原则，为创新核药临床前研究提供明确技术指导。生产经营审批权限下放2021年关于深化“证照分离”改革进一步激发市场主体发展活力的通知，将核药生产经营企业审批权限由CFDA和国家国防科技工业局下放至省级药品监管部门和省级国防科技工业管理部门。2、技术驱动世界卫生组织国际癌症研究机构(IARC)统计，2020年全球新发癌症病例1929万例，其中中国新发癌症457万人，占全球23.7%；全球癌症死亡病

19、例996万例，其中中国癌症死亡人数300万，占癌症死亡总人数30%o肿瘤目前仍是医学难以攻克的难题之一。随着靶向放射配体疗法与诊疗一体化的发展，创新核药治疗肿瘤疗效凸显。1771.u-Dotatate作为创新核药的代表，于2018年获得FDA批准，用于胃肠胰神经内分泌肿瘤治疗。其关键性In期临床试验NETTER-I,针对一线治疗手段失败后的转移性高分化中肠NET病人。PRRT组相比于长效奥曲肽,第20个月的预估无进展生存率约为65.2%(对照组仅为10.8%)；PRRT组较对照组的肿瘤进展或死亡风险下降了79%o欧洲神经内分泌学会在指南中将其提至一线治疗方案。图4.NETTER-I试验的无进展

20、生存期Kaplan-Meier曲线3、PET-CT普及X线正电子发射断层扫描仪(PET-CT)是核医学领域一种先进的影像学技术与设备，其通过结合高性能的PET与CT,利用放射性同位素作为示踪剂，融合受检者的解剖结构与功能代谢图像，从而在分子水平上反映人体组织的功能性变化。PET-CT在临床医学上已获得广泛认可。美国国家综合癌症网络(NCCN)已将PET-CT应用于多种癌症诊断中，包括乳腺癌、非小细胞肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌及胃癌等36种癌种。2018年10月，国家卫健委颁布关于发布2018-2020年大型医用设备配置规划的通知，要求到2020年底，PET-CT全球规划配置710台，共新增3

21、77台，政策规划PET-CT设备量逐年新增，将持续拉动核医学诊断的病例数量大幅增加，进而推动诊断和治疗性核药的应用。五、“诊疗一体化”新高地靶向放射治疗，也称为RadioligandTherapy(R1.T),利用标记有放射性核素的靶向药物诊断和治疗疾病，包括分子影像(诊断)、靶向治疗、诊疗一体化。靶向放射治疗利用肿瘤靶向载体将放射性核素送到肿瘤细胞。显然，靶向放射治疗的特异性取决于肿瘤靶向载体的特异性。靶向放射治疗对细胞的杀伤力，决定于靶向载体穿透肿瘤组织的能力，以及“携带”的放射性核素的活度。除本身具有亲甲状腺特异性的Nal31I可用于甲状腺肿瘤治疗外，大部分需要肿瘤靶向配体，因此，通常也

22、称为靶向放射配体疗法，这类药物也被称为核素偶连药物(RadionUCIideDrugConjugates,RDC),随着具有靶向定位作用的配体在临床上广泛应用(如ADC、PDC、SMDO,RDC也形成了一个新赛道。核医学诊疗一体化是应用不同诊疗核素探针将显像诊断与内照射治疗相结合，从而达到可视化诊断与精准治疗的目的，即诊断性放射性药物分子影像能够显示病灶，病灶也能够靶向摄取标记的治疗性放射性药物，通过核素内照射治疗已发现的病灶，实现个体化诊断与治疗。诊疗一体化贯穿于个体化医疗的始终，涵盖了诊断、分级与分期、治疗、疗效监测及预后判断等过程（国际医学放射学杂志,2021,4492:207-211）

23、1、诊疗一体化R1.T疗效突出1941年1311首次被用于治疗甲亢病人后，诊疗一体化这一概念初具雏形。由于1231仅释放Y射线，在行1311治疗前使用1231显像可指导治疗方案，因此1231/1311成为第一组广泛应用于诊疗一体化的药物。但是，由于1231成本较高，在国内一般仅使用小剂量1311显像。数十年间诊疗一体化的发展缓慢。直到诺华公司的68Ga-D0TATATE1771.u-D0TATATE诊疗一体化R1.T陆续被FDA批准上市，其突出的临床疗效让诊疗一体化R1.T引起广泛关注，开启了核药创新新时代。近5年FDA批准的RDC药物共有5个，其中四个为诊断用RDC,有一个为治疗用RDC,

24、也是目前唯对诊疗一体化R1.T68Ga-D0TATATE/1771.u-DOTATATEo68Ga和1771.U也成为诊断用和治疗用RDC最常用的核素。表4.FDA近5年批准的RDC药物Ga-PSMA-11UniversityofCalifornia2020-12-01前列腺癌显像诊断WCU-DOTATATERadioMedix/Curium2020-09-03与正电子发射断层扫描(PET)一起用于诊断生长抑素受体阳性的神经内分泌肿痛成人患者Ga-DOTATOCAdvancedAcceleratorAPPliCatiOnS/诺华2019-08-21用于诊断神经内分泌肿施。77摘)锚鼠奥曲肽Ad

25、vancedAcceleratorAPPliCatiOnS/诺华2018-01-26治疗胃肠胰神经内分泌肿瘤galliumGa68dOtatateAdvancedAcceleratorAPPliCations诺华2016-06-01检测神经内分潮SCopyright2022VDtmemionsCpital.Allrightsreserved.68Ga-D0TATATE1771.u-D0TATATE68Ga-DOTATATE于2016年被FDA批准上市，68Ga-D0TATATEPET-CT是神经内分泌肿瘤(NET)诊断、定位和分期的金标准，与传统成像相比具有显著优势。68Ga-D0TATATE

26、PET-CT诊断原发性肿瘤的灵敏度和特异度分别为93%和91%0手术通常是神经内分泌肿瘤的首选治疗方法，但不适用于转移性疾病。在一项1771.U-DOTATATE(1.Utathera)肽受体放射性核素治疗(peptidereceptorradionuclidetherapy,PRRT)在转移性神经内分泌肿瘤患者中疗效的系统评价中，1771.u-DOTATATE具有良好的治疗疗效，肿瘤控制率约为78%79%,且副作用较小，因此，2017年10月，1.Utathera率先获得欧盟批准；紧接着在2018年1月，又获得美国FDA批准上市。1771.u-D0TATATE是不能手术或转移的神经内分泌肿瘤

27、有效的治疗方法，并且欧洲神经内分泌学会在指南中将其提至一线治疗方案。1.utathera开始两年的销售额增长非常迅猛，在获批的第一年(2018)就实现了1.67亿美元的营收，第二年(2019年)就增长到了4.41亿美元，但是随后便停留在顶峰，主要原因在于获批的适应症市场空间有限。因68Ga-DOTATATE/i771.u-Dotatate作用靶点为生长抑制受体(SSTR),除NET外，交感肾上腺系统来源的肿瘤及脑膜瘤也高表达SSTR,此外乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等也不同程度地表达SSTR,因此以SSTR为靶点在肿瘤领域应用前景广阔。诺华公司的68Ga-D0TATATE/1771.u-D0TAT

28、ATE也在积极拓展多种适应症，神经母细胞瘤、乳腺癌处于II期临床，胶质母细胞瘤、小细胞肺癌处于I期临床，多适应症上市后市场潜力巨大。68Ga-PSMA-ll1771.u-PSMA-617由于68Ga1771.u的核素诊治组合在NET病人诊治中作用突出，前列腺癌的诊断治疗学借鉴了其经验。68Ga-PSMA-ll是加利福尼亚大学开发的全球第一个前列腺癌诊断用RDC,于2021年被FDA批准上市。68Ga-PSMAPET-CT对半数以上的病人治疗决策产生影响，其中包括分期、再分期以及生物学复发的病人。因此，68GaPSMAPET-CT具有作为复发性前列腺癌再分期金标准的潜能。诺华公司斥资21亿美元收

29、购Endocyte获得1771.u-PSMA-617是与之组成诊疗一体化R1.T的治疗用RDC,其也成为了1.Utathera之后最令人期待的治疗用RDC产品。2021年6月，诺华披露了617In期VISlON研究的结果：在二线PSMA阳性的mCRPC（转移性去势抵抗性前列腺癌）患者中，617+最佳标准治疗（SOC）对比SoC,中位OS达到了15.3个月vs11.3个月,将患者的死亡风险降低了38%；rPFS（放射影像学无进展生存期）更是达到了8.7个月vs3.4个月；并且到7+S0C组的PR/CR达到了29.8%,SOC组仅有1.7%的PRo目前在mCRPC的治疗中，临床表现最好的方案是PA

30、RP抑制剂奥拉帕利。2020年5月奥拉帕利获批二线mCRPC适应症时，使用的PROfound研究数据显示，奥拉帕利单药，对比恩杂鲁胺，或阿比特龙+泼尼松，在A组BRCA1/2或ATM突变患者中，实现了19.1个月vsl4.7个月的OS和7.4个月vs3.6个月的mPFSo对比以上数据可以看出，1771.U-PSMA-617目前披露的疗效数据在InPFS上比奥拉帕利略胜一筹，OS不相上下；安全性数据基本没差别，甚至不良反应发生率略低。因此首先在临床疗效上，1771.-PSMA-617的临床效果完全可以与最佳治疗一战，甚至略占上风。PSMA是一种特殊的跨膜糖蛋白，主要表达于前列腺癌细胞表面，尤其在

31、转移性去势抵抗性前列腺癌病人中常为高表达。1771.u-PSMA-617已于2021年向FDA申请上市。由于PSMA也可表达于乳腺癌、肺癌、结直肠癌、肾细胞癌、胰腺癌、原发性脑肿瘤等其他恶性肿瘤，因此以PSMA为靶点的内放射治疗前景不仅仅局限于晚期前列腺癌。PrimaryanalysisAllrandomizedpatients(N=831)rXu-PSMA-617SOC(n-551)SOCalone(n三280)TigfromQngagn(months),x三mitocHiomw11wmm*t7awt图5.1771.u-PSMA-617III期临床结果2、诊疗一体化R1.T在研靶点68Ga1

32、771.u这组核素通过SSTR与PSMA的临床优异疗效数据，成功地促进了创新新药的研发，包括以CXCR4、FAP等为靶点的创新核药。CXCR4为靶点的诊疗一体化R1.TCXCR4为趋化因子基质细胞衍生因子一1(SDF-1/CXC1.12)的特异受体，其本质是一种细胞表面蛋白，在肿瘤细胞的发生、趋化和转移中起着重要作用，CXCR4在75%的肿瘤(包括胰腺癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌及结肠癌等)中均有表达。因此，使用放射性同位素标记SDF-I桅合物可对CXCR4进行体内显像。例如，环五肽68Ga-Pentixafor是目前研究最深入的CXCR4放射性配体，对应治疗所用的化合物为Pentixather

33、Methods,2017,130:63-71)。1771.u90Y-PentiXather对晚期骨髓瘤(myeloma,MM)的辅助治疗获得了较好的疗效(JNuclMed,2016,57:248-251)。1.apa等(Theranosticsf2017f7:1589-1597)对8例MM病人研究，有1例病人完全缓解,5例病人部分缓解。有研究(/md.%2019f60:60-64)表明以CXCR4为靶点的内放射治疗可作为晚期弥漫大B细胞淋巴瘤骨髓移植前的预处理方案或与常规化疗方案联合运用。CXCR4显像除了在血液系统疾病中的应用，在NET的诊治中也起到了补充作用。CXCR4不仅在NET细胞表

34、面过度表达，而且一项基于GEP-NET手术标本的研究表明(OnCotarget,2015,6:27566-27579),随着肿瘤等级的升高，SSTR表达下调而CXCR4表达上调，即CXCR4与肿瘤的恶性程度呈正相关。一项研究(Theranosticsf2017,7:1489-1498)联合了68Ga-Pentixafor68Ga-D0TAT0C18F-FDG3种探针显像，大部分CXCR4显像有放射性摄取的受试者Ki-6785%,因此葡萄糖代谢活性同样较高，而SSTR低表达甚至不表达，因此低分化的G3期NET在1线和2线治疗方案失败后可用1771.u-Pentixather进行内放射治疗。177

35、1.-Pentixather具有良好的药代动力学特征，肿瘤摄取较PRRT高，药物在肿瘤组织的滞留时间较PRRT长，因此以68Ga-Pentixafor/1771.u-Pentixather为基础的CXCR4诊疗一体化在NET领域也具有较好的临床应用前景。考虑到其他治疗方案可能改变细胞表面的CXCR4表达，这种概念验证试验需要进行更大样本的研究来证实其可靠性。以FAP为靶点的诊疗一体化R1.TFAP与肿瘤的促结缔组织反应有关，正常的纤维母细胞在广泛表达二肽基肽酶的同时无或仅少量表达FAP,而肿瘤相关的纤维母细胞则大量表达FAP,尤其是乳腺癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌等伴有明显促结缔组织增生反应的肿瘤

36、这些肿瘤实体的90%由纤维母细胞组成而非肿瘤细胞。利用放射性核素如68Ga标记纤维母细胞活化蛋白抑制剂(fibroblastactivatedproteininhibitor,FAPI)即可对FAP进行体内显像。体内分布试验(JNUCIMed,2019,60:386-392)表明68Ga-FAPI的本底摄取较18F-FDG68Ga-D0TATATE和68GaPSMA-11均低，因此68Ga-FAPI的TBR较高。Kratochwil等QJNUClMedf2019f60:801-805)对80例病人的28种肿瘤进行研究，结果显示，肉瘤、食管癌、乳腺癌、胆管细胞癌和肺癌等肿瘤的68Ga-FAPI

37、平均最大标准摄取值(Standarduptakevaluemax,SUVmax)较高，且大多数肿瘤的平均SUVmax12,肝细胞癌、结直肠癌、头颈部肿瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等的平均SUVnlaX范围为6-12,而嗜络细胞瘤、肾细胞癌、高分化甲状腺癌、腺样囊性癌和胃癌等的平均SUVinaX较低(V6)。由于正常脑组织对68Ga-FAPI摄取低，对脑转移较18F-FDG敏感，而且还具有无需胃肠道准备，注射后IOnlin即可显像等优势，因此68Ga-FAPI有望成为继18F-FDG之后又一广谱肿瘤显像剂。此外，68GaFAPI与18F-FDG联合应用有利于区分肿瘤与肿瘤所致炎症，且可更精准定位

38、肿瘤，弥补了18F-FDG常因炎症反应造成假阳性这一缺陷。由于68Ga-FAPI的TBR较高且随着时间进展而增加，表明其诊断效能较高且具有内放射治疗的潜能。一项动物实验研究(JNuclMedf2020f61:563-569)证实64Cu-FAPI-04和225Ac-FAPI-04因其良好的药代动力学特征而有应用于胰腺癌内放射治疗的潜能。此外，由于肿瘤的不均质性，PSMA显像阴性而FDG显像阳性的mCRPC病人无法应用以PSMA为靶点的内放射治疗，FAPI有望弥补这一不足。目前仍需要更多研究证实其可靠性以及探索其在其他肿瘤类型中的疗效。3、RDC研发热点在药物结构上，与ADC、SMDC等类似，R

39、DC主要由介导靶向定位作用的抗体或小分子(1.igand)、连接臂(1.inker)、螯合物(CheIator)和放射/成像因子(放射性同位素，radioisotope)构成。RDC与其他偶联药物之间最大的差异是药物载荷。RDC的载荷不再是毒性分子,而是放射性核素；使用不同的放射性核素，可以启到显像或治疗的不同功能，部分核素甚至兼备两种能力；由于放射性核素不需要与细胞直接接触，RDC的1.inker在起效过程中不需要断裂，这进一步提高了RDC药物在体内的稳定性和安全性(医药魔方,核素偶联药物RDC：黑色大幕,悄然开启)。RADIOISOTOPE1.IGANDCHE1.ATOR图6.RDC结构示

40、意图靶向配体(Targeting1.igand)靶向配体起到精准定位的作用，引导放射性核素到达靶标。RDC药物可以根据配体类型的不同，划分为抗体靶向的核素抗体偶联药物（RadionuclideAntibodyConjugates,RAC）、基于小分子（包括多肽）的核素偶联药物等。RDC药物的开发过程中，同样也面临着与ADC药物相同的发展路径和问题。早期的临床研究中，RDC药物未能对癌症治疗产生显著影响，主要也是与单克隆抗体的鼠源性相关，通过使用嵌合、人源化或完全人源的单克隆抗体，已经规避了利用鼠源抗体的局限性。由此，2003年，RDC药物也随着抗体药物和ADC药物的发展，在癌症治疗领域获得了突

41、破性进展，FDA先后批准碘1311托西莫单抗、替伊莫单抗上市。如前文所述，对于血液瘤配体选择抗体具有相对较好的效果。对于实体瘤，使用小尺寸抗体（例如单结构域抗体或scFv）,多肽偶联的放射性同位素探针，由于其小尺寸和良好的组织穿透能力，具有更高的优势，成为目前的研发方向。1.inkerfeChelatorRDC药物由于载荷不再是小分子，而是放射性核素，因此，在1.inker的选择上与ADC和SMDC药物有所不同。虽然RDC药物的抗体和放射性核素之间由1.inker和螯合放射性核素基团两部分组成，毕竟是作为将配体和放射性核素连接在一起的基团，不妨作为整体来考虑。在螯合物通过1.inker与配体链

42、接的手段上，可以采用常规的反应性官能团共价结合的形式。N-羟基琥珀酰亚胺酯（NHS）、硫鼠根（SCN）和酸酢是这种策略最常用的反应性亲电子基团，可在碱性条件下（pH7.2-9）与配体上赖氨酸的-氨基反应。这种条件下，含NHS或SCN的螯合剂可轻松与配体偶联形成强共价键。螯合剂附着后,通过络合过程进行放射性标记。但是，如果使用NHS或SCN进行化学偶联反应，可能会导致缺乏位点的特异性和剂量控制，类似于ADC中的随机偶联和不精准DARo自发的螯合剂-抗体（多肽）结合可降低对靶受体的亲和力，不易形成最佳的药代动力学特性。因此，迫切需要开发更理想的化学选择方法将螯合剂与配体结合。通常，将放射性元素螯合

43、至配体需要借助螯合剂（Chelator）。131I1231等非金属元素的核素可通过共价键结合到配体上，金属核素则需要通过以DOTA、DTPA为代表的大环和酸性分子螯合剂偶联。有效载荷/成像因子RDC药物作为一种靶向放射配体疗法，药物最佳的放射性核素选择取决于具体的应用场景。考虑到放射性核素的物理性质和可用性、螯合方法、成像的可能性以及患者的安全性和肿瘤治疗目的，大多数靶向放射配体疗法临床开发计划都涉及使用B衰变放射性核素。另一方面，各种研究表明，用于靶向治疗的理想放射性核素必须具有以下基本特征：放射性核素必须释放低于40keV的能量；放射性核素的理想半衰期应为30分钟至10天（治疗用的放射性药

44、物半衰期不宜太短，一般在1-10天），以便为患者提供后勤和治疗计划；粒子具有较短的路径长度（50-80微米）和大约100keV/微米的高线性能量转移;为产生“医学”放射性核素，放射性核素需要稳定，半衰期必须大于60天；包和/或合成形式的放射性药物必须能够尽快将放射性标签纳入载体基质中供患者使用。因此，对于特定的癌症，获得正确的放射核素、连接物、螯合物和配体的组合是至关重要的。这是为了确保足够的辐射被传送到癌症部位，通过靶向特定的抗原达到标记和杀伤肿瘤的作用。4、国内创新核药研发盘点海外核药市场起步早，1951年,FDA批准了首个核药碘1311,将其列入甲状腺病人的使用药物。现在，全球诞生了诺华

45、GE、CardinalhealthUPPIRadioMedix1.antheUS等多个核药领先企业，美国FDA已经批准了50多款核药，前列腺癌治疗药物XOfigo、放射性标记的生长抑素类似物1.utathera等是全球核药明星产品。但是，多年来中国核药创新药研发能力薄弱，近几年没有一例创新型核药获批。问题出在多个方面，监管层面上存在法规体系与国际不接轨、不能适应放射性药物特点等问题。按照前几年出台的规定，药品注册过程中的实验阶段要求在G1.P实验室里完成。同时放射性药物又必须符合辐射安全监管的体系。但多年来我国并没有既可以处理放射性材料，又具备G1.P资质的实验室，这就影响到放射性药品新药的

46、研发和申报。2021年以来，随着政策春风持续推动，核医学行业发展按下了快进键。基于市场的需要和政策支持，专注于创新核药研发的企业开始涌现，也有远大集团开始布局创新核药。目前创新核药注册申报较少，具体情况如下表所示。表5.68Ga1771.u国内创新核药注册情况Ga-PSMA-11PSMA1前列殿速的PSMA靶向PET成像药物诺华申请临床镇-sea纳坦重组PD-1.l单域抗体PD-1.11-智核生物申请临床（锵）澹氧奥曲肽SSTR2.4胃肠胰神经内分泌施AdvancedAcceleratorApplicationsSA批准临床（B涌）摘氧奥曲肽SSTR2.4胃肠胰神经内分泌相先通申请临床1.U-

47、PSMA-617PSMA1转移性去势抵抗性前列腺越（mCRPC）诺华申请临床CopyrightC2022VDimensionsCpital.Allrightsreserved.1c三六、代表企业盘点1、中国同辐中国同辐是中国同位素及辐照技术应用领域的领军企业,于2018年在香港联合交易所成功上市，股票代码1763.HK,当前市值为65亿元。公司是中国核工业集团有限公司旗下的核技术应用平台，主营业务包括放射性药物的研发、生产、销售，以及辐照和独立医学检验实验室服务的提供，是中国最大、品种最全的放射性药物供应商。中国同辐作为中国最大的放射性药物生产企业，药品分部是公司最为核心的业务板块。公司所生产的影像诊断及治疗用放射性药品组合为中国最为全面，覆盖了骨、心脏、脑、肺、淋巴、甲状腺等脏器的诊断以及甲亢、甲状腺癌、骨转移癌及脑癌等疾病的治疗。生产产品得99mT