单个胰岛自身抗体阳性的临床意义.docx

1、单个胰岛自身抗体阳性的临床意义摘要胰岛自身抗体(IAb)是1型糖尿病(TlDM)的特异性生物标志物。尽管多个IAb阳性已广泛应用于TlDM的临床诊断和风险预测，但单个IAb阳性的临床意义尚有争议。该文综合分析了不同研究中单个IAb阳性的发生率及其在TlDM预测和诊断中的潜在价值，并总结了提高单个IAb阳性临床价值的方法，旨在为IAb在临床实践中的应用提供新的视角。胰岛自身抗体(isletautoantibodies,IAb)是目前诊断、鉴别、预测1型糖尿病(type1diabetesmellitus,TlDM)最可靠的生物学标志，主要包括胰岛素自身抗体(insulinautoantibody,

2、IAA)、谷氨酸脱竣酶抗体(glutamicaciddecarboxylasetyrosineautoantibody,GADA)、蛋白酪氨酸磷酸酶抗体(insulinoma-associated2moleculeautoantibody,IA-2A)、胰岛细胞抗体(isletcellantibody,ICA)和锌转运体8自身抗体(ZinCtransporter8autoantibody,Z11T8A)1。美国糖尿病学会2024年提出的TIDM诊断标准中也指出，可通过检测IAb来筛查临床期前TlDM,并基于TlDM自然病程的临床分期，将体内检出两种或两种以上IAb但血糖正常且无临床症状定义为疾

3、病第一阶段(stagel)c然而，我们在临床工作中不乏遇到单个IAb阳性的糖尿病患者，甚或非糖尿病者。对携带单个IAb的个体进行长期随访发现大部分人并未进展为TIDM,提示单个IAb阳性的疾病预测价值相对较低，尤其是在TlDM低患病率人群中更为明显。然而，我们并不能忽略单个IAb的临床意义，探索并提高单个IAb阳性在疾病进展中的诊断和预测价值，值得我们更多地关注。一、不同人群中的单个IAb阳性(一)非糖尿病人群的单个IAb阳性非糖尿病人群存在单个IAb阳性的可能，有研究统计30%50%的多腺体自身免疫综合征(autoimmunepolyglandularsyndrome,APS)患者、6%8%

4、的自身免疫性甲状腺疾病(autoimmunethyroiddisease,AITD)患者、60%70%的僵人综合征(stiff-personsyndrome,SPS)患者均可检出GADA阳性。另有研究检测了155名无糖尿病及自身免疫疾病家族史的非糖尿病个体的IAb,发现1.9%(3/155)呈阳性，且均为单个IAb阳性；而161例AITD患者中有10.6%(17/161)检测出IAb阳性，其中6例多个IAb阳性的患者最后进展为了TlDM,而单个IAb阳性患者胰岛功能均正常Ho一项来自Nord-Trondelag健康研究(TheNord-TrondelagHealthStudy,HUNT)的数据

5、表明,4496名持续10年非糖尿病个体中有1.7%(76/4496)检测出GADA阳性，该研究还发现7.4%(14/190)的甲状腺过氧化物酶抗体阳性患者的GADA阳性o有学者对8448名撒丁岛(TIDM发病率较高地区)非糖尿病健康儿童进行了IAb检测及长达10年的随访，发现5.6%(477/8448)儿童IAb(包括GADA、IA-2A和ICA)阳性，其中74名多个IAb阳性儿童有40.5%(30/74)进展为TlDM,而403名单个IAb阳性儿童中仅2.5%(10/403)进展为TlDM,由此提示，即使在TlDM发病率较高地区，健康人群中单个IAb阳性对于TlDM的预测效力并不高，且显著低

6、于多个IAb阳性。综上，虽然IAb是TlDM的可靠生物学标志，但在一些持续非糖尿病健康个体中也能检出IAb阳性。健康人群IAb阳性率偏低，以单个IAb阳性为主，并且大多为仅GADA阳性。单个IAb阳性的特异性显著低于多个IAb阳性，且单GADA阳性对胰岛特异性自身免疫的提示不强，反而可能与APS、AITD.SPS和自身免疫性神经肌肉疾病这些自身免疫疾病相关O(二)TIDM人群的单个IAb阳性1.TlDM高危人群的单个IAb阳性：一项在撒丁岛招募了188个TlDM患者家庭的研究对447例TlDM患者的一级亲属进行了IAb(包GADAIA-2AIAA和ZnT8A)检测,结果在11.9%(53/44

7、7)亲属中检出阳性抗体,其中62.3%(33/53)为单个IAb阳性，并以单GADA阳性(60.6%,20/33)为主。而另一项研究在TIDM发病率低的墨西哥招募了197个TlDM患者家庭，观察到425例TlDM患者的一级亲属中有16.5%(70/425)呈IAb(包括GADA、IA-2A和IAA)阳性，其中54.3%(38/70)仅单个IAb阳性，并以单GADA阳性(52.6%,20/38)为主。虽然两项研究并未提及IAb阳性者后续TlDM的发病情况，但可以看出无论地区发病率如何，TIDM高危人群中单个IAb阳性的发生率显著高于健康人群。一项来自BarbaraDavis糖尿病中心和Josli

8、n糖尿病中心的研究对882例TlDM患者的一级亲属进行了IAb(包括IAA、GADA和ICA)检测及最长达113年的随访，发现11%(97/882)TlDM一级亲属呈单个IAb阳性，其中仅9.3%(9/97)最终进展为TlDM,而在10.1%(89/882)多个IAb阳性的亲属中有44.9%(40/89)进展为TlDM,虽然该研究中TlDM高危人群的单个IAb阳性对于疾病的预测效力仍低于多个IAb阳性，但较健康人群高o纵向出生队列儿童青少年糖尿病环境决定因素研究(TheEnvironmentalDeterminantsofDiabetesintheYoungstudy,TEDDY)纳入了850

9、3例携带TIDM的人类白细胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)易感基因型(如DR3/4、DR4/4、DR4/8和DR3/3)的新生儿并进行长期随访，发现有6.5%(549/8503)儿童出现了IAb(包括GADA、IA-2A和IAA)阳性，其中83.1%(456/549)为单个IAb阳性，且以IAA及GADA为主Ri,IAA的阳性率在出生后第1年达到高峰，随后5年内逐渐下降，而GADA的阳性率在生后第2年达到高峰后相对稳定，研究还发现，作为次级抗体出现的IAA和GADA,其阳性率的变化模式与首次出现时恰恰相反，次级IAA通常在GADA之后较宽的年龄范围内相对均匀地出现，

10、而次级GADA则通常在IAA之后迅速出现，其阳性率的高峰也出现在2岁之前9。即使同为单个IAb阳性，不同抗体之间的TlDM发生风险也存在区别，一项芬兰TlDM预测和预防研究随访了315例携带TlDM的HLA易感基因且单个IAb易AA或GADA或IA-2A)阳性儿童10年的TIDM发生率，发现首次出现抗体为IAA(180/315)或GADA(107/315)儿童中约60%进展为TlDM,而IA-2A(28315)阳性儿童虽然数量较少，但约80%进展为TlDM,且疾病进展速度更快11o综上，TIDM高危人群在血糖正常时期的IAb阳性特征同样以单个IAb阳性为主，尤其是单GADA阳性，且阳性率明显高

11、于健康人群，但其对TlDM的预测价值仍明显低于多个IAb阳性。携带HLA易感基因的儿童不同IAb的出现时间存在一定差异，1岁前以IAA为主，2岁后以GADA为主,且不同IAb的TIDM预测效力也有差异,其中IA-2A阳性者的疾病进展风险相对较高。2.经典TlDM确诊人群的单个IAb阳性：IAb作为TlDM的特异性生物标志物，在TlDM患者诊断时的阳性率是极高的，研究发现，约96%的经典TlDM患者在临床起病时均可以检出IAb(GADAIA-2AIAA.ZnT8A)阳性心。芬兰TIDM预测和预防研究对128例于57岁发病的TlDM儿童进行了IAb(GADA、IA-2A、IAA)检测，发现98.4

12、126/128)儿童初诊时为IAb阳性，其中仅21.4%(27/126)为单个IAb阳性，且以IA-2A为主在日本一项针对全年龄段新发TlDM患者的研究中，观察到93.l%(95102)患者呈IAb阳性，其中仅22.1%(21/95)为单个IAb阳性,并以单GADA阳性(71.4%,15/21)为主。然而挪威的一项大型流行病学研究发现，平均病程10年的TlDM患者IAb阳性率显著降低，在103例发病年龄24岁的患者(平均病程24年)中，仅42.7%(44/103)检出IAb阳性，其中65.9%(29/44)为单个IAb阳性，并以GADA或IA-2A为主；在105例发病年龄24岁的患者（平均

13、病程11年）中，有58.1%（61/105）检出IAb阳性，其中62.3%（38/61）为单个IAb阳性，并以GADA为主o以上提示，在TlDM的长期病程中，IAb并不能持久存在，在发病初期阳性率最高，且单个IAb阳性的占比偏低，而随着病程进展，部分IAb逐渐转阴，至病程后期转变为以单个IAb阳性（尤其是持久性较强的GADA）为主。一项来自美国TlDMTrialNet的研究提示，单个IAb与多个IAb阳性患者的临床特征具有一定差异:该研究对786例不同年龄段TlDM患者在临床TlDM发病时（中位年龄12.4岁）进行了IAb检测，有15.l%（119786）患者呈单个IAb阳性,并以GADA为主

14、72.3%,86/119）,同时相较于多个IAb阳性者，单个IAb阳性者的诊断年龄较大、体重指数（bodymassindex,BMD较高、空腹C肽和餐后2hC肽及C肽释放曲线下面积更高、稳态模型评估胰岛素抵抗指数更高，因此该研究推测单个IAb阳性可能与年龄较大和胰岛素抵抗有关17综上，IAb对TlDM的有效预测、分型诊断和疾病进展具有高度的敏感性和特异性。TlDM临床诊断时以多个IAb阳性为主，单个IAb阳性率并不高但提示了某些特殊的临床表型（如诊断年龄较大、胰岛素抵抗性更高），而随病程进展多个IAb阳性可逐渐转变为单个IAb阳性。（三）成人隐匿性自身免疫糖尿病（Iatentautoimmu

15、nediabetesinadult,LADA）人群的单个IAb阳性LADA通常被认为是缓慢进展的自身免疫性糖尿病，其诊断标准为：患者发病年龄三18岁合并IAb阳性或胰岛自身免疫性T细胞阳性，且诊断糖尿病后半年内不依赖胰岛素治疗口”口。因此多个糖尿病指南和共识将初诊时临床表型为2型糖尿病(type2diabetesmellitus,T2DM)但合并IAb阳性者定义为LADA患者口出回。多项研究检测了大样本量T2DM临床期或前期患者的IAb,并发现该人群中IAb阳性率似乎并不低，并都以单个IAb为主。糖尿病预防计划研究(DiabeteSPreventionProgram,DPP)检测了3050例T

16、2DM前期患者(空腹血糖受损或糖耐量异常伴超重或肥胖)的GADA及IA-2A并进行了3年的随访,发现这群患者中GADA的阳性率为4.0%,IA-2A的阳性率为0.033%,且在随访的3年中GADA阳性与糖尿病的总体发展无关。另有一项研究检测了392例平均病程约4年的T2DM患者年龄(57.410.1)岁,BMI(33.66.2)kgm2的IAb(包括GADA,IA-2A.IAA和ZnT8A),并评估了其胰岛功能及血糖控制情况，发现13.5%(53/392)患者检出IAb阳性，其中84.9%(45/53)为单个IAb阳性，且研究结果同样提示IAb阳性与胰岛功能及血糖控制之间没有显著关联加。英国前

17、瞻性糖尿病研究(UnitedKingdomProspectiveDiabetesStudy,UKPDS)对4545例临床诊断的T2DM患者进行了IAb(包括GADA、IA-2A和ICA)检测,同样有11.6%(5274545)患者呈IAb阳性并以单个IAb阳性(67.2%,354/527)为主,经过长达10年的随访发现IAb阳性者较IAb阴性者年龄更小分别为(48.210.8)和(52.78.4)岁、体重更轻分别为(71士14.3）和（7715.5）kg、稳态模型评估胰岛B细胞功能指数较差（分别为43%和56%）而稳态模型评估胰岛素敏感性更高（分别为63%和51%）,并更早需要使用胰岛素治疗，

18、基于LADA定义我们可将上述研究中检出IAb阳性的T2DM患者诊断为LADA,但几项研究中患者的胰岛功能差异性结果存在不一致性，导致LADA的诊断标准及治疗策略至今未完全统一E18o欧洲一项研究纳入了6156例病程5年以内的糖尿病患者（年龄3070岁），根据IAb（包括GADA、IA-2A、IAA和ZnT8A）检出情况将598例IAb阳性者分型诊断为LADA,其中90.5%（541/598）为单GADA阳性,仅9.5%（57/598）为IA-2A或ZnT8A阳性,研究发现抗体阳性者较阴性者年龄更低分别为（49.610.7）和（54.99.4）岁、体型更瘦BMI分别为（27.26.2）和（30.

19、96.5）kgm2使用胰岛素患者比例更多（分别为49.5%和13.2%）,但两者在胰岛素治疗需求及代谢特征上并无明显差异：25o另有研究对不同分型糖尿病患者进行基因检测，发现LADA035岁且GADA阳性）患者遗传学特征与TlDM相似（包括携带特定的HLA遗传易感基因型和PTPN22高危基因），但同时也携带有T2DM的相关遗传标记（如基因的变异），这一结果提示在遗传学上LADA可能是一个介于TlDM和T2DM之间的混合表型26综上，LADA人群缺乏胰岛功能快速下降、依赖外源性胰岛素等典型自身免疫性糖尿病的临床表现，并通常以T2DM临床特征（超重、年龄较大、代谢综合征等）为主要表现，IAb阳性多

20、表现为单GADA阳性。而上文中健康人群、其他自身免疫疾病人群、T2DM人群中均能检测出单GADA阳性，因此当我们在TIDM低患病率人群检测出单个IAb（尤其是GADA）阳性时，需要根据患者的病史特点和共病情况仔细甄别，并随访监测患者的胰岛功能变化进展，以免将真正的自身免疫性糖尿病患者（真阳性）和非自身免疫性糖尿病患者（假阳性）混27-28zO二、单个IAb阳性的临床意义单个IAb阳性在血糖正常人群中的阳性预测价值并不高，85%单个IAb阳性者10年内并不会发生症状明显的T1DMe29单个IAb阳性个体在未来510年内进展为临床糖尿病的风险仅为10%15%,而多个IAb阳性个体的糖尿病发病风险为

21、70%以上30o且在TlDM高危人群中，单个IAb阳性相较于多个IAb阳性个体进展为临床TlDM的风险更低。此外，单个IAb阳性的个体大多为GADA阳性，而许多研究发现GADA阳性并不能特异性证实存在胰岛自身免疫，当在非糖尿病人群中检测到GADA阳性，单GADA阳性与TlDM的相关性较低5o正如前文中提出的，在这样TIDM低患病率人群中，GADA阳性个体可能包括真阳性和假阳性，并且其中大多为假阳性结果我们的前期研究发现，在IAb阳性的T2DM患者中，单个IAb阳性更易发生在发病年龄35岁、BMI24kg112的低TlDM患病率人群中分别为73.4%（69/94）和32.1%（9/28）,且其中

22、大多为GADA阳性,这些单个IAb阳性患者大多表现为T2DM的特征（具有更好的胰岛B细胞功能,还可能伴有代谢综合征如高脂血症、高尿酸血症等）综上，单个IAb阳性对TIDM的预测价值相对较低，尤其是成人的单个GADA阳性，其TlDM的疾病特异性并不强。由于IAb检测是目前Tn）M诊断的重要手段，而单个IAb阳性结果并不少见，其仍然具有较大的临床意义，因此如何提高单个IAb阳性的诊断价值十分值得我们关注。三、提高单个IAb阳性诊断价值1 .长期监测患者IAb变化情况提高单个IAb阳性的诊断价值:在TlDM的发病过程中，自身抗体的出现是连续的，从一个自身抗原到另一个自身抗原的抗原反应的扩展在相对较短

23、时间内发生，如果在首次出现IAb阳性后1年内这种扩展没有发生，那么之后其他IAb阳性出现的概率就相对较小，而多种抗体的出现预示着患者进展为TlDM临床期的风险显著提高o挪威的一项对于糖尿病IAb动态追踪的研究表明，59%GADA阳性的LADA患者在随访10年间抗体恢复阴性,并与仍保持阳性的患者相比，复阴的LADA患者在表型上更类似于T2DM,即发病时年龄较大，更肥胖（BMI和腰围较高）等o因此，在临床实践中对于单个IAb阳性的患者，进行长期的IAb监测是至关重要的，建议至少每年使用标准方法复测患者IAb,这有助于观察抗体滴度变化并排除假阳性情况，以更准确评估患者TlDM的进展风险,从而及时调整

24、临床管理策略。2 .结合抗体滴度水平提高单个IAb阳性的诊断价值:多个研究表明，抗体滴度水平与糖尿病的临床表型密切关联如，高GADA滴度患者更倾向于TlDM的临床特征（发病年龄更小、BMI更低、接受胰岛素治疗者比例更高），低GADA滴度患者的临床、生化和遗传特征更类似于T2DM故27。另有研究观察到，单个GADA阳性患者中,高滴度患者进展为多个IAb阳性的风险是年龄16岁且GADA滴度较低者的4.68倍2。因此，在临床中遇到高滴度的单个IAb阳性患者,需要警惕其进展为TlDM的可能，并及时给予合理的治疗。3 .划分TlDM高风险人群提高单个IAb阳性的诊断价值：我们的前期研究通过诊断年龄和BM

25、I将糖尿病患者分为TlDM低风险人群和高风险人群，发现高风险人群（年龄35岁且BMI24kg112）中的单个IAb阳性者更多表现出与经典TlDM一致的临床特征（如较差的胰岛B细胞功能、更快速地进展至需要胰岛素治疗）28o此外还有研究发现，即使在相同GADA滴度水平下，W16岁者进展至TlDM的5年发病风险是16岁者的3倍加。因此，并非所有单个IAb阳性的个体都可以被认为具有较低的Tn）M风险，当年龄较小、体形较瘦的患者合并单个IAb阳性时,我们同样需要高度怀疑其TIDM的可能性。4 .多方法联合检测提高单个IAb阳性的诊断价值:我们在前期的研究中，通过联合放射免疫配体法和电化学发光法共同检测初

26、诊糖尿病患者的IAb,发现在TlDM低风险人群中联合多方法检测可以更准确地识别和区分单个IAb阳性者的胰岛自身免疫情况，有助于预测疾病进展并制定适合的诊疗计划：28o四、小结IAb作为TlDM的重要生物标志物,其检测在临床应用十分广泛，在非典型Tn)M人群中，抗体多表现为单个IAb阳性，因此我们也需要关注单个IAb阳性在糖尿病患者中的诊断价值与临床意义。在健康人群中，单个IAb阳性的特异性似乎并不强，尤其是GADA阳性还可能与APS、AiTD等其他自身免疫疾病相关联。在血糖正常的TIDM高危人群中，单个IAb阳性发生率及特异性均较健康人群升高，且不同类型抗体的预测性不同，单IA-2A阳性者的疾

27、病进展风险更高、进程更快。而在成人糖尿病患者中，部分患者发病年龄大、BMl较高并伴有一定的代谢综合征，他们的TlDM的患病率较低，这部分人中的单个IAb阳性与胰岛自身免疫的相关性似乎并不大，这一人群的单个IAb阳性对TlDM的阳性预测价值相对较低。但单个IAb阳性在临床中并不能被忽视，我们发现可以通过以下几种方式提高其诊断价值。其一，可长期监测患者IAb变化情况，若由单个IAb变为多个IAb阳性，患者更可能进展为T1DM；其二，当单个IAb阳性患者抗体滴度水平较高时，其进展为Tn)M风险更高；其三，在Tn)M患病率较高的人群中检测到单个IAb阳性，患者发展至TlDM的概率也更高；其四，在TlDM患病率较低的人群中，我们可以尝试使用多种方法联合检测,进一步评估其TIDM风险。