肾脏病领域近十年进展.docx

1、肾脏病领域近十年进展摘要近十年来，肾脏病领域有了多方面的重大进展。在慢性肾脏病方面，我国的病因谱发生了显著的变迁。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和新一代高选择性非俗体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)可改善慢性肾脏病患者的预后。肾小球疾病和遗传性肾脏病的病因与诊疗研究亦有了突破性进展。异种器官移植术显示了基因和生物工程学进展对肾脏病领域产生的深远影响。急性肾损伤流行病学和肾脏替代治疗时机的研究，为急性肾损伤标准化诊疗增添了新的证据。肾脏病已成为影响全球公共健康的重大疾病。近十年来，学者们在肾脏病学诸多领域的研究中取得了巨大进步，为改善肾脏病患者的预后带来希望。一、慢性肾脏病/糖尿

2、病肾病1 .流行病学：近十年来，我国慢性肾脏病的病因谱发生了变迁,由感染和贫穷相关的肾脏病转为代谢性疾病介导的肾脏病。2016年Zhang等的研究揭示了慢性肾脏病在我国的流行趋势及病因变化。从2011年始，糖尿病肾病住院患者比例开始超过慢性肾炎，且两者间的差距呈逐年增加趋势。Wang等的基于我国慢性病和危险因素监测研究发现，慢性肾脏病的患病率为8.2%o尽管在既往的十年中，患病率似乎下降了30%,但我国仍有约8200万成人患有慢性肾脏病22020年中国肾脏疾病数据网络(Chinakidneydiseasenetwork,CK-NET)的第三次我国肾脏疾病年度科学报告显示，2016年2040万住

3、院患者中，慢性肾脏病患者占4.86%。最常见的病因为糖尿病肾病、高血压肾病、梗阻性肾病和慢性肾炎，且存在明显的地域差异和城乡差异。2 .评价与治疗：近年来，慢性肾脏病研究领域取得了诸多重大进展，临床证据不断积累，各类新药层出不穷，但缺少适合我国国情、针对慢性肾脏病早期评价与管理的高质量循证医学指南。中国慢性肾脏病早期评价与管理指南卬，从慢性肾脏病筛查、管理、教育等方面展开，根据现有循证证据，给出了权威推荐意见卬，为我国慢性肾脏病的诊疗建立了规范的评价与管理路径。慢性肾脏病的治疗进展主要体现在钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT-2)抑制剂和新一代高选择性非俗体类盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)OS

4、GLT-2抑制剂是一类新型降糖药。一项观察卡格列净对2型糖尿病合并慢性肾脏病患者肾脏结局影响的大规模多中心临床研究(CREDENCE研究)发现，卡格列净可显著降低糖尿病患者肾脏事件风险，同时降低心血管事件风险，安全性良好。证实卡格列净为全球首个肾脏获益的降糖药。恩格列净治疗2型糖尿病患者的多中心临床研究(EMPA-REG研究)亦证实，恩格列净可显著降低患者血肌酎倍增、肾移植或肾病致死的复合终点事件发生率。达格列净在慢性肾脏病患者的研究(DAPA-CKD研究)发现，慢性肾脏病24期患者，无论是否伴有2型糖尿病，与安慰剂比，达格列净在标准治疗基础上可降低肾脏复合终点，包括肾功能恶化、心血管或肾病相

5、关死亡风险达39%o一项观察恩格列净对慢性肾脏病患者肾脏保护作用的研究（EMPA-KlDNEY研究）显示，恩格列净与安慰剂组比，肾功能进展或心血管死亡风险显著降低28%,全因住院的风险显著降低14%,且整体安全性良好o既往研究提示，MRA的代表性药物螺内酯具有强大的心肾保护作用，但是其俗体类激素的副作用限制了其在慢性肾脏病的应用。非奈利酮是新一代高选择性非俗体类MRA,一项评价非奈利酮治疗2型糖尿病相关成年CKD患者疗效的临床研究（FlDELlTY研究）提示，非奈利酮可降低2型糖尿病合并慢性肾脏病患者主要肾脏复合终点风险达23%O二、肾小球疾病的诊治LIgA肾病：一项糖皮质激素（以下简称激素）

6、治疗IgA肾病的长期疗效和安全性的研究（TESTING研究），探索了包括足量激素方案和减量激素方案治疗IgA肾病的结果显示，激素可减少41%的IgA肾病患者发生尿毒症风险，而半量激素联合磺胺类抗菌药物预防感染的方案，在疗效不受影响的情况下减少了严重不良事件的发生四。一项口服布地奈德靶向释放制剂（nefecon,耐赋康）治疗有进展至肾衰竭风险的IgA肾病患者的疗效和安全性研究（NefIgArd研究），结果显示，与安慰剂比，耐赋康可显著降低IgA肾病患者蛋白尿，并稳定估算肾小球滤过率CeGFR）,提示布地奈德靶向释放制剂可降低IgA肾病的进展风险。2 .膜性肾病：近年研究发现，膜性肾病属自身免疫病

7、其主要靶抗原是M型磷脂酶A2受体（PLA2R）,约70%的膜性肾病患者血清抗PLA2R抗体阳性，抗体浓度与疾病活动密切相关，已用于疾病诊断、指导治疗和预后判断。随后发现了一系列其他靶抗原，包括1型血小板反应蛋白7A域（THSD7A）等，但识别率均较低口阴电出。作为自身免疫病，近10年来我国膜性肾病患者的易感基因、PLA2R的抗原表位陆续被阐明。一项东亚和欧洲3782例膜性肾病患者的遗传研究显示，膜性肾病风险基因位点是NFKBl和IRF4,对PLA2R1进行精细定位，发现了3个经典人类白细胞抗原（HLA）基因在东亚裔和欧洲裔间的种族特异性。提示膜性肾病的特殊遗传结构，其4个遗传位点及其相互作用

8、与约1/3的发病风险相关。同时，血清和基因联合检测是一种有潜力、无创的诊断膜性肾病的方法之一口咒另有研究揭示，PLA2R的T细胞抗原表位为潜在的免疫治疗提供了理论基础19O针对B细胞的靶向治疗已成为膜性肾病的一线治疗方法。一项针对B细胞靶点CD20的利妥昔单抗治疗膜性肾病的第一项随机对照试验（GEMRnUX研究）显示，利妥昔单抗可显著降低膜性肾病患者PLA2R抗体浓度诬。另一项利妥昔单抗治疗膜性肾病的临床研究（MENTOR研究）显示，利妥昔单抗在降尿蛋白的效果不劣于环抱素A,在维持尿蛋白缓解方面较环抱素A有明显优势DnL基于上述研究结果，2021年改善全球肾脏预后组织（KDlGO）制订的肾小球

9、疾病指南推荐，对高危膜性肾病患者，利妥昔单抗可作为一线治疗药物203 .狼疮性肾炎：狼疮性肾炎的病理分型广泛采用2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）推荐的分型体系，该分型主要基于评估肾小球病变。近年的狼疮性肾炎系列研究建议，将肾小球新月体、足细胞损伤、小管间质病变和血管病变等纳入狼疮性肾炎的病理分型，有助于实现精准治疗Ei。2022年，Zheng等241的多中心狼疮性肾炎研究显示，他克莫司治疗活动性狼疮性肾炎的初始效果不劣于静脉注射环磷酰胺，且安全性优于静脉注射环磷酰胺，可作为狼疮性肾炎的初始治疗方案。一项贝利尤单抗治疗狼疮性肾炎长达104周的III期临床试验显示，相较于安

10、慰剂联合常规治疗组，贝利尤单抗联合常规治疗组患者肾脏缓解率提升了34%,不良肾脏事件和死亡风险亦更低。一项贝利尤单抗治疗东亚狼疮性肾炎患者的疗效和安全性显示，第52周和第104周时，贝利尤单抗联合常规疗法组与安慰剂联合常规疗法组比,治疗有效者人数显著增多；贝利尤单抗联合常规疗法组患者的安全性与安慰剂联合常规疗法组基本相当。提示贝利尤单抗治疗东亚狼疮性肾炎患者的安全性和有效性与文献26报道一致。4 .抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关小血管炎：近年的研究发现，补体旁路途径异常活化在ANCA相关小血管炎的发病机制中起重要作用，其中补体C5a是发病机制的核心，其在ANCA与中性粒细胞相互作用引起的

11、炎症反应中起“放大器”的作用。阿伐可泮Cavacopan）是一种口服的选择性小分子C5a受体拮抗剂，一项评估阿伐可泮治疗ANCA相关小血管炎的临床研究（ADVOCATE研究）显示，在AASV诱导缓解治疗中，阿伐可泮联合环磷酰胺/利妥昔单抗治疗方案不劣于激素联合环磷酰胺/利妥昔单抗治疗方案，26周时两种方案的缓解率相当，52周时阿伐可泮联合治疗方案优于激素联合治疗方案。为阿伐可泮的应用提供了临床资料刈。2022年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）制订的AASV管理指南中，已将阿伐可泮联合环磷酰胺/利妥昔单抗作为AASV诱导缓解治疗的首选治疗方案之_.29o三、遗传性肾病1 .Alport综合征：是I

12、V胶原基因突变所致的遗传性肾炎，目前缺乏有效治疗方法。甲基巴多索隆是核因子红细胞系2相关因子2（Nrf2）激活剂，Nrf2作为一种转录因子，通过恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号等多个分子通路，促进炎症的消退。一项评估甲基巴多索隆治疗AIPOrt综合征患者疗效的研究（CARDINALIII期研究），157例患者随机分为每日一次口服甲基巴多索隆（77例）或安慰剂（80例），评估安慰剂和甲基巴多索隆治疗48周和100周后患者肾小球滤过率的变化，结果显示，甲基巴多索隆并不能有效缓解Alport综合征的肾脏疾病进展30o2 .常染色体显性多囊肾病（autosomaldominantpolycy

13、stickidneydisease）：是最常见的遗传性肾脏病，亦是导致终末期肾脏病的重要原因之一。一项大样本常染色体显性多囊肾病患者外显子基因测序回顾性研究显示，基因测序存在PKD基因大片段缺失或截短突变的患者中，98%患者具有常染色体显性多囊肾病表型；而在既往基因测序结果判定为可能致病的PKD基因错义突变患者中，仅有31.2%患者有常染色体显性多囊肾病表型。提示，判断错义突变的真实致病性仍是目前常染色体显性多囊肾病基因诊断的重大难题，值得深入探究。一项二甲双服治疗常染色体显性多囊肾病患者的随机对照研究显示，eGFR为5080mlmi111.7311f2的患者，每日口服不超过2g二甲双月瓜的治

14、疗是安全、可耐受的；但经12个月的治疗，肾脏总体积、eGFR与对照组比无显著差异32o四、肾移植2023年力也SUrgery杂志发表了肾移植领域最值得关注的研究，阿拉巴马大学研究团队对猪肾脏进行了10处基因编辑，包括敲除或敲低4个可能导致排斥的基因，以及插入6个人类基因，以避免凝血，抑制免疫排斥反应，减轻炎症反应。将经过基因编辑的猪肾脏移植予脑死亡患者，移植后未观察到肾脏超急性排异反应，移植后一周内，移植的肾脏功能良好加。这种具有突破性的异种器官移植术，显示了基因和生物工程学进展对肾脏病领域产生的深远影响，有望在不久的将来带来器官移植革命。五、急性肾损伤(AKI)1.流行病学：Yang等E34

15、对我国22个省市44家医院的可疑AKI患者进行了筛查，结果显示，2013年44家医院2223230例患者中，AKI检出率为O.99%2.03%；推测2013年有14万290万AKI患者住院治疗。AKI漏诊率为74.2%,仅21.4%的AKI患者经肾内科转诊，仅59.3%有适应证的患者进行了肾脏替代治疗。AKI诊断延迟是住院病死率的独立危险因素，肾科转诊是AKl识别不足和病死率的独立保护因素。2.肾脏替代治疗时机：对无生命危险的重症AKI患者何时进行肾脏替代治疗（renalreplacementtherapy）仍存争议。一项研究早期肾脏替代治疗能否减少危重AKl患者90d全因病死率的结果显示,危

16、重AKI患者早期行肾脏替代治疗可显著降低90d病死率35o一项国际多中心随机对照研究（STARRT-AKI研究），AKI患者随机接受早期肾脏替代疗法（AKl发生12h内接受透析），或标准/延迟治疗（只在患者出现并发症,或AKl持续3d以上才开始透析治疗）。结果显示，90d时，早期治疗组病死率为43.9%,标准/延迟治疗组病死率为43.7%。90d存活患者中，早期治疗组继续依赖肾脏替代治疗的比例为10.4%,标准/延迟治疗组为6.0%,即早期治疗组的透析依赖风险更高（册1.74）,且不良事件发生率亦更高（早期治疗组为23.0%,标准/延迟治疗组为16.5%）。AKl危重患者中，早期肾脏替代治疗与标准/延迟治疗比，并不降低90d死亡风险型。总之，近10年来我国在慢性肾脏病流行病学、病因变迁、发病机制、预防进展和治疗等诸多方面的研究取得了显著进步。我国慢性肾脏病的管理正在与国际先进水平接轨。