1、药物不良反应药物不良反应朱心强朱心强浙江大学医学院毒理学与营养学系浙江大学医学院毒理学与营养学系浙江大学医学院毒理学与营养学系浙江大学医学院毒理学与营养学系1一、药物不良反应的一、药物不良反应的基本概念基本概念2 药物不良反应（药物不良反应（药物不良反应（药物不良反应（adverse drug reactions adverse drug reactions ADRsADRs)：在疾病在疾病在疾病在疾病的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在的预防、诊断或人体的机能恢复期，药物在正常用法和正常用法和正常用法和正常用法和用
2、量用量用量用量时，出现有害和不期望产生的反应（时，出现有害和不期望产生的反应（时，出现有害和不期望产生的反应（时，出现有害和不期望产生的反应（WHOWHO，19681968）。几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频几乎所有药物都可引起不良反应，只是反应的程度和频率有所不同。率有所不同。率有所不同。率有所不同。药药物物不良反应不良反应的定义的定义3副作用副作用副作用副作用（side effectside effect）：）：）：）：不适的反应，程度较轻不适的反应，程度较轻不适的反应，程度较轻
3、不适的反应，程度较轻毒性作用毒性作用毒性作用毒性作用（toxic effecttoxic effect）：）：）：）：反应较重，危害较大反应较重，危害较大反应较重，危害较大反应较重，危害较大后遗效性后遗效性后遗效性后遗效性（after effectafter effect）:药物从机体消除后所留效应药物从机体消除后所留效应药物从机体消除后所留效应药物从机体消除后所留效应变态反应变态反应变态反应变态反应（allergic reactionallergic reaction）：）：）：）：药物在体内产生抗原抗体药物在体内产生抗原抗体药物在体内产生抗原抗体药物在体内产生抗原抗体反应，其发生与药物剂量
4、无关反应，其发生与药物剂量无关反应，其发生与药物剂量无关反应，其发生与药物剂量无关继发反应继发反应继发反应继发反应（secondary reactionsecondary reaction）：）：）：）：药物治疗作用所引起的药物治疗作用所引起的药物治疗作用所引起的药物治疗作用所引起的不良后果不良后果不良后果不良后果药药物物不良反应的种类与临床表现不良反应的种类与临床表现4 特异质反应特异质反应（idiosyncratic reaction）：）：个别人对某种或某个别人对某种或某类药物产生类药物产生与药物本身药理作用无关的、与药物本身药理作用无关的、无法预测的、不取决无法预测的、不取决于剂量的反
5、应，如瞌睡、欣快、脸红，甚至痉挛或呼吸暂停等，于剂量的反应，如瞌睡、欣快、脸红，甚至痉挛或呼吸暂停等，系个体异常遗传因素所致系个体异常遗传因素所致。药物依赖性药物依赖性（drug dependence）精神依赖性（精神依赖性（psychic dependence）身体依赖性（身体依赖性（physical dependence）“三三致致”致癌作用（致癌作用（carcinogenesis）致畸作用（致畸作用（teratogenesis)致突变作用（致突变作用（mutagenesis）5A A型型型型药物不良反应（量变型异常）：由于药物的药物不良反应（量变型异常）：由于药物的药物不良反应（量变型异
6、常）：由于药物的药物不良反应（量变型异常）：由于药物的药理作用过强所致。药理作用过强所致。药理作用过强所致。药理作用过强所致。B B型型型型药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作药物不良反应（质变型异常）：与正常药理作用无关的一种异常反应。用无关的一种异常反应。用无关的一种异常反应。用无关的一种异常反应。C C型型型型药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜药物不良反应：一般在长期用药后出现，潜伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。伏期较
7、长，没有明确的时间关系，难以预测。伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。伏期较长，没有明确的时间关系，难以预测。药物不良反应的分型药物不良反应的分型6项目项目项目项目A A A A型型型型ADRADRADRADRB B B B型型型型ADRADRADRADR与剂量关系与剂量关系与剂量关系与剂量关系相关相关相关相关无关无关无关无关可预见性可预见性可预见性可预见性可可可可不可不可不可不可发生率发生率发生率发生率高高高高低低低低死亡率死亡率死亡率死亡率低低低低高高高高肝或肾障碍肝或肾障碍肝或肾障碍肝或肾障碍毒性增加毒性增加毒性增加毒性增加不影响不影响不影响不影响预防预防预防预防调整剂量调整剂量调整
8、剂量调整剂量避免用药避免用药避免用药避免用药治疗治疗治疗治疗调整剂量调整剂量调整剂量调整剂量停止用药停止用药停止用药停止用药A A、B B型不良反应特点的比较型不良反应特点的比较7背景发生率高（背景发生率高（5 20%）非特异性（指药物）非特异性（指药物）没有明确的时间关系没有明确的时间关系潜伏期较长潜伏期较长不可重现不可重现药物不良反应的特点药物不良反应的特点8药物不良反应发生频率药物不良反应发生频率 国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（国际医学科学组织委员会（CounsilCounsil for International for Internation
9、al Organization of Medical Sciences Organization of Medical Sciences，简称，简称，简称，简称CIOMSCIOMS）推）推）推）推荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：荐用下列术语和百分率表示药物不良反应发生频率：十分常见（十分常见（十分常见（十分常见（10%10%）常见（常见（常见（常见（1%1%，10%10%）偶见（偶见（偶见（偶见（0.1%0.1%，1%1%）罕见（罕见（罕见（罕见（0.01%0.01%，0.1%0.1%）十
10、分罕见（十分罕见（十分罕见（十分罕见（0.01%200200200200万万万万患者因患者因患者因患者因ADRADRADRADR导致病情恶化其中导致病情恶化其中导致病情恶化其中导致病情恶化其中10.610.610.610.6万万万万患者患者患者患者因因因因ADRADRADRADR致死致死致死致死 （美国（美国（美国（美国150150150150家医院家医院家医院家医院39393939项报告综合结论，项报告综合结论，项报告综合结论，项报告综合结论，1998199819981998）1995 1995 1995 1995年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，高达年，美国报道，全美一年用于不良反应
11、花费，高达年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，高达年，美国报道，全美一年用于不良反应花费，高达766766766766亿美元亿美元亿美元亿美元19 4 4 4 4、我国、我国、我国、我国ADRADRADRADR发生情况的估计发生情况的估计发生情况的估计发生情况的估计 我国我国我国我国1996199619961996年统计，全国医院诊疗人数达年统计，全国医院诊疗人数达年统计，全国医院诊疗人数达年统计，全国医院诊疗人数达22222222亿人次以上，住亿人次以上，住亿人次以上，住亿人次以上，住院人数院人数院人数院人数5023502350235023万。其中万。其中万。其中万。其中5%5%5%5%
12、产生不良反应，产生不良反应，产生不良反应，产生不良反应，0.26%0.26%0.26%0.26%因不良反应死亡因不良反应死亡因不良反应死亡因不良反应死亡 1996199619961996年住院患者人数年住院患者人数年住院患者人数年住院患者人数5023502350235023万万万万因因因因ADRADRADRADR住院人数住院人数住院人数住院人数250250250250万住院病人万住院病人万住院病人万住院病人中发生中发生中发生中发生ADRADRADRADR者者者者500500500500万万万万。（根据。（根据。（根据。（根据WHOWHOWHOWHO对发展中国家对发展中国家对发展中国家对发展中国
13、家ADRADRADRADR发生率的估算）发生率的估算）发生率的估算）发生率的估算）听力残疾者听力残疾者听力残疾者听力残疾者2670267026702670万，其中万，其中万，其中万，其中60%-80%60%-80%60%-80%60%-80%系氨基甙类抗生素所致系氨基甙类抗生素所致系氨基甙类抗生素所致系氨基甙类抗生素所致 根据根据根据根据145145145145份份份份ADRADRADRADR病例报告，病例报告，病例报告，病例报告，ADRADRADRADR平均延长住院平均延长住院平均延长住院平均延长住院6.66.66.66.6天天天天，每日住，每日住，每日住，每日住药费药费药费药费45.345
14、345.345.3元元元元，500500500500万万万万病人因病人因病人因病人因ADRADRADRADR和和和和DIDDIDDIDDID，所耗医药费，所耗医药费，所耗医药费，所耗医药费715715715715亿元亿元亿元亿元20年代年代年代年代 药物药物药物药物 毒性表现毒性表现毒性表现毒性表现 受害人数受害人数受害人数受害人数53 53 53 53 非那西丁非那西丁非那西丁非那西丁 肾损害、溶血肾损害、溶血肾损害、溶血肾损害、溶血 2000200020002000人，死亡人，死亡人，死亡人，死亡500500500500人人人人56 56 56 56 三苯乙醇三苯乙醇三苯乙醇三苯乙醇 白
15、内障、阳痿、白内障、阳痿、白内障、阳痿、白内障、阳痿、1000100010001000人，死亡占人，死亡占人，死亡占人，死亡占%56 56 56 56 反应停反应停反应停反应停 海豹样畸胎海豹样畸胎海豹样畸胎海豹样畸胎 1111万人，死亡万人，死亡万人，死亡万人，死亡5 5 5 5千人千人千人千人67 67 67 67 氨苯唑啉氨苯唑啉氨苯唑啉氨苯唑啉 肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压肺动脉高压 70%70%70%70%用药者用药者用药者用药者60 60 60 60 异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂异丙肾气雾剂 心律失常、心衰心律失常、心衰心律失常、心衰心律失常、心衰 死亡死亡死亡死亡350
16、0350035003500人人人人63 63 63 63 氯碘喹啉氯碘喹啉氯碘喹啉氯碘喹啉 脊髓变性、失明脊髓变性、失明脊髓变性、失明脊髓变性、失明 7856785678567856人，死人，死人，死人，死5%5%5%5%33 33 33 33 已烯雌酚已烯雌酚已烯雌酚已烯雌酚 下代阴道腺癌下代阴道腺癌下代阴道腺癌下代阴道腺癌 300 300 300 300人人人人68 68 68 68 心得宁心得宁心得宁心得宁 角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害角膜、心包、腹膜损害 2257225722572257人人人人5 5 5 5、近半个世纪国外发生的重大要害事件、近半个世纪
17、国外发生的重大要害事件、近半个世纪国外发生的重大要害事件、近半个世纪国外发生的重大要害事件21 乙双吗啉乙双吗啉白血病白血病 壮骨关节炎壮骨关节炎肝损害肝损害 清开灵注射液清开灵注射液过敏反应过敏反应 双黄连注射液双黄连注射液过敏反应过敏反应 苯甲醇苯甲醇儿童臂挛缩症儿童臂挛缩症 6 6、国家药品不良反应监测中心发布药品不良、国家药品不良反应监测中心发布药品不良反应信息通报反应信息通报22药药 名名类类 别别上市年代上市年代撤出时间撤出时间芬氟拉明芬氟拉明（fenfluraminefenfluramine）减肥药减肥药199319931997.6.171997.6.17右芬氟拉明右芬氟拉明（d
18、exfenfluraminedexfenfluramine）减肥药减肥药97.9.1597.9.151998.4.291998.4.29特非那定（特非那定（terfenadineterfenadine）抗组胺药抗组胺药198519851998.2.271998.2.27米贝拉地尔米贝拉地尔（mibefradilmibefradil）钙拮抗药钙拮抗药97.6.2097.6.201998.6.81998.6.8西沙必利（西沙必利（cisapridecisapride）胃动力药胃动力药00.2.2900.2.292000.72000.77 7、近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药
19、1 1）23药药 名名类类 别别上市年代上市年代撤出时间撤出时间曲格列酮曲格列酮（troglitazonetroglitazone）胰岛素增敏药胰岛素增敏药1997.1.291997.1.292000.3.22000.3.2阿洛司琼阿洛司琼（alosetronalosetron）5-HT5-HT拮抗药拮抗药2000.2.92000.2.92000.11.282000.11.28格帕沙星格帕沙星（grepafexacngrepafexacn）抗菌药抗菌药1997.11.61997.11.61999.11.11999.11.1溴芬酸钠溴芬酸钠（bromfenacbromfenac sodium
20、sodium）镇痛药镇痛药1997.7.151997.7.151998.6.221998.6.22西立伐他停西立伐他停（cerivastatincerivastatin）降脂药降脂药1999.12.121999.12.122001.8.82001.8.8 近期从美国市场上撤出的处方药近期从美国市场上撤出的处方药（2 2）24三、新药安全性研究的三、新药安全性研究的重要性和局限性重要性和局限性25新药安全性研究新药安全性研究 新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求）新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求）新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求）新药临床前毒理学研究（申报临床研究要求）1.1.一般
21、药理研究的试验一般药理研究的试验一般药理研究的试验一般药理研究的试验 2.2.急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验急性毒性试验 3.3.长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。长期毒性试验资料及文献资料。4.4.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、皮肤、皮肤、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊
22、安全性试粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究验研究验研究验研究 5.5.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验 6.6.致突变试验致突变试验致突变试验致突变试验 7.7.生殖毒性试验生殖毒性试验生殖毒性试验生殖毒性试验 8.8.致癌试验致癌试验致癌试验致癌试验 9.9.依赖性试验依赖性试验依赖性试验依赖性试验 10.10.动物药代
23、动力学试验动物药代动力学试验动物药代动力学试验动物药代动力学试验26新药临床毒理学研究（申报生产要求）新药临床毒理学研究（申报生产要求）新药临床毒理学研究（申报生产要求）新药临床毒理学研究（申报生产要求）类类 别别 研究内容研究内容受试者受试者试验例数与要求试验例数与要求期临床试验期临床试验耐受性试验耐受性试验健康自愿者健康自愿者1030例分组进行例分组进行药动学研究药动学研究健康自愿者健康自愿者610例例期临床试验期临床试验随机对照试验随机对照试验病人病人样品与对照各样品与对照各100例例扩大临床试验扩大临床试验病人病人样品开放试验样品开放试验200例例期临床试验期临床试验扩大临床试验扩大临
24、床试验病人病人特殊临床试验特殊临床试验特殊对象特殊对象补充临床试验补充临床试验病人病人根据评审结论要求根据评审结论要求不良反应观察不良反应观察病人病人流行病学调查流行病学调查临床验证临床验证随机对照试验随机对照试验病人病人样品与对照各样品与对照各100例例271.1.1.1.临床前毒理学研究的意义临床前毒理学研究的意义临床前毒理学研究的意义临床前毒理学研究的意义 药品临床前毒理学研究的重要性药品临床前毒理学研究的重要性药品临床前毒理学研究的重要性药品临床前毒理学研究的重要性 通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用通过受试药的毒理学试
25、验，确定受试药的剂量与毒性作用通过受试药的毒理学试验，确定受试药的剂量与毒性作用的相关性以及药物的安全剂量范围；的相关性以及药物的安全剂量范围；的相关性以及药物的安全剂量范围；的相关性以及药物的安全剂量范围；认识药物毒性作用的认识药物毒性作用的靶器官和靶组织靶器官和靶组织，以确定药物毒性作，以确定药物毒性作用的选择性；用的选择性；观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，观察药物毒性作用的发生、临床特征及发展过程是否可逆，以判断以判断药物毒性的性质药物毒性的性质。这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。这些研究结果是预测药品临床应用安全性的重要依据。28 例例:50年代中期，
26、法国上市外用药年代中期，法国上市外用药二碘二乙基二碘二乙基锡锡，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床安全，因动物毒性研究不充分，缺乏初期临床安全性评价，药品仓促上市应用造成性评价，药品仓促上市应用造成207例中毒例中毒，110人死亡人死亡，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒，再次提醒人们认识新药研究中临床前毒理学研究的重要性。理学研究的重要性。29 人体临床用药的不良反应和药品动物毒性人体临床用药的不良反应和药品动物毒性人体临床用药的不良反应和药品动物毒性人体临床用药的不良反应和药品动物毒性研究的相关率不及研究的相关率不及研究的相关率不及研究的相关率不及25%25%25%25%。实施实施实施实施
27、GLPGLPGLPGLP是提高药品毒理学研究质量的重要保证。是提高药品毒理学研究质量的重要保证。是提高药品毒理学研究质量的重要保证。是提高药品毒理学研究质量的重要保证。2 2、药品临床前毒理学研究的局限性药品临床前毒理学研究的局限性30 实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；实验动物缺乏人所具有的对药物毒性作用的主觉反应；毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经毒理试验动物数量有限，发生率低的毒性反应，难以经毒理试验动物数量有限，发生
28、率低的毒性反应，难以经小样本实验得以发现；小样本实验得以发现；小样本实验得以发现；小样本实验得以发现；所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药所用动物均系实验室培养品系，且多为健康动物，对药物的反应性多较单一。物的反应性多较单一。物的反应性多较单一。物的反应性多较单一。人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致人体的疾病因素，可能影响人体对药物的反应性，以致产生在临床前毒性试验中难以观察到的
29、毒性现象。产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。产生在临床前毒性试验中难以观察到的毒性现象。人人人人与与与与实实实实验验验验动动动动物物物物在在在在药药药药物物物物代代代代谢谢谢谢动动动动力力力力学学学学方方方方面面面面的的的的差差差差异异异异，亦亦亦亦会会会会造造造造成成成成人与实验动物对药物毒性反应的差异。人与实验动物对药物毒性反应的差异。人与实验动物对药物毒性反应的差异。人与实验动物对药物毒性反应的差异。（1 1 1 1）药品临床前毒理学研究局限性的原因：）药品临床前毒理学研究局限性的原因：）药品临床前毒理学研究局限性的原因：）药品临床前
30、毒理学研究局限性的原因：31 反应停（沙利度胺）：五十年恩怨反应停（沙利度胺）：五十年恩怨例例例例:60606060年代初，德国镇静药沙利度胺（年代初，德国镇静药沙利度胺（年代初，德国镇静药沙利度胺（年代初，德国镇静药沙利度胺（thalidomide,thalidomide,thalidomide,thalidomide,反应停反应停反应停反应停）作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形作为控制母亲妊娠早期反应的治疗药物，造成胎儿短肢畸形（phocomeliaphocomelia
31、phocomeliaphocomelia）在欧洲的流行，社会为之震惊。）在欧洲的流行，社会为之震惊。）在欧洲的流行，社会为之震惊。）在欧洲的流行，社会为之震惊。32马丁马丁施奈德斯是荷兰第一个施奈德斯是荷兰第一个“反应停儿童反应停儿童”。在年纪很小的时候，他就已学着以残疾在年纪很小的时候，他就已学着以残疾之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，之身生活下去，并逐渐掌握了一系列技能，包括弹奏电风琴。包括弹奏电风琴。美国的一个反应停受害女孩，已美国的一个反应停受害女孩，已经学会用她仅有的一只手绘画。经学会用她仅有的一只手绘画。33 调查显示，孕妇怀孕时末次月经后调查显示，孕妇怀孕时末次月经后调查显示
32、孕妇怀孕时末次月经后调查显示，孕妇怀孕时末次月经后第第第第34343434到到到到50505050天天天天是反应是反应是反应是反应停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会停作用的敏感期，在此时间段以外服用反应停，一般不会导致胎儿的出生缺陷。导致胎儿的出生缺陷。导致胎儿的出生缺陷。导致胎儿的出生缺陷。在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显在大鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副
33、作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间的副作用（事后的研究显示，其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期）。并不是反应停作用的敏感期）。并不是反应停作用的敏感期）。并不是反应停作用的敏感期）。1957195719571957年年年年10101010月月月月1 1 1 1日日日日联邦德国一家制药公司将反应停正联邦德国一家制药公司将反应停正联邦德国一家制药公司将反应停正联邦德国一家制药公司将反应停正式推向了市场。式推向了市场。式推向了市场。式推向了市场。治疗癫痫治疗癫痫治疗癫痫治疗癫痫抗过敏
34、抗过敏抗过敏抗过敏妊娠呕吐（镇静安眠妊娠呕吐（镇静安眠妊娠呕吐（镇静安眠妊娠呕吐（镇静安眠）341960196019601960年年年年，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。，欧洲地区畸形婴儿的出生率明显上升。1961196119611961年年年年，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚，澳大利亚3 3 3 3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。怀孕期间服用过反应停有关。怀孕期间服用过反应停有关。怀孕
35、期间服用过反应停有关。1961196119611961年年年年11111111月底月底月底月底将反应停从联邦德国市场上召回。将反应停从联邦德国市场上召回。将反应停从联邦德国市场上召回。将反应停从联邦德国市场上召回。但此举为时已晚，反应停已经被销往全球但此举为时已晚，反应停已经被销往全球但此举为时已晚，反应停已经被销往全球但此举为时已晚，反应停已经被销往全球46464646个国家！此后个国家！此后个国家！此后个国家！此后陆续发现了陆续发现了陆续发现了陆续发现了1 1 1 1万到万到万到万到1 1 1 1 2 2 2 2万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷万名因母亲
36、服用反应停而导致出生缺陷万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿！其中有将近的婴儿！其中有将近的婴儿！其中有将近的婴儿！其中有将近4000400040004000名患儿活了不到一岁就夭折了名患儿活了不到一岁就夭折了名患儿活了不到一岁就夭折了名患儿活了不到一岁就夭折了。令人恐怖的不良反应令人恐怖的不良反应351970197019701970年年年年4 4 4 4月月月月10101010日日日日，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，案件的控辩双方于法庭外达成了和解，ChemieChemieChemieChemieGruenentha
37、lGruenenthalGruenenthalGruenenthal公司同意向控方支付总额公司同意向控方支付总额公司同意向控方支付总额公司同意向控方支付总额1 1 1 1 1 1 1 1亿德国马亿德国马亿德国马亿德国马克的赔偿金。克的赔偿金。克的赔偿金。克的赔偿金。1971197119711971年年年年12121212月月月月17171717日日日日，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为，联邦德国卫生部利用赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此
38、项基金反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金反应停受害者设立了一项基金，并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国的监管人之一。此后数年间，在兰兹博士的努力下，联邦德国有有有有2866286628662866名反应停受害者得到了应有的赔偿。名反应停受害者得到了应有的赔偿。名反应停受害者得到了应有的赔偿。名反应停受害者得到了应有的赔偿。支付巨额赔偿金支付巨额赔偿金36 美美美美国国国国以以以以此此此此为为为为据据据据，对对对对19621
39、962年年年年颁颁颁颁布布布布的的的的食食食食品品品品、药药药药品品品品和和和和化化化化妆妆妆妆品品品品管管管管理理理理法法法法规规规规，提提提提出出出出Harris-Harris-KefauverKefauver修修修修正正正正案案案案，强强强强调调调调药药药药品品品品在在在在进进进进行行行行人人人人体体体体试试试试验验验验前前前前，务务务务必必必必进进进进行行行行充充充充分分分分的的的的实实实实验药理和毒理学研究。验药理和毒理学研究。验药理和毒理学研究。验药理和毒理学研究。372.2.2.2.上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因上市前药品临床安全
40、性评价存在局限性的原因上市前药品临床安全性评价存在局限性的原因2)2)2)2)上上上上市市市市前前前前临临临临床床床床试试试试验验验验疗疗疗疗程程程程一一一一般般般般较较较较短短短短，观观观观察察察察期期期期亦亦亦亦较较较较短短短短。一一一一些些些些需需需需经经经经较较较较长长长长时时时时间间间间应应应应用用用用才才才才能能能能发发发发生生生生的的的的反反反反应应应应，或或或或停停停停药药药药后后后后的的的的滞滞滞滞后后后后不不不不良良良良反反反反应，难以在临床试验期间被观察到；应，难以在临床试验期间被观察到；应，难以在临床试验期间被观察到；应，难以在临床试验期间被观察到；1)1)1)1)上上
41、上上市市市市前前前前药药药药品品品品临临临临床床床床试试试试验验验验病病病病例例例例数数数数相相相相对对对对较较较较少少少少，一一一一些些些些低低低低频频频频度度度度不不不不良良良良反应，很难在此期间被发现；反应，很难在此期间被发现；反应，很难在此期间被发现；反应，很难在此期间被发现；383)3)3)3)IIIIIIII期和期和期和期和IIIIIIIIIIII期临床试验，受入选条件的限制期临床试验，受入选条件的限制期临床试验，受入选条件的限制期临床试验，受入选条件的限制（入选病（入选病（入选病（入选病例年龄、合并症均有限制）例年龄、合并症均有限制）例年龄、合并症均有限制）例年龄、合并症均有限制
42、不可能观察到受试药品对，不可能观察到受试药品对，不可能观察到受试药品对，不可能观察到受试药品对特殊人群的毒性作用特殊人群的毒性作用特殊人群的毒性作用特殊人群的毒性作用4)4)4)4)对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，对照性临床试验的观测指标只限于实验设计规定的内容，观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性观察临床反应，可能被疏漏，导致临床评价的片面性5)5)5)5)不可能认识偶见
43、不良反应（不可能认识偶见不良反应（不可能认识偶见不良反应（不可能认识偶见不良反应（0.1-1%0.1-1%0.1-1%0.1-1%）和罕见不良反应）和罕见不良反应）和罕见不良反应）和罕见不良反应（0.01%0.01%0.01%0.01%）39四、药源性疾病的治疗和四、药源性疾病的治疗和药物不良反应的预防药物不良反应的预防40 1 1、原原则则上上，首首先先是是停停止止应应用用所所有有药药物物，不不但但可可能能及及时时终终止止致致病病药药物物继继续续损损害害机机体体，而而且且有有助助于于诊诊断断，停停药药后后，临临床床症症状状减减轻轻或或缓缓解解常常可可提提示示不不良良反反应（疾病）为应（疾病）
44、为药源性药源性。药源性疾病的治疗药源性疾病的治疗412 2 2 2、根据病情采取治疗方案、根据病情采取治疗方案、根据病情采取治疗方案、根据病情采取治疗方案 药源性疾病多有自限性的特征，药源性疾病多有自限性的特征，药源性疾病多有自限性的特征，药源性疾病多有自限性的特征，停药停药停药停药后无需后无需后无需后无需特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。特殊处理，待药物自体内消除后，可以缓解。症症症症状状状状严严严严重重重重时时时时须须须须进进进进行行行行对对对对症症症症治治治治疗疗疗疗，如如如如致致致致病病病病药药药药物
45、物物物已已已已明明明明确确确确，可可可可选选选选用用用用特特特特异异异异性性性性拮拮拮拮抗抗抗抗药药药药，若若若若是是是是药药药药物物物物变变变变态态态态反反反反应应应应，应将致病药物告知病人防止再度发生。应将致病药物告知病人防止再度发生。应将致病药物告知病人防止再度发生。应将致病药物告知病人防止再度发生。42 我国我国19791979年颁布年颁布“药政管理法药政管理法”19851985年颁布年颁布“新药审批法新药审批法”19991999年年SDASDA颁布颁布GLPGLP及及GCPGCP 2001.12 2001.12 颁布颁布“药品管理法药品管理法”2002.8 2002.8 中华人民共和
46、国药品管理法实施条例中华人民共和国药品管理法实施条例 2007.7 2007.7 药品注册管理办法药品注册管理办法 加强药政管理加强药政管理4319991999年年1111月月1515日日，SDASDA和卫生部联合发布国药管安和卫生部联合发布国药管安19994011999401号文件号文件，标志我国开始实行药品不良反，标志我国开始实行药品不良反应报告制度。应报告制度。目的：目的：加强上市药品的确良安全监管和科学评价；加强上市药品的确良安全监管和科学评价；指导合理用药，保障用药安全有效。指导合理用药，保障用药安全有效。执行主体：执行主体：药品生产经营企业，医疗预防保健机构。药品生产经营企业，医疗预防保健机构。我国我国药品不良反应监测管理办法药品不良反应监测管理办法44Thanks45
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