1、药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性张烜张烜北京大学北京大学药剂教研室药剂教研室药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 第一节第一节概述概述第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素第五节第五节药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第第一一节节概概述述有效性有效性安全性安全性稳定性稳定性可接受性可接受性药药物物制制剂剂的的基基本本要要求求一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义指制剂中指制剂中药物药
2、物的的化学稳定性化学稳定性稳稳定定性性结结构构变变化化药效药效安全安全？一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义制剂生产已进入机械化制剂生产已进入机械化生生产产若产品稳定性出现问题若产品稳定性出现问题则会造成巨大的损失则会造成巨大的损失一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义新新药药研研究究原料药原料药制剂制剂稳定性稳定性研究研究提供提供申报资料申报资料一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义药物制剂稳定性的问题存在于：药物制剂稳定性的问题存在于：n各个剂型各个剂型n制剂之中制剂之中溶液状态下，各种反应加速；溶液状态下，各种反应加速；注射剂直接注
3、入人体，注射剂直接注入人体，若产生有毒性物质，若产生有毒性物质，则影响更大。则影响更大。液体制剂液体制剂以及以及注射剂注射剂表现的更为严重表现的更为严重二、药物制剂稳定性研究的范围二、药物制剂稳定性研究的范围n物理物理n化学化学n生物学生物学稳稳定定性性二、药物制剂稳定性研究的范围二、药物制剂稳定性研究的范围制剂制剂外观外观的变化，的变化，如液体制剂的色泽、沉降等如液体制剂的色泽、沉降等药物药物本身的反应，出现结构的变化本身的反应，出现结构的变化对含量、杂质的影响对含量、杂质的影响制制剂剂受受微微生生物物、细细菌菌等等的的污污染染，如如染菌染菌物理稳定性物理稳定性化学稳定性化学稳定性生物学稳定
4、性生物学稳定性第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础研究药物稳定性基本方法和原理的研究药物稳定性基本方法和原理的基础基础化化学学动动力力学学以以单位时间内浓度的变化单位时间内浓度的变化（速度）（速度）作为评价的依据作为评价的依据以确定的以确定的反应方程反应方程进行描述，进行描述，一、反应级数一、反应级数基基本本方方程程C：反应物浓度：反应物浓度k：反应速度常数：反应速度常数n：反应级数：反应级数一、反应级数一、反应级数零级方程零级方程一级（伪一级）方程一级（伪一级）方程t0.9，降解，降解10%药物所需要的时间药物所需要的时间一、反应级数一、反应级数几几个个重重要要的
5、的概概念念t1/2：半衰期，：半衰期，反应物消耗一半所需要的时间反应物消耗一半所需要的时间描描述述药药物物降降解解速速度度的的重重要要指指标标一、反应级数一、反应级数t0.9零级反应零级反应一级反应一级反应二、二、Arrhenius经验公式经验公式Arrhenius经验公式是描述：经验公式是描述：反应反应速度常数速度常数与与温度温度之间的关系之间的关系第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径水解水解氧化氧化常见的降解途径常见的降解途径主要有：主要有：其次：其次：n异构化（光、几何异构化）异构化（光、几何异构化）n聚合聚合n脱羧脱羧 一、水解一、水解1、酯类药物、酯类药物广义
6、酸碱催化水解反应广义酸碱催化水解反应盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因2、酰胺类药物、酰胺类药物氯霉素氯霉素青霉素和头孢菌素青霉素和头孢菌素巴比妥类巴比妥类3、其它类药物、其它类药物酯酯生成生成酸酸+醇醇酰胺酰胺生成生成酸酸+胺胺二、氧化二、氧化存在电子得失现象存在电子得失现象主要有：主要有：酚类药物酚类药物烯醇类药物烯醇类药物含有含有酚羟基酚羟基的药物，的药物，肾上腺素、左旋多巴、肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠吗啡、水杨酸钠含有烯醇基，含有烯醇基，如如Vc三、其它反应三、其它反应光学异构化光学异构化1、异构化、异构化几何异构化几何异构化外消旋化作用外消旋化作用左旋、右旋、左旋、右旋、消旋消旋差向异
7、构化差向异构化存在多个不对称存在多个不对称碳原子基团碳原子基团发生异构化发生异构化反式和顺式反式和顺式几何异构化几何异构化三、其它反应三、其它反应n聚合聚合多个分子结合在一起形成多个分子结合在一起形成复杂分子的过程，一般生复杂分子的过程，一般生成聚合物，成聚合物，如，氨苄西林如，氨苄西林n脱羧脱羧脱羧，形成氨基酚脱羧，形成氨基酚如，氨基水杨酸钠如，氨基水杨酸钠 第四节第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素n影响药物制剂降解的因素有：影响药物制剂降解的因素有：处方因素处方因素外界因素外界因素一、处方因素一、处方因素对药物稳定性的影响和解决方法对药物稳定性的影响和解决方法 n处方因素，
8、处方因素，制剂中除主药以外所有的制剂中除主药以外所有的添加物添加物及其所产生的影响。及其所产生的影响。如：溶液剂中的如：溶液剂中的pH，溶剂，离子强度等。，溶剂，离子强度等。一、处方因素一、处方因素对绝大多数对绝大多数药物溶液药物溶液而言，而言，pH均影响药物的稳定性，均影响药物的稳定性，研究寻找出稳定的研究寻找出稳定的pH值，值，即选择即选择不同不同的的pH进行考察，进行考察，找出在该找出在该pH下药物溶液最稳定下药物溶液最稳定（一）、（一）、pH的影响的影响一、处方因素一、处方因素广义酸碱，主要针对缓冲盐，广义酸碱，主要针对缓冲盐，如：醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐如：醋酸盐、磷酸盐、枸
9、橼酸盐、硼酸盐研究方法同上研究方法同上（二）、广义酸碱催化（二）、广义酸碱催化的影响的影响一、处方因素一、处方因素溶剂，主要针对非水溶剂，溶剂，主要针对非水溶剂，如：乙醇、丙二醇、甘油等如：乙醇、丙二醇、甘油等研究方法同上研究方法同上（三）、溶剂（三）、溶剂的影响的影响一、处方因素一、处方因素离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐，离子强度，主要针对电解质、缓冲盐、抗氧剂等盐，如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐如：氯化钠、醋酸盐、磷酸盐、枸橼酸盐、硼酸盐研究方法同上研究方法同上（四）、离子强度（四）、离子强度的影响的影响一、处方因素一、处方因素赋形剂的赋形剂的种类种类赋形剂的赋
10、形剂的规格规格（五）、其它赋形剂（五）、其它赋形剂的影响的影响二、外界因素二、外界因素对药物制剂稳定性的影响和解决方法对药物制剂稳定性的影响和解决方法n外界因素外界因素温度温度光线光线空气（氧）空气（氧）湿度和水分湿度和水分包装材料包装材料二、外界因素二、外界因素考察考察温度温度对稳定性的影响对稳定性的影响（一）、温度（一）、温度的影响的影响主要考虑何时需要温度：主要考虑何时需要温度：溶解溶解乳化乳化灭菌灭菌保存保存二、外界因素二、外界因素考察考察光线光线对稳定性的影响对稳定性的影响（二）、光线（二）、光线的影响的影响主要考虑何时需要见光：主要考虑何时需要见光：制备制备检查检查保存保存包装包装
11、二、外界因素二、外界因素考察考察空气（氧）空气（氧）对稳定性的影响对稳定性的影响（三）、空气（氧）（三）、空气（氧）的影响的影响主要考虑如何除氧：主要考虑如何除氧：溶液溶液空气空气包装包装加入适量加入适量抗氧剂抗氧剂二、外界因素二、外界因素考察考察金属离子金属离子对稳定性的影响对稳定性的影响（四）、金属离子（非处方中加入）（四）、金属离子（非处方中加入）的影响的影响考虑带入金属离子的步骤：考虑带入金属离子的步骤：原辅料、溶剂中原辅料、溶剂中容器、用具中容器、用具中考虑添加考虑添加金属离子络合剂金属离子络合剂EDTA-Na二、外界因素二、外界因素考察考察湿度和水份湿度和水份对稳定性的影响对稳定性
12、的影响（五）、湿度和水份（五）、湿度和水份的影响的影响主要针对固体制剂，主要针对固体制剂，考虑原辅料、空气中考虑原辅料、空气中采用：干燥、密闭包装等采用：干燥、密闭包装等二、外界因素二、外界因素考察考察包装材料包装材料对稳定性的影响对稳定性的影响（六）、包装材料（六）、包装材料的影响的影响包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等包装是改善制剂稳定性的重要方法，如避光、密闭等需从：需从：美观、经济、稳定等方面美观、经济、稳定等方面考察包装材料的使用考察包装材料的使用三、其它方法三、其它方法（二）、改变药物二）、改变药物（一）、改变剂型（一）、改变剂型1、液体制剂、液体制剂固体制剂固体制剂2
13、微囊、包合物保护、微囊、包合物保护3、改变制备工艺、改变制备工艺合成原料药物合成原料药物成盐成盐第五节第五节药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物稳定性的试验方法药物稳定性的试验方法影响因素试验影响因素试验加速试验加速试验长期留样试验长期留样试验一批样品一批样品一定规模一定规模去包装去包装三批样品三批样品一定规模一定规模带包装带包装三批样品三批样品一定规模一定规模带包装带包装一、影响因素试验一、影响因素试验 通过通过高温高温、高湿高湿、强光强光等强烈条件等强烈条件考察药物（原料）和制剂的稳定情况考察药物（原料）和制剂的稳定情况评价评价因素因素对药物稳定性的影响对药物稳定性的影响为制备、包装
14、贮存为制备、包装、贮存提供提供依据依据在影响因素试验中，均采用在影响因素试验中，均采用去包装去包装进行进行影响因素试验为新药影响因素试验为新药申报申报工作所要求工作所要求影响因素试验影响因素试验(强化试验强化试验stresstesting)一、影响因素试验一、影响因素试验3、光照试验、光照试验1、高温试验、高温试验2、高湿试验、高湿试验一、影响因素试验一、影响因素试验 将供试品一批于将供试品一批于60条件下放置，条件下放置，于第于第5、10天取样测定，天取样测定，与与0天的结果相比较。天的结果相比较。1、高温试验、高温试验若出现明显变化，如含量下降若出现明显变化，如含量下降5%将供试品于将供
15、试品于40条件下放置，进行实验条件下放置，进行实验若无变化，不再进行若无变化，不再进行40条件下的实验条件下的实验一、影响因素试验一、影响因素试验 将供试品一批于：将供试品一批于：25、相对湿度为（、相对湿度为（755）%及（及（905）%条件下条件下放置放置10天，天，于第于第5、10天取样测定，天取样测定，与与0天的结果相比较。天的结果相比较。注意外观、吸湿的变化。注意外观、吸湿的变化。2、高湿度试验、高湿度试验一、影响因素试验一、影响因素试验 将供试品一批将供试品一批放置于照度为放置于照度为4500500lx条件下条件下于第于第5、10天取样测定，天取样测定，与与0天的结果相比较。天的结
16、果相比较。注意外观、颜色的变化。注意外观、颜色的变化。3、光照高温试验、光照高温试验二、加速试验二、加速试验 在在超常条件超常条件下进行的下进行的其其目的目的是通过加速药物的化学或物理变化，是通过加速药物的化学或物理变化，来来预测预测药物的稳定性药物的稳定性为在短期时间内对药物的稳定性进行为在短期时间内对药物的稳定性进行预测预测具有一定的实用性和可操作性具有一定的实用性和可操作性加速试验为新药加速试验为新药申报申报工作所要求工作所要求加速试验加速试验(acceleratedtesting)二、加速试验二、加速试验 n基本要求：基本要求：供试品样品供试品样品三批三批按照（模拟）按照（模拟）市售包
17、装市售包装条件：条件：温度（温度（402），相对湿度（相对湿度（755）%放置放置六个月六个月每个月取样每个月取样（0、1、2、3、6），进行测定，进行测定三个月资料用于三个月资料用于申报临床申报临床六个月资料用于六个月资料用于申报生产申报生产 二、加速试验二、加速试验 n若出现若出现不合格不合格，则则降低降低标准继续放样考察：标准继续放样考察：条件：条件：温度温度（302），相对湿度相对湿度（605）%再次进行再次进行 二、加速试验二、加速试验 n对于温度对于温度特别敏感特别敏感的药物，预计只能在冰箱中的药物，预计只能在冰箱中（4-8）保存）保存n可在可在低温低温条件：条件：温度温度（252
18、相对湿度相对湿度（605）%的条件下进行的条件下进行时间为时间为6个月个月二、加速试验二、加速试验 n对于乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、对于乳剂、混悬剂、软膏剂、栓剂、气雾剂、泡腾片及泡腾颗粒泡腾片及泡腾颗粒n直接采用：直接采用：温度温度（302）相对湿度相对湿度（605）%的条件下进行的条件下进行时间为时间为6个月个月二、加速试验二、加速试验 采用采用不可透过性包装不可透过性包装的含有的含有水性介质水性介质的制剂，的制剂，如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等如溶液剂、混悬剂、乳剂、注射液等可不要求可不要求相对湿度相对湿度二、加速试验二、加速试验 n对采用对采用半通透性半通透性的容器包装的
19、药物制剂，的容器包装的药物制剂，n如如PVC软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等软袋装注射液、塑料瓶装滴眼液、滴鼻液等n加速试验：加速试验：应在应在252、RH205的条件下进行的条件下进行。二、加速试验二、加速试验 所有具体要求见有关药品申报的最新有关规定所有具体要求见有关药品申报的最新有关规定对于加速试验稳定的样品，可对于加速试验稳定的样品，可预测预测其有效期为其有效期为2年年三、长期试验三、长期试验 n长期试验（长期试验（long-termtesting，留样观察试验）：，留样观察试验）：是在接近药品是在接近药品实际贮存实际贮存条件下进行，条件下进行，其目的是为其目的是为制订制订药物药
20、物有效期有效期提供依据（实际的依据）。提供依据（实际的依据）。为新药为新药申报申报工作所要求工作所要求基本要求：基本要求：供试品样品供试品样品三批三批按照（模拟）按照（模拟）市售包装市售包装条件：条件：温度（温度（252），相对湿度（相对湿度（6010）%共放置共放置36个月个月取样时间取样时间（0、3、6、9、12、18、24、36）6个月资料用于个月资料用于申报临床申报临床12个月资料用于个月资料用于申报生产申报生产三、长期试验三、长期试验 n对于温度对于温度特别敏感特别敏感的药物，的药物，n可在可在低温低温条件：条件：温度温度（62）相对湿度相对湿度（605）%的条件下进行的条件下进行n
21、其它同上其它同上四、稳定性重点考察项目四、稳定性重点考察项目n按照原料药、各个剂型分类按照原料药、各个剂型分类n见教材见教材p355五、有效期统计处理五、有效期统计处理n对实际数据的波动性进行合理解释对实际数据的波动性进行合理解释n以实测值以实测值95%置信区间（置信区间（z）=90%的时间的时间n来预测有效期来预测有效期五、有效期统计处理五、有效期统计处理n首先求算首先求算：95%置信区间的置信区间的z值值公式：公式：y 为实际测定的含量为实际测定的含量 x 为时间为时间五、有效期统计处理五、有效期统计处理公式：公式：Sy为实际测定的含量为实际测定的含量x为时间为时间其中其中通过通过t表，表
22、P=0.05，自由度为，自由度为N-2时，时，t值。值。其中其中其中其中自由度，实验点自由度，实验点五、有效期统计处理五、有效期统计处理y为实际测定的含量为实际测定的含量x为时间为时间公式：公式：其中其中Q：y（含量）的离差平方和（含量）的离差平方和xy离差乘积之和离差乘积之和含量（含量（y）-时间（时间（x）回归直线的斜率回归直线的斜率五、有效期统计处理五、有效期统计处理X为时间点：为时间点：给定时间自变量给定时间自变量时间数据的平均值时间数据的平均值各个时间数据各个时间数据其中其中自由度，实验点自由度，实验点五、有效期统计处理五、有效期统计处理n其次求算其次求算：y+z和和y-zy为按照
23、含量与时间的为按照含量与时间的回归方程回归方程y=a+bx逐一计算逐一计算以时间以时间(x)分别对：分别对：y、y+z和和y-z进行回归进行回归根据时间根据时间(x)对对y-z回归方程中，回归方程中，y-z=90%计算时间（计算时间（x），），为预测有效期为预测有效期再通过再通过z值分别计算：值分别计算：y+z和和y-z六、经典恒温法六、经典恒温法以以Arrhenius为理论基础为理论基础计算计算K25计算其计算其t0.9，作为预测有效期作为预测有效期六、经典恒温法六、经典恒温法欲求欲求计算计算K25时的时的t 0.9需通过需通过K1、K2、K3、K4T1、T2、T3、T4.恒定温度恒定温度T
24、1下下，lgc-t（时间）的斜率求算（时间）的斜率求算K1需通过需通过六、经典恒温法六、经典恒温法实验方案实验方案计算计算K25t 0.9以不同恒定温度以不同恒定温度T1、T2、T3、T4.，分别以分别以lgc-t（时间）（时间）求算斜率求算斜率得得K1、K2、K3、K4回顾回顾药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 第一节第一节概述概述第二节第二节药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础第三节第三节制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径第四节第四节影响药物制剂降解的因素影响药物制剂降解的因素第五节第五节药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性 概述
25、概述化学动力学化学动力学药物药物药物制剂药物制剂药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法范围范围化学化学结构结构基础基础0、1级级t 0.9化学降解途径化学降解途径可能可能影响降解的因素影响降解的因素申报要求的试验方法申报要求的试验方法数据处理的方法数据处理的方法稳定性研究的试验方法稳定性研究的试验方法总结总结n稳定性的范围稳定性的范围nt0.9的定义及表达式的定义及表达式n药物降解的途径（类型）药物降解的途径（类型）n影响药物制剂降解包括：影响药物制剂降解包括：处方因素和外界因素处方因素和外界因素n影响药物制剂降解的处方因素影响药物制剂降解的处方因素n影响药物制剂降解的外界因素影响药物制剂降解的外界因素n药物稳定性试验方法（方法的名称及内容）药物稳定性试验方法（方法的名称及内容）
免费区 
