1、抗菌药物PK/PD特点与给药方案优化1、肺部感染对肺部感染来说，首先要区分社区获得性、医院获得性。社区获得性多为敏感菌，迟发型医院获得性多为多重耐药菌。社区获得性的肺部感染菌群可为：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎支原体和嗜肺军团菌等；医院获得性的菌群可为：鲍曼不动杆菌、肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，也有少量的非典型病原体和真菌。病毒性肺炎的比例其实并不低，甚至可高达50%。在针对肺部感染用药的时候,需要选择肺部浓度高的抗菌药物，比如唾诺酮类、大环内酯类、替加环素、利奈喋胺，并要参考MlC数值。如果万古霉素MlCelngL时推荐使用利奈喋胺。达托霉素
2、不推荐用于肺部感染。下表：抗菌药物肺泡上皮衬液浓度/血药浓度下表：常用抗菌药物的支气管黏膜或分泌物浓度/血药浓度下表：抗菌药物肺泡巨噬细胞浓度/血药浓度社区获得性肺炎链球菌可选用青霉素(MIClmgL）,推荐首剂200mg,然后100mg,ql2h0鲍曼不动杆菌一般联合用药，选取舒巴坦（或头抱哌酮/舒巴坦、氨苇西林/舒巴坦）、唯诺酮类（环丙沙星、左氧氟沙星）、阿米卡星、碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南、比阿培南）、多黏菌素类及替加环素中的药物联合。铜绿假单胞菌需要抗假单胞菌属B-内酰胺类联合氨基糖昔类、抗铜绿假单胞菌唾诺酮类或多黏菌素类。注：a尚不能达到对铜绿假单胞菌脑膜炎的治疗浓度；高剂量时亦
3、不能达到对青霉素高度耐药肺炎链球菌脑膜炎的治疗浓度；C亚胺培南易致惊厥等不良反应，慎用于CNS感染；cl可鞘内注射的药物从上表可以看出，头抱曲松的地位很高，在青霉素G不敏感的时候，可使用头抱曲松治疗脑膜炎双球菌和肺炎链球菌脑炎。对于流感嗜血杆菌中枢感染，不产B-内酰胺酶者用氨苇西林，产B-内酰胺酶者用第三代头抱菌素。对于葡萄球菌属，如果是MSSA应用苯喋西林、头抱喋林，如果是MRSA应用万古霉素。对于肠杆菌科细菌：非产ESBL菌选用第三代头抱菌素，如头抱曲松或单环类氨曲南等；产ESBL菌可选碳青霉烯类，如美罗培南等（亚胺培南因易产生惊厥一般不用于脑膜炎）。对于不动杆菌属，对碳青霉烯类敏感者应用
4、美罗培南；碳青霉烯耐药者应用多黏菌素，并可脑室内给药。对于铜绿假单胞菌，可选用头抱此月亏或美罗培南，替代药物为氨曲南或具有抗假单胞菌活性的唯诺酮类。浓度依赖性药物治疗细菌性脑膜炎时可增加剂量，如阿米卡星15mgkg,静脉滴注治疗敏感菌引起的细菌性脑膜炎；大剂量环丙沙星可用于铜绿假单胞菌脑膜炎成人患者，8001200mgd,分次静脉滴注，q8h或ql2h,也可同时联用氨基糖昔类药物。时间依赖性的碳青霉烯类治疗细菌性脑膜炎时，可在给予充分剂量的基础上适当延长滴注时间以提高疗效，如美罗培南延长滴注时间至3h,可成功治疗耐药革兰阴性菌所致脑膜炎。当CNS感染全身给药疗效不佳时，可考虑鞘内给药，以发挥局
5、部给药的优势。如万古霉素20mg,1次d,脑室给药。两性霉素B静脉给药时脑脊液浓度极低，而鞘内给药时AUCcsf/AUCs高达100%以上。下表：抗菌药物脑室内给药的推荐剂量及不良反应注：CBA为基于黏菌素的活性3、细菌性腹腔感染腹腔感染可分为原发性和继发性，也可分为社区获得性腹腔感染、医院获得性腹腔感染、复杂性及非复杂性腹腔感染。在治疗腹腔感染的时候，需要考虑抗菌药物在腹腔内的浓度。腹腔感染通常为肠杆菌科细菌、肠球菌属和拟杆菌属等厌氧菌的混合感染。同样，需要依赖PK/PD给药，时间依赖性的要多次给药，并延长时间。头抱喋琳12g,q8h；头抱吠辛1.5g,q8h；哌拉西林/他喋巴坦3.375g
6、q4h；或4.5g,q6h浓度依赖性药物（如甲硝喋等），增加单次给药剂量或日总剂量不变，减少给药次数，提高CmaX/MIC和AUCo24/MIC。氨基糖昔类药物阿米卡星1520mgkg,静脉滴注，q24h；庆大霉素、妥布霉素57mgkg,静脉滴注，q24h2017年美国外科感染学会指南则提出阿米卡星7.5mgkg,静脉滴注，q812h；庆大霉素47mgkg,静脉滴注，q24h；妥布霉素47mgkg,静脉滴注，q24h下表：抗菌药物在腹腔组织中的浓度下表：腹腔感染经验性抗感染治疗的推荐药物下表：医院获得性腹腔感染目标性抗感染治疗的推荐药物注：ESBL：超广谱B内酰胺酶；KPC：碳青霉烯酶；MD
7、R：多重耐药；MRSA：甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌；MRSE：甲氧西林耐药的表皮葡萄球菌4、细菌性血流感染血流感染也可分为社区获得性和医院获得性，根据有否原发疾病分为原发性和继发性。在治疗血流感染的时候，需要考虑抗菌药物的血药浓度，同时需要考虑细菌来源。当药物Vd越小，PB越高，表示药物向组织渗透较慢，血液浓度高，停留时间久，对血流感染效果越佳。Vd较低的药物有青霉素类、头抱菌素类、B-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、万古霉素及达托霉素等；Vd居中的有甲硝喋、多西环素和利奈喋胺；Vd较高的药物有喳诺酮类和大环内酯类。PB高的药物有苯喋西林、头抱哌酮、头抱喋麻、头抱曲松、多西环素、替考拉宁及达
8、托霉素；PB居中的有替卡西林和万古霉素；PB较低的为部分青霉素类、头抱菌素类、B-内酰胺酶抑制剂合剂、碳青霉烯类、唾诺酮类、甲硝喋及利奈喋胺。综合Vd和PB考量，苯喋西林、替卡西林、头抱喋麻、头抱曲松、达托霉素及万古霉素的血药浓度较高，在血浆中停留时间较久，对血流感染疗效较佳。根据病原菌的敏感性选择相应血药浓度高的药物，如为革兰阳性菌可选择苯喋西林、头抱喋麻、头抱曲松、万古霉素、替考拉宁或达托霉素等；如为革兰阴性杆菌，可选择血药浓度较高的第三代头抱菌素中的头抱曲松、头抱哌酮或碳青霉烯类。临床用药评价公众号：对于MSSA应用苯喋西林或头抱喋林，MRSA应用万古霉素、达托霉素和替考拉宁。当MRSA
9、对万古霉素MIC2mgL时，宜选用达托霉素。利奈喋胺血浓度低，仅适用于肺炎引起的菌血症或万古霉素耐药菌所致的菌血症。对于凝固酶阴性葡萄球菌，甲氧西林敏感的凝固酶阴性葡萄球菌(MSCNS)可选苯喋西林；甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)可选择万古霉素、替考拉宁或达托霉素。对于肠球菌属，青霉素敏感菌株可选用氨苇西林，耐青霉素但对万古霉素敏感菌株可选择万古霉素，耐万古霉素菌株选择达托霉素或利奈喋胺。对于铜绿假单胞菌，具有抗假单胞菌属活性的第三四代头抱菌素类、碳青霉烯类或哌拉西林/他哇巴坦，联合氨基糖昔类或具有抗假单胞菌属活性的唯诺酮类。对于肠杆菌科细菌，不产ESBL的细菌首选第三代头抱菌素
10、产ESBL的细菌可选碳青霉烯类、哌拉西林/他喋巴坦等酶抑制剂合剂，或敏感的非典型B-内酰胺类药物(如拉氧头抱、氟氧头抱等)；CRE则选用以多黏菌素或替加环素为基础的联合用药，对碳青霉烯类低度耐药时(MIC为48mgL)也可联用碳青霉烯类。对于不动杆菌属,常需联合应用舒巴坦或氨苇西林/舒巴坦、碳青霉烯类(MIC为48mgL),多黏菌素、替加环素或多西环素等。5、细菌性皮肤及皮肤软组织感染细菌性皮肤及皮肤软组织感染(SSTI)可分为非坏死性浅表感染和坏死性感染等，也分为社区获得性和医院获得性。在针对性治疗的时候，需要考虑抗菌药物在皮肤中的浓度和软组织渗透性。一般亲脂性抗菌药物常较亲水性抗菌药物有
11、更高的皮肤及皮肤软组织渗透性,亲水性抗菌药物组织AUC与血浆AUC比值要低于亲脂性药物。社区获得性皮肤及皮肤软组织感染(CA-SSTI)的致病菌主要是葡萄球菌属和化脓性链球菌，医院获得性SSTl以金黄色葡萄球菌为主,且MRSA比例更高。青霉素类、头抱菌素类仍是治疗多数非复杂性SSTI的首选药物，当存在过敏或耐药时，可选择唯诺酮类，后者可有效治疗复杂性和非复杂性SSTL确诊MRSA感染可应用万古霉素、替考拉宁、利奈喋胺、达托霉素及替加环素。B-溶血链球菌感染可应用青霉素G、克林霉素或糖肽类、利奈喋胺、替加环素及达托霉素。梭菌气性坏疽和肌坏死时，可应用万古霉素联合哌拉西林/他喋巴坦或碳青霉烯类。坏
12、死性皮肤与皮肤软组织混合性感染可应用哌拉西林/他喋巴坦、第三代头抱菌素类、碳青霉烯类、唾诺酮类，或联合氨基糖昔类、甲硝陛或克林霉素。研究结果显示，与快速推注比较，静脉缓慢滴注时间依赖性抗菌药物（如哌拉西林4g,滴注3h,q8h或美罗培南1g,滴注3h,q6h）,可获得更高的PK/PD靶值达标率。亲脂性抗菌药物如替加环素负荷剂量100mg,接续50mg,ql2h也显示出良好的皮肤软组织渗透性。SSTI导致的脓毒症和感染性休克时，使用B-内酰胺类药物1.5倍的负荷剂量可快速达到稳态浓度，其后，再根据肾功能调整维持剂量。20%40%的重症患者会出现药物清除增加，这对亲水性抗菌药物影响更显著，此时B-
13、内酰胺类药物应延长滴注时间或24h持续静脉滴注给药，以提高达靶标值。而浓度依赖性亲水性抗菌药物如达托霉素，则需要给予更高的剂量以达到理想的组织浓度和目标靶值。6、细菌性泌尿系统感染细菌性下尿路感染应选择尿液中有效浓度高的敏感抗菌药物；细菌性上尿路感染时，因可能伴有血流感染，需同时保证在尿液和血液中均有较高的浓度。轻中度泌尿系统感染或初始经验性治疗选择左氧氟沙星、环丙沙星等唯诺酮类，可覆盖尿路感染的常见致病菌，对产ESBL大肠埃希菌也有一定的杀菌活性，也可选择第二代头抱菌素（头抱吠辛、头抱替安等），第三代头抱菌素对非产ESBL肠杆菌科细菌有很高的杀菌活性。口服磷霉素氨丁三醇对复杂性尿路感染的大肠
14、埃希菌、粪肠球菌及肺炎克雷伯菌等均有较好的抗菌活性。重症或初始经验性治疗失败的患者可选择哌拉西林/他喋巴坦、第三四代头抱菌素类（头抱他咤、头抱此月亏）或碳青霉烯类（亚胺培南、美罗培南及比阿培南）。下表：尿路感染常用抗菌药物以原型从尿中的排泄率7、细菌性骨和关节感染当致病菌明确时，应根据抗菌药物的敏感性和骨、关节组织中的浓度进行选择。当致病菌不明确时，留取细菌培养标本后应尽早行经验性治疗。能在骨和关节组织中达到有效治疗药物浓度的抗菌药物有林可霉素、克林霉素、磷霉素、唾诺酮类及万古霉素，而大剂量青霉素类和头抱菌素类也可达到一定浓度。骨髓炎时，MSSA感染可选用苯喋西林或头抱喋林；MRSA感染可选用
15、万古霉素、替考拉宁或达托霉素(6mgkg),其中万古霉素的血清谷浓度需达到1520mgL铜绿假单胞菌感染时，推荐B-内酰胺类(头抱他咤和头抱此月亏)联合氨基糖昔类；不推荐单用唾诺酮类。链球菌属感染可选用青霉素G或头抱曲松。非产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用头抱曲松；产ESBL肠杆菌科细菌感染可选用亚胺培南、美罗培南或环丙沙星。厌氧菌感染可选用哌拉西林/他唾巴坦或阿莫西林/克拉维酸。应选择骨和关节组织中浓度高、起效快的杀菌药物并给予充分的剂量，如克林霉素在轻、中度感染时应用600l200mgd,重度感染可用900mg,q8h或600mg,q6h0青霉素类、林可霉素、克林霉素、唾诺酮类等单药治疗易
16、产生耐药性，临床使用时可与其他药物联合，为保证血液及骨组织中的杀菌浓度，初始治疗时应静脉滴注给药。可选用，但剂量需适当减少：主要经肾脏排泄，药物本身并无肾毒性或仅有轻度肾毒性的抗菌药物，需按照肾功能减退程度调整给药方案，包括青霉素类、头抱菌素、碳青霉烯类的多数品种、左氧氟沙星及磺胺甲嗯喋等。应避免应用，确有指征使用时，需在监测治疗药物浓度的情况下减量应用：药物本身或其代谢产物主要经肾脏排出，且有较大毒性,包括氨基糖贰类、多黏菌素类及糖肽类等。不宜应用：包括四环素类（多西环素除外）、吠喃类及蔡咤酸等。9、慢性肝功能不全慢性肝功能不全时，避免与慎用有肝毒性的抗菌药物：主要经肝脏清除或代谢，并可发生
17、毒性反应，肝功能不全时清除减少，应避免使用：包括氯霉素、利福平、红霉素酯化物、两性霉素B、四环素类、磺胺类、异烟脱、酮康喋和咪康喋等。虽然主要经肝脏清除的药物,但并无明显毒性发生:可正常应用,必要时减量，治疗过程中需严密监测肝功能。该类药物包括红霉素等大环内酯类（不包括酯化物）、林可霉素及克林霉素等。药物经肝、肾双途径清除：严重肝病，尤其是肝、肾功能同时减退的患者在使用此类药物时需减量应用。包括青霉素类中的美洛西林、阿洛西林和哌拉西林，头抱菌素类中的头抱哌酮、头抱曲松、头抱睡月亏，氨曲南，喳诺酮中的培氟沙星、氟罗沙星等。药物主要由肾脏排泄不需调整剂量：包括氨基糖昔类（庆大霉素、妥布霉素、阿米卡
18、星）、青霉素、头抱喋林、头抱他咤、万古霉素及多黏菌素等。下表：根据ChiId-Pugh分级抗菌药物的剂量调整10、低蛋白血症低蛋白血症指血清白蛋白25gL,是临床上较为常见的一种合并症，多见于危重症患者。主要病因可分为两大类：一是摄入和（或）合成不足，如肝病、营养不良等；二是消耗和(或)丢失过多，如长期发热、烧伤、肾病综合征等。感染性疾病患者出现低蛋白血症的主要原因为白蛋白消耗过多。低蛋白血症主要影响高蛋白结合率的抗菌药物在体内的PKo下表：常用抗菌药物的蛋白结合率(PB,%)注：a克林霉素90%与1-酸糖蛋白结合；b达托霉素30%与a-酸糖蛋白结合。临床用药评价公众号：1-酸糖蛋白由肝脏合成
19、相对分子质量为4万，可与部分抗菌药物结合，产生等同于白蛋白与抗菌药物结合的效应抗菌药物的PB有重要的临床意义：（1）只有未结合的药物（药物的游离部分）才能发挥作用。抗菌药物在组织中的分布取决于未结合药物的浓度，即抗菌药物的Vd,白蛋白-药物复合物与未结合药物形成动态平衡，在条件改变时白蛋白-药物复合物可进一步解离以增加未结合药物的浓度。（3）只有未结合的药物可以被肝脏或肾脏清除,因此血清白蛋白水平对高PB药物的Vd与清除均有显著的影响。低蛋白血症可使游离抗菌药物浓度升高，从而使抗菌药物的清除率出现不同程度的升高，止匕外，低蛋白血症还可增加抗菌药物的Vd,进一步减低血清药物浓度。低PB的抗菌药
20、物，在低蛋白血症时无需调整剂量。下表：低蛋白血症患者抗菌药物剂量调整推荐附：抗菌药物PK/PD基础理论PK/PD基本概念1、药代动力学(PK)：主要研究药物在体内的经时变化规律,用数学模型来阐明药物在体内的分布、数量(或浓度)与时间的关系,主要包括CnIaX,AUC等，见下图1。2、药效动力学（PD）：主要研究药物效应随给药时间和浓度变化的动力学过程。主要参数通常以抑制细菌生长所需的抗菌药物最低浓度（MlC）来描述。3PKPD主要参数:PK/PD综合考虑药物、宿主及病原菌的相互关系，结合PK、PD两方面参数，可以更全面地对药物进行评价，明确判断抗菌药物疗效的综合参数。PK/PD的主要参数有：（
21、1）TMIC,即血药浓度大于MIC的持续时间；（2）CnlaX/MIC,即抗菌药物血药峰浓度（CInaX）与MlC的比值;（3）AUCMIC,即用药时曲线下面积（AUC）与MlC的比值。抗菌药物分类根据PK/PD理论，将抗菌药物分为三类：时间依赖性抗生素后效应(PAE)短或无抗菌药、浓度依赖性、时间依赖性但PAE较长药物(如表1所示)。表1各种抗菌活性模式抗菌药物的PK/PD特征1、时间依赖性抗菌药物：当药物浓度达到MIC值的4倍时，抗菌作用饱和，即使再增加药物浓度也不会增加抗菌作用。此类药物PAE较短，例如B-内酰胺类药物，对革兰阳性菌有13h的PAE,而对革兰阴性菌，除碳青霉烯有最长2h的
22、PAE外，其余药物缺乏PAE。此类药物浓度维持在MlC值以上的时间越长，抗菌效果就越好，和药物临床疗效相关的参数是TMIC0一般青霉素类、头抱菌素类、碳青霉烯类的目标TMIC分别至少占给药间隔时间的40%、50%、30%o2、浓度依赖性抗菌药物：浓度依赖性抗菌药物，有较长的PAE。药物浓度越高，杀菌速度和程度越大，临床可以大剂量长间歇给药。AUC0-24/MIC和Cmax/MIC是预测疗效的主要指标，对每日一次给药者，该参数可简化为CmaX/MIC。3、时间依赖型但PAE较长的药物：该类药物虽然属于时间依赖型药物，但是具有较长的PAE,疗效与AUC/MIC相关。代表药物为阿奇霉素和万古霉素。P
23、K/PD理论在优化抗感染治疗中的应用1、抗菌药物选择基于PK/PD理论，利用群体概率(MonteCarlo)的方法对各种抗菌药物治疗某种感染的成功几率进行比较，可为临床药物选择提供依据。该方法计算药物在特定给药方式下获得目标PK/PD值的几率(PTA),PTA越高则治疗获得成功的机会越大。国外有研究利用医院肺炎细菌耐药监测与患者药代进行的MonteCarl。模拟结果，比较了临床常用药物对HAP感染病原治疗获得成功的PTA,可以从中看出各种药物优劣(见表2)表2治疗HAP常用药物不同给药方案的MonteCarlo模拟法PTA2、优化给药方案在时间依赖性抗菌药物中，有些具有明显的PAE,此类药物有
24、很小的浓度依赖性杀菌作用，给药间隔可适当延长，如碳青霉烯类、阿奇霉素、糖肽类等。碳青霉烯类中的亚胺培南、美罗培南等对静止期和繁殖期细菌均有强大的杀菌作用，PAE也较长，临床给药时可采取每天上2次给药方案。另外，延长给药时间或者持续静脉输注可以得到更高的TMIC一项前瞻性多中心研究发现，对重症患者采用间断输液有20%的患者%TMIC未能达标，把哌拉西林、美罗培南等抗生素每次给药时间延长为3小时静脉持续输注，%TMIC分别从58%和50%上升到98%和81%,可以取得更好的抗菌效果。亚胺培南0.5gq6h和Igq8h的TMIC相近，抗菌效果相似，但是前者比后者每天少用了Ig药量。对于浓度依赖性抗菌
25、药物，其杀菌作用取决于药物的Cmax,提高Cmax可增强临床疗效，但切记勿超过最低中毒剂量，如氨基糖昔类，有研究表明，氨基糖昔类药物每天1次足量给药，不仅能达到很好的治疗效果，还可防止细菌耐药产生，毒副作用也明显低于分次给药。3、指导耐药菌治疗对于多重或泛耐药细菌感染目前缺乏有效的治疗方案，碳青霉烯类耐药肠杆菌(CRE)广泛耐药，替加环素和多黏菌素疗效也不十分理想。临床观察发现联合美罗培南的治疗方案中，如果美罗培南对CRE的MIC在4、8和16mgL时，患者生存率分别达到87%、75%和65%,提示碳青霉烯类在治疗耐药性较低的CRE具有一定价值。有关碳青霉烯类治疗CRE感染的PK/PD研究显示，一般情况下，碳青霉烯类治疗细菌感染需要的目标TMIC为30%,严重感染可能需要提升到40%50%,如果临床选择MIC值较低的CRE感染者，提高用药剂量同时延长药物输注时间，就可能使其目标TMIC达到预期，获得治疗效果。此相关共识也推荐对于CRE感染，如果碳青霉烯类MlCW8mgL（甚至有推荐W16mgL）,可以加大剂量，采取缓慢输注的方法，再联合其他抗菌药物，取得治疗效果。综上所述，PK/PD理论可以用于指导临床抗感染治疗中抗菌药物的选择，在保证抗感染效果的同时降低用药剂量，减少毒副作用发生，优化抗感染治疗方案，降低抗生素耐药发生，对于耐药菌感染的治疗同样具有指导意义。
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