百日咳临床研究进展.ppt

1、百日咳临床研究进展百日咳临床研究进展综述综述l百日咳（百日咳（pertussis 或或whooping cough）是一种呼）是一种呼吸吸 道道传染疾病，曾有很高的染疾病，曾有很高的发病率和病死率。病率和病死率。20 世世纪 初，在初，在婴儿中病死率高达儿中病死率高达10%。l随着免疫接种的随着免疫接种的应用，百日咳用，百日咳发生率明生率明显下降，下降，但但过去十余年去十余年间，百日，百日 咳在世界范咳在世界范围内大内大规模重模重现（resurgence），主要累及），主要累及婴儿和青少年。儿和青少年。lBP 主要通主要通过飞沫沫传播，家庭成播，家庭成员间的相互的相互传 播十播十分常分常见。感

2、染者在整个卡他期、。感染者在整个卡他期、痉咳出咳出现后后 3 周周或有效抗生素治或有效抗生素治疗的的5 d 内都具有内都具有传染性。无染性。无 免疫免疫力的力的婴儿儿传染期可能更染期可能更长。l百日咳的百日咳的许多多临床特征常常被忽床特征常常被忽 视，从而造成，从而造成诊断不断不足和治足和治疗延延误。l绝大多数百日咳患者的病原是百日咳大多数百日咳患者的病原是百日咳鲍特菌，副百日特菌，副百日咳咳鲍特菌、支气管炎特菌、支气管炎鲍特菌也可以引起特菌也可以引起类百日咳百日咳样症症状。状。l现有的有的预防免疫策略防免疫策略对新生儿保新生儿保护作用不足，近来多作用不足，近来多个国家地区个国家地区检出霍氏出

3、霍氏 鲍特菌，感染特菌，感染该菌可出菌可出现类百日百日咳咳样症状，年症状，年长儿易感，提示疫苗儿易感，提示疫苗对该菌株感菌株感 染的保染的保护作用不足。作用不足。l部分地区的流行部分地区的流行 病学病学调查发现，BP 流行与川崎病、流行与川崎病、哮喘、哮喘、过敏性疾敏性疾 病的病的发病存在相关性。病存在相关性。百日咳再现百日咳再现l1）由于）由于对百日咳的百日咳的认识及及诊断水平的提高，断水平的提高，使得百日咳主使得百日咳主动监测系系统更加完善；更加完善；l2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、）目前流行的百日咳菌株的粘附素、百日咳毒素及其启百日咳毒素及其启动子子区域存在基因突区域存在基因突变，这

4、可可 能是能是导致疫苗效力降低及或加快疫致疫苗效力降低及或加快疫苗苗诱导的免疫的免疫 力下降的原因；力下降的原因；l3）有研究）有研究认为无无细胞百日胞百日 咳疫苗不能咳疫苗不能诱导永久免疫永久免疫 17，但其，但其在百日咳的流在百日咳的流 行中所扮演的角色目前行中所扮演的角色目前还没有形成没有形成统一的看法；一的看法；l4）自然感染后的免疫保）自然感染后的免疫保护和疫苗和疫苗诱导的免疫保的免疫保 护能力的下降能力的下降是是导致百日咳再致百日咳再现的原因的原因，但其，但其 对再再现的影响有多大仍存在的影响有多大仍存在争争议。发病机制发病机制lBP 感染人体的感染人体的过程包括：粘附于呼吸道上皮

5、程包括：粘附于呼吸道上皮细胞，胞，增殖并增殖并产生毒素，生毒素，调控宿主免疫，控宿主免疫，产生局部生局部 或全或全身症状，慢性感染或身症状，慢性感染或BP 清除等。清除等。lBP 可以在呼可以在呼 吸道上皮吸道上皮细胞内存活，逃避宿主攻胞内存活，逃避宿主攻击，并在适当并在适当时 机移出机移出细胞外。胞外。l对BP 感染的死亡病例感染的死亡病例进行肺行肺组织病理病理检查后后发现，坏死性，坏死性细支气管炎、肺泡内支气管炎、肺泡内出血和出血和纤维蛋蛋 白性水白性水肿是主要病理改是主要病理改变；l死亡病例存在胸腺死亡病例存在胸腺严重皮重皮质耗竭、淋巴耗竭、淋巴结内淋巴内淋巴细胞耗胞耗 竭和脾竭和脾脏白

6、髓枯竭白髓枯竭现象；象；l提示提示BP 感染后，触感染后，触发了了 一系列一系列级联反反应，造成肺血管收造成肺血管收缩、血管腔内出、血管腔内出现 白白细胞胞团块，导致低氧血症和致低氧血症和难以控制的肺高以控制的肺高压。l百日咳通常没有百日咳通常没有发热，几乎没有呼吸系，几乎没有呼吸系统外外 的播的播散，百日咳相关的急性播散性散，百日咳相关的急性播散性脑脊髓炎、溶血脊髓炎、溶血 尿尿毒毒综合征、合征、过敏性紫癜，提示其更接近一种毒素敏性紫癜，提示其更接近一种毒素 介介导性疾病。性疾病。l许多流行病学多流行病学资料料显示，疫苗接种减少了百日咳示，疫苗接种减少了百日咳的的报告病例，但未影响告病例，但

7、未影响 BP 在人群中的在人群中的传播。播。l推推测百日咳可能由两种或两百日咳可能由两种或两类毒素介毒素介导，即百日，即百日咳毒素（咳毒素（PT）和尚未明确）和尚未明确 的的“咳嗽毒素（咳嗽毒素（cough toxin）”。l百日咳毒素（百日咳毒素（PT）与与严重并重并发症、逃避宿主免疫症、逃避宿主免疫攻攻击相关，但不是造成相关，但不是造成痉挛性咳嗽的性咳嗽的 原因；原因；lPT 相关的多系相关的多系统受累受累仅见于初次感染，免于初次感染，免 疫接种疫接种后和再次感染的患者往往后和再次感染的患者往往仅有咳嗽症状。有咳嗽症状。l“咳嗽毒素咳嗽毒素”是一种低免疫原性的物是一种低免疫原性的物质，针对

8、 该毒毒素的特异性免疫会很快衰减，素的特异性免疫会很快衰减，这可能也是疫可能也是疫 苗接苗接种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。种不会完全阻断百日咳典型症状的原因。临床表现临床表现l百日咳的潜伏期通常是百日咳的潜伏期通常是 710 d，也可短至，也可短至 4 d，长达达21 d，长于多数病毒性下呼吸道感染。于多数病毒性下呼吸道感染。l研研 究家庭聚集性病例后究家庭聚集性病例后发现，首，首发病例与病例与续发病病例的例的发病病间隔中位数隔中位数为17 d。l患者症状患者症状变异度大，从异度大，从 无症状或无症状或轻微呼吸道感染微呼吸道感染到危及生命。到危及生命。l疾病的疾病的严 重程度与患者年重程

9、度与患者年龄、免疫状、免疫状态和是否存和是否存在混合感在混合感 染有关。染有关。典型临床表现典型临床表现l百日咳患者典型病程一般持百日咳患者典型病程一般持 续 23 个月，分个月，分为 3 个个阶段：卡他期、段：卡他期、发作期、恢复期。除了咳嗽及作期、恢复期。除了咳嗽及继发于于痉挛性咳嗽的症状，百日性咳嗽的症状，百日 咳会出咳会出现其他系其他系统受累的表受累的表现：l如淋巴如淋巴细胞增胞增 高；胰高；胰岛素分泌失素分泌失调；咳后呕吐造；咳后呕吐造成的脱水和成的脱水和营养养 不良；神不良；神经系系统改改变，包括精神，包括精神意意识改改变、晕厥、惊厥、惊 厥；感染清除后厥；感染清除后痉挛性咳嗽性咳

10、嗽反复反复发作等。作等。l发热通通 常不是百日咳的典型表常不是百日咳的典型表现，出，出现发热往往往往提示提示继 发或混合感染。或混合感染。不典型临床表现不典型临床表现l小小婴儿、青少年和成人的儿、青少年和成人的 症状可能不典型症状可能不典型。l3 个月内个月内婴儿的卡他期可以短儿的卡他期可以短 至无法至无法识别，而，而发作期和恢复期会相作期和恢复期会相应延延长；l呼吸呼吸 暂停、心停、心动过缓和喂养困和喂养困难是是6 个月内个月内婴儿儿可能出可能出 现的的临床表床表现，重症患儿常在咳嗽后出，重症患儿常在咳嗽后出现屏气、呼屏气、呼 吸停止甚至呼吸衰竭。吸停止甚至呼吸衰竭。l因此，小因此，小婴儿出

11、儿出现阵发性咳嗽、性咳嗽、发绀却无却无发热时，要警惕百日咳。要警惕百日咳。l年年长儿儿 最突出的症状是最突出的症状是长期期慢性咳嗽慢性咳嗽。l研究研究发现12%32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的百日咳所致。感染后的1 年内年内痉咳可复咳可复发。lBP 感染是未免疫或未感染是未免疫或未获得完全免疫的得完全免疫的婴幼儿迁延性幼儿迁延性咳嗽的咳嗽的 重要致病因素之一，也是年重要致病因素之一，也是年长儿童持儿童持续性咳嗽性咳嗽的的 一个重要致病因素。一个重要致病因素。l百日咳感染可以出百日咳感染可以出现下呼吸道感染的下呼吸道感染的临床表床表 现，某些，某

12、些病例病例类似毛似毛细支气管炎，在毛支气管炎，在毛细支气管炎的支气管炎的鉴别诊断断中中应包括百日包括百日 咳。咳。l研究研究发现部分完成疫苗接种的儿童感染部分完成疫苗接种的儿童感染BP 可以表可以表现为喘息，因此，建喘息，因此，建议儿童喘息的儿童喘息的鉴别诊 断中也断中也应包括包括百日咳。百日咳。诊断标准诊断标准l中国国家中国国家卫生和生和计划生育委划生育委员 会、美国疾病会、美国疾病预防防控制中心和世界控制中心和世界卫生生组织都提都提 出了百日咳的出了百日咳的诊断断标准，在我国准，在我国标准中，流行病学史是准中，流行病学史是诊断参考条断参考条件，儿童百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有件，儿童

13、百日咳多能追溯到成人患者，与患儿有密切密切 接触的家庭成接触的家庭成员往往是往往是传染来源，追染来源，追问密切密切 接触者的慢性咳嗽史非常重要。接触者的慢性咳嗽史非常重要。l在百日咳在百日咳临床表床表现中，特征性中，特征性“痉挛性咳嗽性咳嗽”，或，或“咳嗽回勾咳咳嗽回勾咳”，咳嗽后呕吐或干呕可以出，咳嗽后呕吐或干呕可以出现在各个在各个年年龄组，可，可 作作为诊断断线索。索。l实验室特征：淋巴室特征：淋巴细胞增高是百日咳常胞增高是百日咳常见的的实验室特征。室特征。l理想的理想的细菌培养菌培养时机是咳嗽初机是咳嗽初 始的始的2 周周内，即在内，即在痉咳出咳出现前和前和痉咳初期。咳初期。l美国疾美国

14、疾 病病预防控制中心推荐在病程的任防控制中心推荐在病程的任何何时期都可期都可进行行 核酸核酸检查。l血清学血清学检测方法由于存在方法由于存在标准化准化问 题，诊断效能不高。断效能不高。l世界世界卫生生组织标准准临床表床表现证据：医生据：医生诊断的百日咳，或咳嗽超断的百日咳，或咳嗽超过2 周同周同时出出现1 项或或1 项以上的下述表以上的下述表现：l痉挛性咳嗽性咳嗽l咳后回勾咳后回勾l咳后呕吐咳后呕吐实验室和（或）流行病学室和（或）流行病学证据据l分离到分离到BP，或，或PCR 方法方法检测到到BP 基因片基因片段，或血清学段，或血清学检测阳性。阳性。l中国中国卫生和生和计划生育委划生育委员会会

15、标准准l临床表床表现证据：据：阵发性性痉挛性咳嗽、咳嗽性咳嗽、咳嗽后伴有呕吐、新生儿或后伴有呕吐、新生儿或婴幼儿有原因不明幼儿有原因不明的的阵发性青紫或窒息者持性青紫或窒息者持续咳嗽咳嗽2 周以上，周以上，能排除其他原因者。能排除其他原因者。l实验室和（或）流行病学室和（或）流行病学证据：据：l白白细胞增高，淋巴胞增高，淋巴细胞胞为主主l分离到分离到BPl恢复期抗体恢复期抗体4 倍以上增高。倍以上增高。l美国疾病美国疾病预防控制中心防控制中心标准准临床表床表现证据：咳嗽持据：咳嗽持续2 周出周出现1 项或或1 项以上的下述表以上的下述表现：l痉挛性咳嗽性咳嗽l咳后回勾咳后回勾l咳后呕吐咳后呕吐

16、实验室和（或）流行病学室和（或）流行病学证据：据：l百日咳患者接触史分离到百日咳患者接触史分离到BPlBP 核酸核酸检测阳性阳性重症病例与致死性病例重症病例与致死性病例l重症百日咳重症百日咳（criti cal pertussis）指需要）指需要进入儿科入儿科重症重症监护病房（病房（PI CU）治）治疗的百日咳病例，而的百日咳病例，而恶性百日咳性百日咳（malignant pertussis）指少）指少见的致死的致死性病例，也称性病例，也称为致死性百致死性百 日咳感染日咳感染（fatal bordetella pertussis infection）。）。l大多数重症百日咳是未接受大多数重症百

17、日咳是未接受过免疫接种的免疫接种的婴儿，儿，这些病例的特征：年些病例的特征：年龄6 个月，持个月，持 续心心动过速，速，严重的白重的白细胞增多症和淋巴胞增多症和淋巴细胞增多，早期出胞增多，早期出现呼吸困呼吸困难或呼吸衰竭，常有神或呼吸衰竭，常有神经系系统症状。症状。l研究研究发现肺高肺高压，白，白细胞增高胞增高是是 不良不良预后的主要后的主要风险因素。白因素。白细胞增高、肺高胞增高、肺高压与与 机械通气之机械通气之间存在关存在关联，危重病例存在肺高，危重病例存在肺高压、快速快速进展的坏展的坏死性肺炎、死性肺炎、难于于纠正的低氧血症、休正的低氧血症、休 克和心力衰克和心力衰竭。竭。l3 个月以个

18、月以 下危重病例中，下危重病例中，白白细胞胞计数增高、出生数增高、出生体重低、气体重低、气 管插管以及使用一氧化氮管插管以及使用一氧化氮是与死亡相是与死亡相关的关的预测因因 素，素，白白细胞胞过多多预示示严重重临床表床表现和和不良不良预后。后。治疗治疗l抗生素治抗生素治疗 疑似及有接触史的高疑似及有接触史的高风险患者患者 可以不可以不必等待必等待实验室室结果就开始治果就开始治疗。l痉咳前咳前给予有效抗生素可以减予有效抗生素可以减轻疾病的疾病的严重性，重性，但出但出现痉咳后，抗生素很少改咳后，抗生素很少改变百日咳的病程和百日咳的病程和严重性，重性，但使用抗生素的目的是阻断疾病但使用抗生素的目的是

19、阻断疾病传播。播。l抗抗 生素治生素治疗时需考需考虑患者年患者年龄和和药物副反物副反应，阿，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治疗的一的一线 药物，如果不能耐受大物，如果不能耐受大环内内酯类药物，甲氧物，甲氧苄啶/磺磺 胺甲基异胺甲基异恶唑可以作可以作为替代替代选择，克林霉素，克林霉素也可也可 作作为备选药物。物。对症治疗对症治疗l困困扰患儿的主要患儿的主要问题是是频繁咳繁咳 嗽，嗽，对症症治治疗可以改善患儿的生活可以改善患儿的生活质量。量。l治治疗药 物包括糖皮物包括糖皮质激素、支气管激素、支气管扩张剂、镇咳咳药以及抗以及抗组胺胺药等，目前没有等，目前没

20、有公公认的推荐意的推荐意见，百日咳免疫，百日咳免疫 球蛋白球蛋白对严重病例可能有效，但不能常重病例可能有效，但不能常规使用。使用。换血疗法换血疗法l危重病例危重病例处理理 换血血疗法可移除尽可能多的法可移除尽可能多的 白白细胞，胞，防止肺高防止肺高压进展和呼吸衰竭。展和呼吸衰竭。l指征包括白指征包括白细胞极度增高或快速升高，同胞极度增高或快速升高，同时出出现呼吸、心率呼吸、心率 增加和水增加和水过多的表多的表现等。等。l换血治血治疗的效的效 果并非尽如人意，要合理果并非尽如人意，要合理选择病例病例和和实施施时机。机。l有有 学者学者认为，白，白细胞增高并非危重病例的病因，胞增高并非危重病例的病

21、因，与与G蛋白信号系蛋白信号系统改改变相关的相关的心肺功能衰竭、肺心肺功能衰竭、肺高高压 才是真正原因。才是真正原因。一氧化氮疗法一氧化氮疗法l一氧化氮是一氧化氮是选择性肺血管性肺血管扩张剂，通，通过肺血肺血 管肌管肌层受体受体产生血管舒生血管舒张作用，作用，对体循体循环没有明没有明 显影影响。响。l西地那非是西地那非是选择性磷酸二性磷酸二酯酶抑制抑制剂，可使，可使 环磷磷酸酸鸟苷（苷（C-GMP）在肺部平滑肌）在肺部平滑肌细胞聚集，从而胞聚集，从而造成肺血管舒造成肺血管舒张，并能增，并能增强吸入一氧化氮的作用。吸入一氧化氮的作用。l然而然而实验数据并不支持其有益于数据并不支持其有益于BP 感

22、感 染引起的肺染引起的肺高高压，推，推测是一氧化氮的炎性效是一氧化氮的炎性效应和和 气管气管细胞毒胞毒素抵消了其素抵消了其对肺血管的肺血管的扩张作用。作用。体外膜肺体外膜肺l在危重病例中，体外膜式氧合（在危重病例中，体外膜式氧合（ECMO）是最后）是最后的的 挽救措挽救措 施施25。l较之其他病因，百日咳患者使用之其他病因，百日咳患者使用ECMO 往往有往往有较高病死率和高病死率和较长使用使用 时间。支气管镜治疗支气管镜治疗l支气管支气管镜术下下药物灌注，支气管物灌注，支气管镜术结 合合N-乙乙酰半胱氨酸、重半胱氨酸、重组人脱氧核糖核人脱氧核糖核酸酸酶、链道道 酶进行灌注等治行灌注等治疗可以可

23、以选择。免疫新策略免疫新策略l2005 年全球年全球 17 个国家的个国家的 37 名名专家提出全球百日咳家提出全球百日咳计划（划（GlobalPertussisInitiative）：）：l（1）对青少年和成人青少年和成人进行普种；行普种；l（2）对新生儿母新生儿母亲、家庭成、家庭成员及其密切接种者及其密切接种者进行接行接种；种；l（3）对卫生保健工作者和保育生保健工作者和保育员进行行选择性接种；性接种；l（4）继续对46 岁学学龄前儿童前儿童进行加行加强免疫；免疫；l（5）加）加强和和/或改或改进目前目前婴幼儿的免疫接种策略。幼儿的免疫接种策略。药物的预防药物的预防l药物物预防可作防可作为

24、疫苗接种以外控制疫情疫苗接种以外控制疫情暴暴发的的辅助手段，推荐使用大助手段，推荐使用大环内内酯类抗生素，用法与治抗生素，用法与治疗相同。相同。l药物的物的预防保防保护作用是有限的，并需注作用是有限的，并需注意其不良反意其不良反应。l药物的物的预防防仅限用于可能限用于可能获得最大益得最大益处的情况：如的情况：如发病前病前 3 周，以及密切接触周，以及密切接触百日咳病人的易感者，尚未接种百日咳病人的易感者，尚未接种 3 剂百百白破疫苗的白破疫苗的婴儿和即将分娩的孕儿和即将分娩的孕妇等。等。总结总结l百日咳百日咳发病的反病的反弹及流行模式的改及流行模式的改变使使人人们对百日咳的防控面百日咳的防控面临新的挑新的挑战。l年年长儿和成人百日咳儿和成人百日咳发病已成病已成为突出突出问题，这部分人群往往缺乏典型的百日咳部分人群往往缺乏典型的百日咳临床特征，床特征，临床医床医务工作者工作者对此此认识不不足，常常足，常常导致漏致漏诊及延及延误治治疗，因此，因此，必必须高度重高度重视年年长儿和成人百日咳儿和成人百日咳鲍特特菌的感染菌的感染现状及状及临床特征。床特征。谢谢！谢谢！