呼吸道合胞病毒感染发病机制研究.docx

1、呼吸道合胞病毒感染发病机制研究呼吸道合胞病毒感染发病机制研究 2017/04/07 关键词:呼吸道合胞病毒;喘息性疾病;发病机制呼吸道合胞病毒(SV)是引起婴幼儿下呼吸道感染最常见的病原体之一，尤其在26个月婴儿SV感染后可引发严重的肺炎和毛细支气管炎，且SV感染后人体所获得的免疫力不持久，故SV易重复感染，是造成婴幼儿住院的主要原因之一。大量研究报道病毒感染容易诱发或加重儿童喘息性疾病，而SV是首要因素。现将SV感染后引发喘息性疾病的发病机制予以综述。1SV结构SV隶属副粘病毒科肺炎病毒属，为非节段性单股负链NA病毒，有1个血清型，分A、B两亚型，每亚型又细分为不同的亚系。SV病毒表面由3个

2、跨膜蛋白组成:F蛋白、G蛋白和SH蛋白。G蛋白主要介导病毒黏附于宿主细胞表面，其不同亚型之间抗原结构变异较大。F蛋白主要起融合细胞及形成合胞体作用，其不同亚型之间具有较高的抗原同源性。但有研究表明F蛋白的遗传变异性与G蛋白有关联。F和G蛋白都可刺激机体产生中和性抗体，F蛋白所诱导的抗体可同时抑制SVA、B两个亚型的感染，而G蛋白所诱导的抗体则只针对不同亚型SV的感染。Perez等研究认为SH蛋白可以形成离子通道，也有研究说明SH蛋白可能参与编码SV毒力因子。2SV的流行病学特点SV的流行具有明显的气候、季节分布特征，晚秋和冬春季是温带及大部分亚热带地区SV流行季节，在中国大部分地区，SV主要集

3、中在1、2月流行。2009年至2012年，钟慧玲等对广州地区3943份鼻咽拭子标本进行流行病学分析，发现该地区SV的流行高峰在1月至4月。关于SV分子流行病学方面的研究报道，同一年中SV的流行以其中某一亚系为主，不同年份SV流行的亚系不同，同一时间下不同地区SVA、B亚型的流行可存在差异性，即使在同一地区，流行的SVA、B亚型可互相变迁。但有研究表明，在多数情况下，SVA亚型是流行的优势群。3SV感染致病机制3.1SV感染直接导致气道黏膜损伤SV感染后直接侵袭气道上皮细胞，使其坏死脱落在气道管腔内，并伴随着气道黏膜充血水肿及黏液分泌增加等改变，造成气道阻塞。另外气道上皮细胞被破坏后，其防御能力

4、降低，致使变应原更加容易侵入气道，间接促进了气道炎症的发生。3.2SV感染的免疫学机制3.2.1固有免疫SV感染后机体的固有免疫应答被激活。其中，Toll样受体(TLs)识别SV并启动固有免疫应答。感染SV后气道上皮细胞可释放大量趋化因子，进而募集多种免疫细胞。此时单核细胞发挥其抗原递呈作用、释放大量与固有免疫有关的细胞因子。对趋化因子和细胞因子做出免疫应答的免疫细胞包括巨噬细胞、自然杀伤性细胞、嗜酸性粒细胞等，当免疫调节失调时，可加剧炎症反应导致疾病的发生。比如嗜酸性粒细胞释放嗜酸性粒细胞阳离子蛋白，导致白三烯表达增加，引发气道高反应性，致使SV相关的喘息性疾病的发生。3.2.2适应性免疫适

5、应性免疫由B细胞介导的体液免疫应答和T细胞介导的细胞免疫应答组成。B细胞通过产生IgM、IgG、sIgA等抗体参与抗SV感染免疫应答，另外，由母体所获得的抗体及被动获得的SV免疫球蛋白等在抗SV感染中也起到作用。T淋巴细胞按细胞表面抗原分为CD4+T细胞和CD8+T细胞等，CD4+T细胞可促进体液和细胞免疫，而CD8+T细胞则具有细胞毒作用及免疫抑制作用。大量研究显示，SV感染可诱导CD4+T细胞表达增加，CD8+T细胞等则功能存在不足或数量表达减少，且CD4+/CD8+比值增大。根据产生的细胞因子不同，CD4+T细胞分为Th1、Th2、Th17和Treg等细胞亚群。Th1主要分泌IL2、IF

6、N等细胞因子，IFN发挥的免疫效应主要为抗病毒作用;Th2主要分泌IL4、IL5等细胞因子，其主要是增强抗体介导的体液免疫应答。大量针对SV感染所致的喘息性疾病的研究表明，Th2类细胞因子分泌增多，Th1/Th2免疫调节失衡，从而促进炎症反应。Th17细胞分泌的细胞因子主要是IL17，其发挥的免疫效应主要是促炎作用，而Treg则可抑制炎症反应。大量针对SV感染所致的喘息性疾病的研究显示Th17分化亢进，Treg分化减弱，Th17/Treg存在调节紊乱。3.2.3相关信号通路SV感染后引发的气道炎症中趋化因子和细胞因子的分泌受细胞内外多种信号分子的调控，目前研究中最多的是JAK/STAT信号通路

7、和TL4/NFB信号通路。JAK是酪氨酸蛋白激酶，STAT为一种跨膜蛋白，已发现STAT家族成员有7个，其中STAT1、STAT2与JAK结合后发生磷酸化，进一步刺激型干扰素的表达从而发挥抗病毒作用。TLs为Toll样受体，可识别和启动病原体相关分子模式，通过激活下游通路分泌趋化因子与细胞因子导致一系列免疫反应的发生。已发现TLs家族成员有11个，其中TL4在SV发病过程中发挥重要作用，TL4信号通路下游的信号蛋白为NFB。研究表明感染SV小鼠肺组织中STAT1和STAT2表达减少或其磷酸化被抑制，JAK/STAT信号通路的活化受限制，从而降低宿主的抗病毒作用;而TL4和NFB蛋白表达显著增加

8、TL4/NFB信号通路被活化从而加剧炎症反应。3.2.4免疫逃逸SV可逃避机体已存在的免疫监视不仅是SV感染后致使免疫系统调节紊乱所致，也与病毒本身存在变异有关。如相关研究报道SV膜表面蛋白的改变，如G蛋白的抗原变异、F蛋白基因变异参与SV的免疫逃逸。SV逃避机体的免疫监为SV的复制、传播创造条件，使SV得以反复感染。3.3SV感染的神经免疫机制气道的神经支配通路包括肾上腺能神经通路、胆碱能神经通路及非肾上能非胆碱能神经通路，后者可分为抑制性神经(NANCi)和兴奋性神经(NANCe)。其中胆碱能神经及NANCe参与气道收缩的调节，而NANCi调节气道舒张。NANCi的效应因子主要为一氧化氮

9、和血管活性肠肽，NANCe的效应因子主要为P物质、神经激肽。以往针对SV相关喘息性疾病的研究表明SV感染后可引发肾上腺素能神经受体功能降低、M胆碱能神经受体数量及功能提高而导致气道高反应;SV感染后NANCi神经功能抑制，NANCe功能亢进，也是引起气道高反应性及气道炎症的重要因素。近年来，神经营养因子NCF成为研究热点，相关研究报道SV感染后促使NGF释放，NCF进一步刺激P物质及其受体释放引发神经源性炎症。综上，SV感染后引发喘息性疾病的发病机制与诸多因素有关。除SV直接导致气道黏膜损伤外，还进一步诱导机体产生应答，一方面通过发挥免疫逃逸的作用为SV复制、传播创造条件，一方面致使机体免疫调

10、节及神经系统调节异常，引发气道炎症和气道高反应从而导致喘息性疾病的发生。婴幼儿罹患SV相关喘息性疾病十分常见，严重者可导致死亡，但目前尚未有理想的SV疫苗或抗病毒药物，深入研究SV相关喘息性疾病发病机制有助于新的预防或治疗SV药物的研究及开发。如可进一步深入研究SV免疫反应的上游信号通路、SV感染后的免疫逃逸等，抑或在有效阻断SV基因的复制与转录方面有新的突破。参考文献3张晓波.呼吸道合胞病毒临床流行病学研究进展J.中华实用儿科临床杂志，2013，28(22):17431746.4钟慧玲，徐霖，张素粉，等.20122013年广州地区呼吸道合胞病毒感染的流行特征分析J.热带医学杂志，2015，1

11、5(3):292295.6林立，李昌崇.呼吸道合胞病毒感染发病机制J.中华儿科杂志，2006，44(9):673675.7刘晓红.呼吸道合胞病毒感染发病机制和药物治疗进展J.中国临床医生，2011，39(3):812.8黄莉，季伟，周卫芳，朱灿红.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎患儿T细胞亚群和相关细胞因子的变化及其临床意义J.苏州大学学报:医学版，2004，24(1):8586.10姚圣连，徐美玉，钱金强，等.辅助性T细胞17及白介素17在呼吸道合胞病毒毛细支气管炎的表达及作用J.临床儿科杂志，2013，31(9):850853.11钱烘云，李琳，李朝晖，等.呼吸道合胞病毒性毛细支气管炎患儿外周血

12、CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞检测及价值探讨J.中华危重症医学杂志(电子版)，2013，6(1):1720.12QinL，HuCP，FengJT，etal.ActivationoflymphocytesinducedbybronchialepithelialcellswithprolongedSVinfectionJ.PLoSOne，2011，6(12):e27113.13李宾，吴福玲，冯学斌，等.呼吸道合胞病毒毛细支气管炎患儿外周血CD4+CD25+调节性T细胞与Th17细胞功能变化及意义J.细胞与分子免疫学杂志，2012，28(4):426428.14许丽琴，刘京涛，彭丹，等.

13、呼吸道合胞病毒抑制JAK/STAT信号通路减少干扰素的表达J.武汉大学学报:医学版，2009，30(4):467469.16王雪峰，王思源，岳志军，等.3种治法对SV诱导的肺炎小鼠炎性细胞因子的表达及TL4/NFB信号通路调控研究J.辽宁中医杂志，2014，41(3):385387.17阳隽，黄海鹭，徐军，等.广州地区呼吸道合胞病毒分离株G蛋白基因序列分析J.广东医学，2003，24(6):580582.18翟松会，王峥.呼吸道合胞病毒蛋白变异与免疫逃逸研究进展J.中国实用儿科杂志，2010，25(12):961963.19田曼，赵德育，葛传生，等.呼吸道合胞病毒感染对豚鼠肺组织、受体的影响J.中华实验和临床病毒学杂志，2006，20(4):367369.21王爱平，李秋根，汪俊，等.呼吸道合胞病毒感染相关性哮喘的发病机制初探J.重庆医学，2013，42(32):38523855.22顾晓霞，温翠玲，刘建华，等.呼吸道合胞病毒感染相关性哮喘的发病机制研究J.中华医院感染学杂志，2015，25(9):19401942.23叶新民，钟南山，刘春丽，等.豚鼠呼吸道合胞病毒感染咳嗽模型及神经原性炎症机制J.中华医学杂志，2011，91(24):17081712.